中醫治療高血壓合并抑郁用藥規律研究*

謝情江 熊佳麗 朱絢絢 胡曉鳳 劉 鑫 張 琦

高血壓病以主動脈壓增高為主要特征,嚴重時可誘發心、腦、腎、眼底等靶器官損害,影響著全球12.8億人群[1],是最常見的慢性病之一。研究表明,高血壓病患者普遍存在抑郁等負性情緒[2],抑郁狀態與血壓水平相互作用,影響著高血壓病患者的生活質量及預后,其中重度抑郁癥的高血壓病發病風險增加53%[3]。雙心醫學模式認為高血壓病的危害不單是血壓升高造成心血管損傷,也給患者帶來沉重心理負擔。因此,在臨床診療當中,對于高血壓病的治療單純采用降壓藥效果往往不能令人滿意,還需要進行心理干預或使用治療心理疾病的藥物,這也是部分醫家沒有引起重視的治療措施。近年來,中醫藥治療高血壓合并抑郁的經驗逐漸增多[4]。使用湯藥治療高血壓合并抑郁的研究逐年增加,但是目前以臨床為主,經過辨證論治所用中藥處方可以降低其發病率,預后良好。此研究將采用數據挖掘技術分析總結用藥規律,以期為臨床遣方用藥和新藥研發提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略檢索知網、維普、萬方、CBM數據庫從建庫至2022年12月31日的所有治療高血壓合并抑郁的文獻。檢索方式采用高級檢索,以中國知網為例,第1組:高血壓 AND 眩暈 AND 風眩;第2組:抑郁 AND 抑郁障礙 AND 抑郁狀態 AND 郁證 AND 郁病;第3組:中醫 AND 中西醫 AND 中藥AND 中醫藥。

1.2 納入與排除標準(1)納入標準:①符合《中國高血壓防治指南2018年修訂版》[5]和《中國精神障礙分類與診斷標準第三版(精神障礙分類)》[6]診斷標準;②明確診斷為高血壓合并抑郁的臨床觀察文獻;③總病例數≥30例且有效率≥70%,療效明顯;④處方組成和劑量完整且明確,進行加減的方劑只保留基礎方。(2)排除標準:①重復發表文獻;②細胞試驗、動物實驗;③綜述、個案、醫家經驗;④藥味、劑量記載不全。

1.3 數據規范化處理醫家書寫習慣和炮制方法等不同,中藥出現不同命名,因此需要對納入文獻中藥進行規范化處理。規范命名以《中華人民共和國藥典·一部》[7]為準,藥典未收錄則參考《中藥學》[8]。中藥規范化命名分為2種情況,第1種是將多個別名統一,如將“黑順片”統一規范為“附片”,“山梔”統一規范為“梔子”等;第2種是將產地和炮制藥性差別大的保留,如“地黃與熟地黃”“浙貝母與川貝母”等。

1.4 處方數據庫建立將納入文獻中時處方錄入Excel軟件,提取文獻來源、年份、方劑名稱、中藥組成、劑量等信息,建立“中醫藥治療高血壓合并抑郁”的數據庫。為保證提取信息的準確性,采用雙人模式,一人錄入,另一人核對。使用古今醫案云平臺軟件的批量導入模塊,將數據表導入平臺中,加入分析池管理。

1.5 統計學方法通過古今醫案云平臺軟件,對分析池中高血壓合并抑郁數據進行挖掘,獲得中藥頻次、性味歸經、關聯規則結果和聚類分析結果。

2 結果

2.1 文獻篩選共檢索得到1243篇文獻,根據納入與排除標準,最終納入文獻79篇。

2.2 中藥使用頻次79首高血壓合并抑郁處方,共涉及中藥107味,累計使用頻次為1202次。按照使用頻次降序排列,前5位依次為茯苓、當歸、白術、柴胡、酸棗仁。見表1。

表1 中藥使用頻次前20味

2.3 中藥性味歸經在治療高血壓合并抑郁的藥物中,四氣以平性、溫性為主;五味以甘、苦、辛為主;歸經以肝、心、脾為主。見圖1～圖3。

圖1 中藥四氣雷達圖

圖2 中藥五味雷達圖

圖3 歸經雷達圖

2.4 藥物關聯規則分析治療高血壓合并抑郁的中藥,在數據挖掘模塊中進行關聯規則分析。支持度設置為≥0.35,置信度設置為≥0.6,并按照共現度從高到低排序。結果顯示關聯中藥頻率比較高的組合有:當歸-茯苓、白術-當歸、白術-茯苓。見表2。

表2 藥物關聯規則分析表

2.5 常用中藥聚類分析在平臺中進行常用中藥聚類,使用頻次設置為前20味中藥,采用歐式距離類型和最長距離法聚類方式,得出聚類分析結果。見圖4?？蓪⒑诵乃幬锝M合分為4類。見表3。

圖4 中藥聚類分析圖

表3 基于聚類分析潛在分組

3 討論

高血壓合并抑郁在中醫診斷中并無完全對應病名,但按照其臨床表現,可以歸屬于中醫“眩暈、郁證”共病的范疇?！鹅`樞》有相關論述,“髓海不足,則……脛酸眩冒”,歸納為因虛致眩。唐代孫思邈有曰:“七情郁而生痰劫火,火熱之邪可循經上擾清空,致眩暈頭痛”,提出情志和眩暈有關[9]。宋代《丹溪心法·六郁》提出“氣血沖和,萬病不生,一有怫郁,諸病生焉”,指出調和氣血的重要性[10]。丁元慶教授認為,高血壓病損傷心血管,抑郁癥損傷心神,兩者共同導致心主血脈失常,倡導從心論治[11]?？偠灾?高血壓合并抑郁的病機為本虛標實,本虛多為陰陽失調、氣血虧虛,標實多為風火、痰濕、氣郁。

此研究通過古今醫案云平臺,對納入的79首處方分析,得出治療高血壓合并抑郁位居前5位的中藥是茯苓、當歸、白術、柴胡、酸棗仁。使用頻次最高的中藥為茯苓,性平味甘淡,主補脾氣,淡滲利濕,久服安魂養神。現代藥理研究表明,茯苓中的硫酸茯苓多糖對大鼠海馬AMPA受體GluR1有抑制作用,緩解抑郁癥狀[12]。而劉彥汶等[13]認為高血壓病導致水液代謝紊亂,引起水腫,水鈉潴留,故為了能夠利水消腫降壓,茯苓劑量使用要大,才能控制病情進展。當歸稟春升之木氣,為血中圣藥,心主血,肝藏血,脾統血,入肝、心、脾經,肝血足則風定,心血足則火熄,可以有效緩解高血壓合并抑郁由血虛引起的眩暈心悸等癥狀?，F代藥理研究表明,當歸可以通過上調TPH1 mRNA表達,調節神經遞質傳導,改善抑郁癥狀[14];抑制血清中內皮素和內皮生長因子水平,保護主動脈內皮,具有降壓作用[15]。白術是補氣健脾要藥,其性溫味甘苦,甘入脾,苦燥濕,溫和中,補脾燥濕以培土,治療痰濕壅盛型高血壓合并抑郁的效果顯著?，F代藥理表明,白術可以抑制海馬神經元炎癥,改善抑郁癥狀[16];調節多個蛋白點,改善血清炎癥因子表達,達到降壓目的[17]。柴胡疏肝解郁,調暢氣機,應肝臟“喜條達惡抑郁”之性。在臨床當中,以柴胡為主的方劑,如逍遙散、四逆散、柴胡疏肝散等,常用于抗抑郁;而大柴胡湯、柴胡加龍骨牡蠣湯、小柴胡湯等,常用于高血壓病,改善患者癥狀。酸棗仁甘平,歸心肝經,應肝木性,借味取功,以生心血,長于養心陰,滋肝血而定心安神。現代藥理學研究表明,酸棗仁中總生物堿、黃酮皂苷類物質具有抗抑郁和降血壓作用[18],能夠減輕高血壓合并抑郁患者的癥狀。

通過對藥物屬性分析發現,治療高血壓合并抑郁用藥藥性以平、溫為主。《石室秘錄·老治法》指出:“老人之氣血既衰,不可仍照年少人治法”。高血壓合并抑郁患者以老年多見,臟腑功能下降,故用藥考慮“中庸”和“少火生氣”,溫潤平和,無大寒大熱之偏頗,徐徐補之,符合老年人用藥特點。藥味以甘、苦、辛為主,甘能補能緩,入脾臟,脾為后天之本,是氣血生化之源,甘味補脾,扶助正氣以療五臟之不足。辛能行能散,有溫通經脈,運行氣血之功?？嗄芙禋鉃a火,降濁通腑推新,使里熱下趨而解。甘、苦、辛三味配合,辛甘化陽,可以溫熙人體少火;甘苦護陰,可以防止損傷陰液;苦降辛泄,可以通調一身氣機,符合高血壓合并抑郁陰陽失調,氣血虧虛的核心病機。高血壓合并抑郁歸經與肝、心、脾最為密切?！靶臑槲迮K六腑之大主”,心臟氣血不足,心脈失養,不能濡養臟腑;肝為心之母,肝失疏泄,肝氣郁結,血液運行失常,心無所主;脾為心之子,脾胃運化失常,無法化生水谷精微,濡養心脈。故高血壓合并抑郁用藥結合五行生克關系,效果更佳。

通過關聯規則分析顯示,支持度較高的藥對當歸-茯苓、白術-當歸、白術-茯苓占據前3。其中當歸-茯苓養血柔肝,健脾寧心,三臟同治。白術-當歸相伍,當歸補血養血,白術補氣升陽,兩者合用,陽生陰長,氣從而生血,共奏補氣生血之功。白術-茯苓取四君子湯之意,白術苦甘性溫,擅長補脾燥濕和中,茯苓甘平,擅長健脾滲濕寧心,二者配伍,一燥一滲,運利結合,治療高血壓合并抑郁中脾虛濕困功效倍增。

通過前20味高頻中藥進行聚類分析,可以得到4個常用組合。第1組為柴胡、白芍、甘草、鉤藤、天麻,功效以調肝為主。柴胡、白芍、甘草為四逆散組成部分,柴胡既可以疏肝解郁又可以升舉清陽,白芍養血斂陰,甘草調和諸藥,共奏疏肝解郁、調和肝脾之功;鉤藤、天麻是天麻鉤藤飲的君藥,天麻、鉤藤同用,平肝潛陽,能夠使上逆之氣血下行,具有平肝祛風降逆之效。第2組為茯苓、薄荷、當歸、白術,功效以調脾為主。茯苓、白術燥滲結合,益氣健脾;當歸補血,陽生陰長,助脾生化有源;薄荷為風藥,性清靈,味芳香醒脾燥濕。第3組為梔子、石決明,功效以清熱為主。郁火攻沖頭目,則有頭暈目眩,梔子清心肝之熱,火郁發之,展布氣機,透熱外達;石決明通腹瀉火,以瀉代清,里熱下趨而解,降濁推新。第4組為酸棗仁、遠志、香附、合歡花、黃芪、生姜、黃連、龍眼肉、煅牡蠣,功效以調心為主。酸棗仁、龍眼肉養心血,安心神;遠志、合歡花定心志,安五臟,歡樂無憂;黃連清心火兼除煩;輔以香附疏肝理氣,調節情志;黃芪、生姜升舉清陽,濡潤頭面,消除眩暈;煅牡蠣質重性降,滋陰潛陽,收斂正氣。

綜上,通過數據挖掘分析發現,現代中醫治療高血壓合并抑郁用藥以茯苓、當歸、白芍、柴胡、酸棗仁居多,兼顧老年人體弱的特點,藥性平溫,甘味補益,用藥平和,辛開苦降,調暢氣機,組方重視心、肝、脾調節,并且兼顧清熱、祛濕、解郁。該研究以期為中醫治療高血壓合并抑郁提供新的思路,有益于提高高血壓合并抑郁的臨床療效。