黃連溫膽湯治療脾胃濕熱型Hp陽性淺表性胃炎Meta分析

陳煒萍 徐興龍 于 斌

淺表性胃炎這一消化內科常見疾患的首要致病因素是幽門螺旋桿菌(Hp)。Hp陽性淺表性胃炎,中醫可以診斷辨證為“胃脘痛、胃絡痛、嘈雜、胃痞、胃脹”等病證。近些年研究發現,Hp陽性相關胃炎中脾胃濕熱證的證型最常見[1,2]。常規西藥治療Hp陽性淺表性胃炎以抗Hp藥物治療為主,療效確切,但存在藥物耐藥多、復發率高、不良作用大,病患耐受差等弊端。而中醫在改善癥狀、辨證論治上獨具特色,可改善癥狀、使胃鏡下黏膜改變可觀,并可提高Hp根除率,且毒副作用小。脾胃疾病濕熱證慣用方劑之一即黃連溫膽湯。此研究篩檢國內外公開發表的有關黃連溫膽湯治療脾胃濕熱型Hp陽性淺表性胃炎相關的隨機對照研究(RCT)文獻進行Meta數據分析來評估療效,旨在為該病證臨床中醫藥有效合理治療提供較為可靠的循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略有關黃連溫膽湯治療脾胃濕熱型Hp陽性淺表性胃炎的文獻資料是通過選用主題詞聯合篇名、自由詞等的方式進行計算機直接檢索和文獻追溯的方法,對中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中華醫學期刊全文數據庫、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、萬方數據知識服務平臺(WanFangData)、PubMed等多個文獻數據庫進行搜集檢索。時間范圍為建庫至2021年6月,搜索中文詞為“黃連溫膽湯”“脾胃濕熱型”“Hp”“幽門螺旋桿菌”及 “淺表性胃炎”;英文詞為“Huanglianwendantang”“Helicobacter pylori”“Spleen stomach damp heat type”“Hp”“Superficial gastritis”。

1.2 納入標準①選取RCT研究,包括采用非盲法或盲法;②符合Hp陽性淺表性胃炎西醫診斷標準,診斷標準參照《中國慢性胃炎共識意見(2017年,上海)》[3];③符合《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[4]中脾胃濕熱證中醫證候的辨證診斷標準;④觀察組的主要干預措施是運用黃連溫膽湯加減治療;⑤對照組的干預措施是純粹西藥治療,包括抗Hp單藥、抗Hp三聯療法或抗Hp四聯療法;⑥結局指標包括總有效率、Hp根除率、胃鏡下胃黏膜改善情況。

1.3 剔除標準①非臨床研究文獻,如動物實驗、經驗總結、系統評價等;②無對照組的單純描述性研究文獻;③存在研究設計嚴重缺陷、質量差,統計方法錯誤,欠缺原始數據,結局效應尚不明確的文章;④總樣本量少于50例的文獻;⑤使用其他西藥或中藥或中醫特色療法而影響治療效果判斷的文獻;⑥無法查到原文、全文的文獻;⑦案例來源相同,或重復發表的文獻。

1.4 方法

1.4.1 資料的提取與質量控制①文獻篩選:由3名研究者根據納入和剔除標準,對搜集檢索查閱所得的文獻質量進行獨立評估,并交叉核對,內容包括科學研究設計方法、是否選用盲法、是否隨機以及盲法與隨機質量等,如遇分歧則向相關專家征詢意見,討論解決。②資料提取:包含作者姓名、發表的年份、各組樣本數量、干預措施、治療療程(天數)、結局指標等等。③質量評價:按RCT質量評價改良后 Jadad量表評價標準,對所納入的文獻進行質量評分(總分7分,1～3分為低質量,4～7分為高質量),包括隨機化、盲法、退出及失訪情況。文獻中對照組純粹為西藥治療,觀察組的干預措施均有應用黃連溫膽湯加減。治療后的評價指標是針對總有效率(總有效率=痊愈率+顯效率+有效率)、Hp根除率、胃鏡下黏膜充血、水腫、糜爛、出血點改善情況進行考察,療程均為14～30 d。對研究基線的相似性進行分析,輔助評價選擇性偏倚。

1.4.2 文獻分析方法應用Review Manager 5.4軟件(Cochrane協作網)進行統計分析研究。用二分類變量比值表示療效分析效應量;連續性變量應用加權均數差(MD)或者標準化均數(SMD)來表示。各效應量皆用95%可信區間(95%CI)體現。異質性大小以I2來衡量,當I2>50%時則提示有實質性的異質性。當異質性檢驗結果示P>0.1時,判定為多個同類研究結果具備同質性,用固定效應模型(FE)計算合并效應量;當異質性檢驗結果顯示P≤0.1時,能夠判為多個同類研究結果具備異質性;然則通過臨床判斷各組間存在一致性且能夠進行合并時,用以隨機效應模型(RE)計算合并效應量;當P≤0.1但又無法判斷異質性的來源,用描述性分析來替代Meta分析。選用“漏斗圖”推斷發表性偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索最初共檢索到文獻1840篇,全數為中文文獻,通過閱讀文獻篇名、摘要等,剔除明顯不相關文獻,最終篩選出符合條件的文獻15篇作Meta分析,共計脾胃濕熱型Hp陽性淺表性胃炎患者1204例(其中觀察組605例,對照組599例)。 觀察組為黃連溫膽湯單方或聯合西藥,對照組為常規西藥治療。

2.2 納入研究的基本特征與方法學質量最終篩選出的15篇合格文獻所包括的1204例患者中觀察組605例,對照組599例,治療前2組基線情況基本一致。選用改良后的Jadad量表評價15篇文獻質量,評分5分論文5篇,評分4分論文9篇,評分3分論文1篇。6篇文獻[5,6,9,12,15,19]觀察組選用單純黃連溫膽湯治療,9篇文獻[7,8,10,11,13,14,16-18]觀察組選用中藥方劑黃連溫膽湯聯合西藥治療。對照組均選用西藥治療。納入文獻基本特征情況見表1。

2.3 結局指標分析

2.3.1 總有效率有15篇納入研究的文獻[5-19]對總有效率進行報告。異質性分析顯示Chi2=5.32,df=14(P=0.98),I2=0,不存在明顯統計學異質性,選用固定模型進行Meta分析。 結果顯示,合并OR=4.80,其 95%CI為 3.28～7.02,合并效應檢驗Z=8.09(P<0.00001),由此可判斷,在治療脾胃濕熱型Hp陽性淺表性胃炎上,觀察組應用黃連溫膽湯的總有效率顯著優于對照組(P<0.01)。見圖1。

圖1 總有效率Meta分析森林圖

2.3.2 Hp根除率有8篇納入的文獻[5-7,9,12,15,17,19]對Hp根除率進行報告。異質性分析示Chi2=8.49,df=7(P=0.29),I2=18,表明無明顯統計學異質性,以固定模型進行Meta分析。 結果顯示,合并OR=1.97,其 95%CI為 1.39～2.80,合并效應檢驗Z=3.80(P=0.0001),可以判斷得出在Hp根除率上觀察組顯著優于對照組(P<0.01)。見圖2。

圖2 Hp根除率Meta分析森林圖

2.3.3 胃鏡檢查改善情況納入文獻中有5篇文獻[5-7,9,12]對胃鏡下胃黏膜充血、水腫、糜爛改善情況進行了描述;有4篇文獻[5-7,9]對胃鏡下胃黏膜出血點改善情況進行了描述。分別就充血、水腫、糜爛、出血點行相關異質性分析,顯示均無明顯統計學異質性,選用固定模型進行Meta分析。結果顯示,應用黃連溫膽湯治療脾胃濕熱型Hp陽性淺表性胃炎在胃鏡下胃黏膜的改善情況(包括充血、水腫、糜爛及出血點等情況)均顯著優于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 胃鏡下胃黏膜改善情況

2.4 發表偏倚以總有效率為指標繪制的“漏斗圖”可示,依據真值作為中心,所納入的各研究散點的分布左右不完全對稱,有偏態分布傾向,由此推斷該研究納入的文獻可能存在一定的發表偏倚。見圖3。

圖3 2組患者總有效率比較漏斗圖

3 討論

本研究選用嚴格的納入和剔除標準最終篩選出15個文獻研究,對黃連溫膽湯治療脾胃濕熱型Hp陽性淺表性胃炎的臨床療效做了系統分析。研究結果顯示,用黃連溫膽湯,不論是否與常規的西藥治療聯合使用,均比單純使用西藥治療優勢更明顯,能夠改善癥狀、提高臨床有效率、使胃鏡下黏膜有所改觀,并可提高Hp根除率。

西醫治療Hp陽性淺表性胃炎的焦點在于抗Hp及緩解癥狀。近些年來,存在抗菌藥物耐藥率上升、復發率高、不良作用大、患者不能耐受等情況,在一定程度上限制了藥物的臨床應用。而中醫中藥因其在辨證論治、改善癥狀上獨具魅力,且毒副作用相對小,患者依從性良好,已然逐漸成為新的首選治療策略。

中醫認為,Hp陽性淺表性胃炎隸屬中醫“胃脘痛、胃絡痛、嘈雜、胃痞、胃脹”等范疇。該病多與先天稟賦不足、邪氣入侵以及飲食等有關,其病位在胃,久病可及脾,脾胃升降失和,以致濕熱內蘊。相關研究也顯示,Hp感染以脾胃濕熱證型最多見。中醫治療以健脾和胃、清熱燥濕為治則,一般選用清熱化濕方藥。黃連溫膽湯作為出自《六因條辨》的清熱化濕中醫經典方劑,在中醫辨證屬于濕熱證的消化系統疾患中已經得到廣泛應用,在其發揮良好清熱燥濕、健脾和胃的功效[11,20]。同時,可有效改善癥狀,緩解平滑肌痙攣,抑制胃酸分泌從而抑制Hp的生長與繁殖[21,22],提高Hp的根除率,并且還可提高機體抗氧化能力,減少自由基損傷胃黏膜,促進疾病恢復,預防Hp的反復感染和耐藥。在臨床診治中,中醫治療應在正確辨證論治的基本原則下,抓住疾病主要矛盾,知常達變,依據濕熱輕重程度與兼證的不同,隨癥進行中藥的加減。

本研究仍存在一定的局限性: ①最終納入的文獻全數是中文文獻,均是在中國境內進行的研究,對于其他國家、地區是否存在相同的研究結果尚無法確定。②樣本總量不夠充足,混雜因素較多,缺乏大樣本相關研究文獻,可能降低最終結果的可靠性。③部分文獻未能提及隨機、盲法的具體方法,也未闡明是否實施分配隱藏等,可致使偏倚,影響可信度。④療效判定標準不盡相同、存在差異,如臨床療效判斷標準、胃鏡鏡下黏膜改善的判定標準,這可能會造成一定程度臨床異質性。⑤納入研究療程長短不一,也可造成臨床異質性。⑥干預措施不完全統一,如觀察組均為黃連溫膽湯,但部分文獻作者在原方基礎上進行中藥加減,這些辨證組方多依賴作者經驗,個體差異較大;對照組西藥以抗Hp三聯或四聯方案為主,但具體藥物選擇、用藥劑量均存在一定差異,亦可造成臨床異質性。⑦“漏斗圖”顯示左右不完全對稱,考慮存在發表偏倚的可能,在某些程度上會影響研究結果。

憑據局限性分析,建議今后應當不斷完善改良研究方案,加強對臨床試驗的規范化管理,注重增加針對黃連溫膽湯中醫中藥特點的設計與研究,使用更嚴謹、規范、公認的診斷標準和療效評價標準,減少主觀因素,詳細明確地報告及描述隨機方法,選用規范的盲法,注重隨機、分配隱藏、干預盲法、測量盲法等,避免偏倚產生;統一干預措施,研究應用相同的中藥方劑治療同類疾病人群的方案,盡可能規避或減少因在基礎方藥上進行加減的藥物不同所造成對循證醫學分析結果可信程度的影響。

4 結論

根據研究結果顯示,單用或加用黃連溫膽湯治療脾胃濕熱型Hp陽性淺表性胃炎效果優于常規純粹應用西藥,可以認為黃連溫膽湯在治療脾胃濕熱型Hp陽性淺表性胃炎上存在一定的優勢,可提升臨床有效率、Hp根除率及胃鏡下胃黏膜改善率。在診斷疾病后進行合理正確的中醫辨證論治,能夠更有效緩解臨床癥狀,提高臨床療效。基于本項研究的結果,推薦將黃連溫膽湯隨證加減應用于脾胃濕熱型Hp陽性淺表性胃炎的臨床治療。但本項研究因為受納入研究文獻的質量以及數量的影響,以上闡述結論還需要未來開展更多大樣本、多中心、高質量RCT試驗來進一步驗證。