紅花逍遙片治療肝郁腎虛血瘀型卵巢早衰臨床研究*

萬云慧 王慧民△

卵巢早衰(Premature ovarian failure,POF)是指女性在40歲以前發生的卵巢功能衰竭,以卵巢儲備加速枯竭,殘余卵泡數量減少為主要特征,伴有促卵泡生成素(FSH)水平的上升、雌激素水平的下降以及生殖器官的萎縮等病理表現[1],為臨床常見的婦科疾病之一,中國發病率為0.9%～1.2%[2]。近幾年來,POF呈現出逐年增加的發病趨勢,而且越來越年輕化[3]。當代醫學治療POF常用的是激素替代療法,這種療法雖然有一定效果,但效果并非理想,而且存在停藥之后很容易復發的情況,長期使用可能會使子宮內膜癌及卵巢癌等疾病的發病風險升高[4]。近年來,中醫藥在POF治療上已見成效。中成藥紅花逍遙片具有舒肝理氣、健脾散郁、活血化瘀、散結通絡、補益氣血等功效[5]。本研究對肝郁腎虛血瘀型POF患者給予紅花逍遙片干預,并觀察其臨床療效,現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2021年9月—2022年6月就診于江西省婦幼保健院中醫科門診的60例POF肝郁腎虛血瘀證患者隨機分為試驗組30例和對照組30例。2組患者在年齡和病程方面比較, 差異沒有統計學意義 (P>0.05)。見表1。此次研究方案已經通過醫院的醫學倫理委員會審核, 所有患者均已知情同意并簽署了知情同意書。

表1 2組患者一般資料比較 (例,

1.2 病例篩選標準

1.2.1 診斷標準西醫診斷參照《婦產科學》POF診斷標準[6]。①年齡<40歲。②臨床表現為月經量少甚至閉經,或月經周期推后甚至紊亂,或不孕;可伴有腰膝酸軟、煩躁易怒、神疲體倦等類似圍絕經期的癥狀。③血清學檢測:月經周期第2～3天抽血查FSH≥40 IU/ L,且連續檢測2次(間隔時間為1個月以上)。中醫證候診斷參照《卵巢早衰的中醫藥防治》[7]中卵巢早衰肝郁腎虛血瘀型診斷標準。主要癥狀為情緒低落,郁悶不樂,月經停閉,婚后久久不孕,倦怠乏力,腰膝酸軟,頭暈耳鳴,舌質黯淡苔薄,脈弦尺脈無力。

1.2.2 納入與排除標準納入標準:①符合POF的中西醫診斷標準者,年齡≥18歲且<40歲的女性;②自愿接受試驗,并且自愿簽署知情同意書。排除標準:①由于放療、化療或由于卵巢(單側或雙側)切除等引起的POF者;②合并有乳腺惡性腫瘤或者合并其他生殖器官器質性病變者;③合并非常嚴重的內外科疾病者;④最近3個月內有使用過性激素、針灸或影響觀察結果的治療藥物或方法者;⑤染色體核型不正常者;⑥不能夠按照規定服藥,無法判斷其療效者,或者資料記錄不全等影響療效判斷者。

1.2.3 脫落及剔除標準①研究過程中,中途脫落、失訪或退出者;②治療過程中出現了非常嚴重的不良反應者;③治療過程中使用了影響此次觀察結果的藥物或方法者。

1.3 治療方法試驗組入組后第1個月經周期第1天開始口服紅花逍遙片(江西普正制藥有限公司,國藥準字 Z20080299,規格:0.39 g/片),4片/次,3次/d,連服3個月;對照組入組后第1個月經周期第1天開始口服坤泰膠囊(貴陽新天藥業股份有限公司,國藥準字 Z20000083,規格:0.5 g/粒)4粒/次,3次/d,連服3個月。2組均飯后30 min口服。

1.4 觀察指標對于月經比較規律的患者,分別于入組后第1個月經周期和停止治療后的第1個月經周期的第2～4天觀察所有指標;月經不規律的患者,當B超提示子宮內膜≤5 mm,雙側卵巢沒有> 1 cm的卵泡時觀察所有指標。①血清激素指標:采用電化學發光法檢測FSH、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、抗苗勒管激素(AMH)水平。②超聲觀察雙側卵巢竇卵泡數(AFC)。③中醫證候積分:參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8],并結合患者的臨床癥狀,分別予以填寫中醫證候積分表。見表2。④中醫癥狀療效:參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]中相關月經不調癥狀分級量化指標與《中醫婦科學》[9]。

表2 中醫證候積分表

1.5 療效判定標準計算公式:療效指數(N)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%;①無效:干預后患者的月經經量、周期、經期及其他臨床癥狀與干預前比較無改善甚或加重,N<30%;②有效:干預后患者的月經經量、周期、經期較治療前改善,其他臨床癥狀較干預前減輕,30%≤N<70%;③顯效:干預后患者的月經經量、周期、經期基本正常,其他臨床癥狀消失或較干預前減輕,70%≤N<95%;④痊愈:干預后患者的月經周期恢復正常,經量、經期均正常,其他臨床癥狀消失,N≥95%,或妊娠者。

2 結果

2.1 血清激素水平干預前,2組患者FSH、LH、E2、AMH水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。干預后,2組患者的FSH、LH水平均較干預前降低,E2、AMH水平均較干預前升高,差異有統計學意義(P<0.05);且試驗組E2水平比對照組升高,差異有統計學意義(P<0.05);干預后,2組FSH、LH、AMH水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者血清激素水平比較 (例,

2.2 AFC干預前,2組AFC比較,差異無統計學意義(P>0.05)。干預后,2組AFC均比治療前降低,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者AFC比較 (個,

2.3 中醫證候積分干預前,2組患者各癥狀評分比較,差異無統計學意義(P>0.05)。干預后,2組患者癥狀評分均低于干預前,差異有統計學意義(P<0.05);且試驗組情緒低落及郁悶不舒癥狀評分低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者中醫證候評分比較 (分,

2.4 中醫癥狀療效2組患者中醫癥狀療效比較,總有效率均為93.33%,差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組患者中醫癥狀療效比較 (例,%)

3 討論

中國POF患者的發病率呈現出了逐年增加的趨勢,POF非常嚴重地影響了女性(尤其處于育齡期女性)的正常生殖和內分泌功能。POF不僅嚴重影響了患者的身體健康,而且明顯加重了患者的心理負擔。目前認為POF的發病機制繁多[10,11],其中以免疫、遺傳、環境等因素多見[12,13]。當代醫學對于POF的治療,國內外還是以激素替代治療為主,雖然激素替代治療能升高POF患者血清的激素水平,改善一部分POF患者的臨床癥狀,但是長期的激素治療會增加不良反應發生率,而且停藥后又容易復發。中藥在治療POF方面具有獨特的優勢,不僅可以改善POF患者的臨床癥狀,而且可以減少不良反應的發生風險。

中醫學沒有POF的病名,《黃帝內經》曰:“能知七損八益,則二者可調,不知用此,早衰之節也。年四十,而陰氣自半也,起居衰矣”。第一次提出“早衰”這個詞,而且把發病的年齡界定于40歲之前。《黃帝內經》云:“女子不月”,《金匱要略方論》云:“至期不來”“女子不孕”,《傅青主女科》云:“女子七七而天癸絕,有年未至七七而經水先斷者”。從疾病特點來看,POF屬于古醫藉記載的“血枯、經閉、年未老經水斷、閉經、不孕、絕經前后諸證”等范疇[8]。女子易“性拗偏急,憤怒妒忌”,加之如今女性社會地位的提高,女性面臨更多的工作任務和挑戰,來自家庭和社會的各種壓力往往更容易引起女性出現不良的情緒,長期不良情緒的積壓很容易導致肝郁氣結,肝失條達,胞脈氣血阻滯,卵巢氣血運行不利而致卵巢功能的衰退。肝為腎之子,子病及母而致腎虛甚至導致POF。POF又可以引起女性情緒的變化,導致精神抑郁、焦慮,從而因病致郁,使肝失條達。如《丹溪心法·六郁》所云:“氣血沖和,百病不生,一有怫郁,諸病生焉。故人身之病,多生于氣”。如此惡性循環,使病情更為嚴重。因此,肝郁腎虛血瘀證為目前POF比較常見的證型。

紅花逍遙片由竹葉柴胡、當歸、白芍、白術、茯苓、甘草、紅花、皂角刺、薄荷等組成,方中君藥以竹葉柴胡疏肝解郁;臣藥以當歸、白芍養血柔肝,白術、茯苓健脾去濕;佐藥以甘草益氣補中、緩肝之急,紅花活血通經、皂角刺消腫排膿,薄荷助竹葉柴胡疏肝郁而生之熱。全方的配伍共達疏肝健脾、活血化瘀、補益氣血之功效[14]。現代醫家研究證實紅花逍遙片對改善POF患者癥狀顯著。如王娟[15]的研究結果示,紅花逍遙片可以降低圍絕經期患者血清 FSH,LH 含量,升高血清E2含量,明顯改善患者的圍絕經期癥狀。呂梅[16]的臨床研究結果顯示,紅花逍遙片聯合谷維素可以降低更年期綜合征患者FSH、LH 水平,升高血E2水平,降低植物神經平衡指數與植物神經狀態異常率。本研究結果顯示,紅花逍遙片和坤泰膠囊都可以使POF患者血清FSH、LH水平降低,血清E2、AMH水平升高,AFC數量增多,使POF患者的卵巢功能得到改善,效果與坤泰膠囊相當。在改善中醫證候方面,紅花逍遙片和坤泰膠囊都可以改善患者情緒低落、郁悶不舒、頭暈耳鳴、腰膝酸軟的癥狀,而紅花逍遙片在改善患者情緒低落、郁悶不舒的癥狀方面明顯優于坤泰膠囊,在改善頭暈耳鳴及腰膝酸軟癥狀方面效果與坤泰膠囊相當。

綜上所述,紅花逍遙片不僅可以改善肝郁腎虛型POF患者卵巢功能,而且可以明顯改善其中醫臨床癥狀,值得在臨床上推廣。但紅花逍遙片改善POF患者卵巢功能的具體作用機制尚不明確,需要進一步的基礎研究。