胎兒生長受限評估的混合機器學習模型:一項5年的隨訪研究

葛莉萍,潘 健,譚 驥,伍朝夏

(1．南寧市婦幼保健院產(chǎn)科,廣西 南寧 530012;2．南寧市紅十字會醫(yī)院產(chǎn)科,廣西 南寧 530012)

胎兒生長受限(fetal growth restriction,FGR)為妊娠期常見并發(fā)癥,其發(fā)生率為6%～13%[1]。FGR可誘發(fā)早產(chǎn)、神經(jīng)發(fā)育遲緩以及胎兒成年后的神經(jīng)認知損傷、慢性代謝性疾病、心血管疾病等[2]。FGR的病理機制復雜且尚無有效治療方法,因此,預測孕婦并發(fā)FGR的有效指標,指導臨床醫(yī)生準確評估與鑒別高危孕婦,進而采取合理、針對性的干預措施,有利于減少圍生兒不良結局[3]。國內(nèi)外已有FGR預測模型的相關研究,其中列線圖具有直觀、可視化特點[4-5]。但研究的模型及其預測指標較單一,與病因復雜的FGR及龐大的臨床醫(yī)學信息量不相符,導致模型的應用受限。數(shù)據(jù)挖掘技術是一種新型的統(tǒng)計學方法,其中決策樹和隨機森林被證實用于預測疾病發(fā)生有效[6]。目前,決策樹及隨機森林應用于預測FGR的研究鮮有報道。本研究收集我院5年內(nèi)單胎孕婦的臨床數(shù)據(jù),整合孕婦并發(fā)FGR的影響因素并構建列線圖、決策樹及隨機森林模型,比較不同算法模型的預測效能,以期為改善圍生兒結局提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年1月至2022年12月南寧市紅十字會醫(yī)院行定期產(chǎn)檢并分娩合并FGR單胎孕婦111例,納入FGR組。納入標準:①在我院行定期產(chǎn)檢并分娩,符合FGR的臨床診斷標準;②單胎妊娠;③自然受孕。排除標準:①合并心、肝、腎等重要臟器功能不全;②合并惡性腫瘤;③有藥物濫用史;④信息不全(包括孕婦基本情況、彩色多普勒超聲指標、實驗室檢查指標、胎兒情況)。另選取同期于本院行定期產(chǎn)檢并分娩但未合并FGR、胎兒出生體重正常[7]、自然受孕且單胎的孕婦87例,納入非FGR組。本研究經(jīng)南寧市紅十字會醫(yī)院醫(yī)學研究倫理委員會審核批準。所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 收集資料

搜索電子病歷,收集可能引起孕婦發(fā)生FGR的因素,包括①孕婦基本情況:妊娠年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、分娩方式、產(chǎn)次、規(guī)律補充葉酸、隨訪開始時孕周、宮高、腹圍、超聲估重、羊水量、胎盤成熟度、妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders of pregnancy,HDP)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)、妊娠期貧血、孕期感染、臍帶異常、羊水過少、不良孕產(chǎn)史、自身免疫性疾病、吸煙史等;②孕婦彩色多普勒顯像超聲參數(shù):臍動脈的搏動指數(shù)(pulsatility index,PI)、阻力指數(shù)(resistive index,RI)、收縮期最大血流速度與舒張末期血流速度比值(systolic/diastolic ratio,S/D)、舒張末期血流缺失(absent end-diastolic velocity,AEDV),大腦中動脈PI、RI及S/D,靜脈導管PI,心房收縮谷流速,心室收縮峰流速,子宮動脈PI;③孕婦實驗室檢查指標:孕婦空腹靜脈血血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、臍帶靜脈血VEGF、白蛋白、尿酸、24h尿蛋白、凝血功能指標(凝血酶原時間、凝血酶原時間活動度、凝血酶時間、國際標準化比率);④胎兒情況:胎兒性別、胎兒窘迫、胎糞污染、產(chǎn)前胎心率。

1.3 相關指標定義及檢測

FGR診斷標準[8]:足月胎兒出生體質(zhì)量低于2.5kg,或低于同孕齡胎兒的平均體質(zhì)量兩個標準差或正常體質(zhì)量第10百分位數(shù)。

不良孕產(chǎn)史:既往有2次及以上自然流產(chǎn)、胚胎停育、胎兒畸形、死胎、死產(chǎn)或產(chǎn)后大出血史。

產(chǎn)婦彩色多普勒超聲(DU8-M3型,由瑞華公司提供)檢查均在產(chǎn)前完成,計算或觀察孕周、估重、胎盤成熟度、羊水量、臍帶、胎心率等情況,觀察臍動脈、大腦中動脈、靜脈導管及子宮動脈的血流情況;測量血管的收縮期峰值流速(peak systolic velocity,PSV)、舒張末期流速(end-diastolic velocity,EDV)及一個心動周期內(nèi)的平均流速(mean flow velocity,MnV),RI=(PSV-EDV)/PSV,PI=(PSV-EDV)/MnV,S/D=PSV/EDV[9]。

VEGF檢測:取胎兒娩出前孕婦空腹靜脈血和于胎兒娩出后且胎盤娩出前近胎盤側(cè)臍靜脈血各6mL,用ELISA 法測定VEGF含量,儀器及試劑盒由上海科艾博生物提供。

1.4 統(tǒng)計學處理

以獨立影響因素作為預測因子,使用R 4.2.1中的“rms”、“rpart”和“randomForest”程序包構建列線圖、決策樹及隨機森林3種機器學習模型。計算每個模型的準確度、靈敏度、特異度、精確度、召回率及F1值,分值越高表明模型預測越精確;繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析模型對孕婦并發(fā)FGR風險的預測能力,模型間預測的曲線下面積(area under the curve,AUC)值差異使用Delong檢驗。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 孕婦并發(fā)FGR的單因素分析

FGR組孕婦規(guī)律補充葉酸的比例低于非FGR組,合并HDP比例、AEDV比例高于非FGR組,大腦中動脈RI低于非FGR組,孕婦空腹靜脈血及臍帶靜脈血VEGF水平低于非FGR組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 合并FGR與未合并FGR患者基本情況

指標FGR組(n=111)非FGR組(n=87)t/Z/χ2P超聲參數(shù) 臍動脈PI1.23(1.00～1.32)1.20(1.10～1.20)-1.2950.195 臍動脈RI0.69(0.58～0.75)0.66±0.06-1.7300.084 臍動脈S/D3.50(2.46～3.80)3.1(3.0～3.1)-1.3850.166 AEDV(是/否)43(38.74)/68(61.26)18(20.69)/69(79.31) 7.4540.006 大腦中動脈PI1.60(1.36～1.68)2.10(2.05～2.23)-1.0590.290 大腦中動脈RI0.63(0.55～0.92)0.92±0.33-4.861<0.001 大腦中動脈S/D4.25±0.304.31±0.48-1.1930.235 靜脈導管PI0.67(0.60～0.72)0.70(0.60～0.70)-0.4580.647 心房收縮谷流速(cm/s)15.85±3.1616.13±5.58-0.4330.666 心室收縮峰流速(cm/s)30.67±6.0231.17±5.22-0.6030.547 子宮動脈PI1.05(0.92～1.29)1.10(0.80～1.20)-1.715#0.086實驗室指標 孕婦空腹靜脈血VEG(ng/mL)41.20(37.00～43.40)53.24±10.25-7.893<0.001 臍帶靜脈血VEGF(ng/mL)57.40(54.10～60.07)71.25±11.27-6.534<0.001 白蛋白(g/L)38.83±8.2139.55±5.22-0.7590.449 尿酸(μmmol/L)294.63±85.21288.32±84.200.5190.604 24h尿蛋白(mg)1156.98±35.641155.78±40.360.2200.826 凝血酶原時間(s)9.85±0.9210.02±0.83-1.3560.177 凝血酶原時間活動度(%)108.63±15.42107.96±16.530.2940.769 凝血酶時間(s)13.65±1.4813.48±1.530.7970.426 國際標準化比率0.95±0.060.96±0.05-1.7870.075胎兒情況 胎兒性別(男/女)51(45.95)/60(54.05)37(0.00)/50(100.00)0.2310.631 胎兒窘迫(有/無)34(66.67)/77(33.33)25(28.74)/62(71.26)0.0840.772 胎糞污染(有/無)35(31.53)/76(68.47)26(29.89)/61(70.11)0.0620.803 產(chǎn)前平均胎心率(次/min)136(130～141)136(133～140)-0.9600.337

2.2 孕婦并發(fā)FGR的多因素Logistic回歸分析

以孕婦是否合并FGR為因變量(FGR=1;非FGR=0),以合并FGR與未合并FGR孕婦中有顯著性差異的指標[葉酸補充(是=1;否=0)、合并HDP(是=1;否=0)、AEDV(是=1;否=0)、大腦中動脈RI(實際值)、孕婦空腹靜脈血及臍帶靜脈血中VEGF(實際值)]作為自變量,納入多因素Logistic回歸模型分析。結果顯示,未規(guī)律補充葉酸、合并HDP、大腦中動脈RI(最佳截斷值:0.86)低指標、孕婦空腹靜脈血VEGF(最佳截斷值:49.85ng/mL)低水平及臍帶靜脈血VEGF(最佳截斷值:67.10ng/mL)低水平是孕婦FGR發(fā)生的獨立影響因素。見表2。

表2 孕婦并發(fā)FGR的多因素Logistic回歸分析

2.3 模型構建

以獨立影響指標(葉酸補充、合并HDP、大腦中動脈RI、孕婦空腹靜脈血及臍帶靜脈血VEGF)作為預測因子,將樣本數(shù)據(jù)隨機抽樣劃分為訓練集和驗證集,比例為7∶3。訓練集數(shù)據(jù)分別構建列線圖、決策樹及隨機森林3種混合機器學習模型(見圖1、圖2及圖3),驗證集數(shù)據(jù)用于檢驗模型的預測效果(見圖4)。

圖1 孕婦并發(fā)FGR的列線圖模型

圖2 孕婦并發(fā)FGR的決策樹模型

圖3 隨機森林模型的對影響因素的重要性排序

圖4 列線圖模型(A)、決策樹模型(B)、隨機森林模型(C)預測孕婦并發(fā)FGR的ROC曲線(驗證集)

在訓練集中,列線圖的AUC、靈敏度、特異度分別為0.901(0.853～0.950)、0.789、0.851;決策樹的AUC、靈敏度、特異度分別為0.925(0.878～0.972)、0.958、0.836;隨機森林的AUC、靈敏度、特異度分別為0.973(0.892～0.986)、0.950、0.850;隨機森林模型預測的AUC值高于列線圖模型(Z=-3.979,P<0.001)和決策樹模型(Z=-3.150,P=0.002),且隨機森林模型預測的靈敏度和召回率最高。

在驗證集中,列線圖的AUC、靈敏度、特異度分別為0.903(0.823～0.982)、0.925、0.750;決策樹的AUC、靈敏度、特異度分別為0.894(0.809～0.979)、0.875、0.850;隨機森林的AUC、靈敏度、特異度分別為0.968(0.931～1.000)、0.875、0.950;隨機森林模型預測的AUC值高于決策樹模型(Z=-2.582,P=0.010),且隨機森林模型預測的特異度和召回率最高。見表3。

表3 模型預測效能及內(nèi)部驗證

3 討論

FGR由各種因素引發(fā)胎盤供血受阻及血液供應不足而引起,可升高圍產(chǎn)兒死亡風險(5至10倍)及導致遠期不良結局[10]。因此早期甄別高危孕婦和及早合理干預對改善圍產(chǎn)兒不良妊娠結局具有臨床意義。

3.1 孕婦并發(fā)FGR的影響因素及作用機制

本研究多因素Logistic回歸分析表明,孕婦在未規(guī)律補充葉酸、合并HDP、大腦中動脈RI<0.86、孕婦空腹靜脈血VEGF<49.85ng/mL及臍帶靜脈血VEGF<67.10ng/mL時,其并發(fā)FGR的風險升高。在胚胎形成及胎兒發(fā)育時,孕婦體內(nèi)葉酸需求量迅速增加,若孕婦葉酸攝入不足,可引起胎兒神經(jīng)管缺陷及母體貧血[11]。葉酸在葉酸循環(huán)中以消耗一碳單位的形式逐步轉(zhuǎn)化,以調(diào)控RNA、DNA及氨基酸的代謝,進而影響胎兒的生長發(fā)育過程[12]。國內(nèi)外研究[13-14]表明,妊娠期葉酸補充與降低FGR及胎兒低出生體重風險相關。此外,母體貧血會使胎盤-胎兒血流和母體能量供給滯緩,致使胎兒宮內(nèi)發(fā)育緩慢。姜虹羽等[15]研究表明,母體貧血程度與胎兒生長受限程度呈正相關。因此,建議孕婦在備孕期及妊娠期堅持規(guī)律補充葉酸,以減少FGR的發(fā)生。彭翠等[16]研究指出,子癇前期合并FGR的患者發(fā)生母體及新生兒不良結局的風險顯著升高。推測對于合并HDP的孕婦,其全身小動脈痙攣導致內(nèi)徑狹窄,阻礙血液向組織器官供應及促進血液濃縮,導致胎盤血液供應不足,致使胎兒營養(yǎng)攝取障礙,引起FGR。

通常,胎兒臍動脈、大腦中動脈、靜脈導管、子宮動脈等血管的PI、RI及S/D等值會隨胎盤的逐漸成熟而減小,以維持相適應的血流灌注,才能確保胎兒正常生長發(fā)育及物質(zhì)代謝[17]。大腦中動脈是胎兒顱腦血液供應的主要血管,包括RI在內(nèi)的血流參數(shù)水平降低,血流量儲備充足,為胎兒腦部正常發(fā)育提供了良好條件。胎兒大腦中動脈RI值偏高會限制血流量,升高其FGR發(fā)生的可能性。本研究未發(fā)現(xiàn)其它血管的血流參數(shù)值與FGR發(fā)生有關,這與張中華等[18]研究不相符,可能與納入孕婦孕期、樣本量的不同有關。胎盤的正常灌注是胎兒生長的必需條件,而胎盤發(fā)育決定著胎盤功能。血管生成不僅在胎盤發(fā)育中起重要作用,亦主導者著胎兒的血液循環(huán)。VEGF是一種促血管內(nèi)皮細胞生長因子,具有促進血管形成及血管內(nèi)皮細胞移動、增殖、分裂的作用[19]。朱念念等[20]研究表明,在孕晚期,合并HDP孕婦血清VEGF水平降低,進一步多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),VEGF水平升高為該類孕婦發(fā)生FGR的獨立保護因素。本研究表明,偏低的孕婦空腹靜脈血VEGF(<49.85ng/mL)及臍帶靜脈血VEGF(<67.10ng/mL)均與FGR高風險有關。因此建議臨床應加強對孕婦空腹靜脈血及臍帶靜脈血VEGF水平的檢測,警惕體內(nèi)VEGF水平偏低孕婦并可視情況決定適當補充VEGF。

3.2 機器學習模型對于孕婦并發(fā)FGR影響因素的預測效果

機器學習是近年醫(yī)學研究的新程序、新課題,其利用計算機從研究數(shù)據(jù)和統(tǒng)計信息中學習,是數(shù)據(jù)挖掘的重要工具。數(shù)據(jù)挖掘技術可助臨床準確預測或決策,進而指導準確、個性化的診療[21]。本研究將5項顯著性指標:葉酸補充、合并HDP、大腦中動脈RI、孕婦空腹靜脈血及臍帶靜脈血VEGF作為預測因子構建列線圖、決策樹及隨機森林3種混合機器學習模型,經(jīng)驗證,隨機森林模型在實際孕婦識別并發(fā)FGR效能方面仍然優(yōu)于列線圖和決策樹,與其在訓練集中表現(xiàn)的預測效果一致。隨機森林模型的AUC、特異度及召回率均高于列線圖模型和決策樹模型,而列線圖模型的靈敏度最高。決策樹模型的預測效能在驗證集中減低,說明決策樹模型存在過擬合現(xiàn)象。在驗證集中列線圖模型的AUC值與隨機森林模型無明顯差異,說明列線圖模型與隨機森林模型之間顯著性差異的預測能力僅表現(xiàn)在本研究的訓練集數(shù)據(jù),而在實際應用中可能更多表現(xiàn)出非顯著性差異的預測性能,提示臨床醫(yī)生可在實踐中根據(jù)需要將隨機森林模型和列線圖模型相互補充應用。

但本研究存在不足:為單中心研究,局限于小樣本量,可能存在選擇性偏倚,且小樣本量不容易發(fā)掘更多的顯著指標,使得一些預測變量被排除在建模以外;其他可能影響胎兒生長發(fā)育的指標如胰島素樣生長因子、生長激素未納入分析;僅進行了內(nèi)部驗證,會高估模型的效能。因此,未來的研究應擴大樣本量、整合更全面的指標及拓展至多中心,以進一步驗證本研究結果的真實性,使研究結論更可靠。

綜上所述,本研究構建了3種FGR評估的機器學習預測模型,其中隨機森林模型預測孕婦并發(fā)FGR的效果優(yōu)于決策樹模型,隨機森林模型與列線圖模型的預測效能無顯著差異,兩者可相互補充應用。