亞洲人群HPV疫苗免疫原性及安全性的Meta分析

胡熙明,孫九峰,趙 衛

(1．南方醫科大學公共衛生學院,廣東 廣州 510515;2.廣東省公共衛生研究院,廣東 廣州 511400;3.廣東省疾病預防控制中心,廣東 廣州 511400)

宮頸癌是僅次于乳腺癌、結腸直腸癌和肺癌的四大女性常患癌癥之一[1]。據全球癌癥研究機構統計,全球每年有約34.2萬人死于宮頸癌,2020年新發宮頸癌病例約60.4萬例,其中85%以上新發和死亡病例發生于中低收入國家[2],且宮頸癌的發病率和死亡率仍在逐年攀升[3]。亞洲和大洋洲地區宮頸癌病例和死亡人數占全球一半以上,2020年東南亞宮頸癌發病和死亡病例分別為6.9和3.8萬,預計2040年新發和死亡病例將增加44%和63%[4]。

人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)病毒感染是引起宮頸癌的主要危險因素[5],預防性HPV疫苗接種是宮頸癌防控目前公認最為經濟的預防性手段,且已廣泛獲得許可并在全球范圍內推廣[6]。截至2019年10月,全球已有100個國家將HPV疫苗接種納入其國家疫苗免疫接種規劃,但僅覆蓋全球30%的人口,中低收入國家HPV疫苗的接種率遠低于高收入國家[7]。目前廣泛開展的HPV疫苗相關臨床試驗[8-10]及觀察性研究[11]多在歐洲[12-14]、加拿大[15]等西方發達國家,僅少數亞洲國家參與HPV疫苗有效性、安全性以及免疫原性的臨床試驗。因此,了解HPV疫苗在亞洲人群接種的免疫原性以及安全性有助于了解和評價疫苗在特定區域人群的預防效果。本研究對疫苗免疫原性及安全性進行薈萃分析,系統探索亞洲地區現有的HPV疫苗循證證據。

1 方法

1.1 文獻來源及檢索策略

本研究分別檢索英文數據庫(PubMed、Embase、Web of Science、Clinical Trails、Cochrane Library)和中文數據庫(中國知網、萬方、維普),自建庫至2022年4月,關于亞洲人群進行的HPV疫苗安全性和免疫原性臨床試驗文獻。其中英文檢索詞有HPV vaccine、human papillomavirus vaccine、HPV-16/18、9/4-valent、quadrivalent human papillomavirus、nine-valent、safety、immunogenicity,中文檢索詞有人乳頭瘤疫苗、二價HPV疫苗、四價HPV疫苗、九價HPV疫苗、免疫原性、安全性。檢索時主題詞與自由詞靈活搭配檢索,PubMed具體檢索式為#1 HPV vaccine OR human papillomavirus vaccine OR HPV-16/18 OR 9/4-valent OR quadrivalent human papillomavirus OR nine-valent;#2 safety OR immunogenicity;#3 Asia;#4 #1AND#2AND#3。

1.2 納入排除標準

納入標準:①在亞洲人群中進行的HPV疫苗安全性及免疫原性的隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCT)研究;②研究對象為9～45歲的健康人群,不限性別;③結局指標:衡量疫苗免疫原性的指標為血清抗體陽轉率,疫苗安全性指標為注射部位不良反應(疼痛、腫脹、紅斑)和全身不良反應(關節疼痛、疲勞、頭痛、肌肉疼痛、胃腸道癥狀、皮疹、蕁麻疹)。排除標準:①無法獲取全文或原始研究數據的文獻;②數據重復發表的文獻。

1.3 數據提取

通過對納入的文獻進行數據篩選并提取相關數據,系統評估HPV疫苗接種后血清抗體轉陽率、局部(疼痛、腫脹、紅斑)及全身性不良反應(關節疼痛、疲勞、頭痛、肌肉疼痛、胃腸道癥狀、皮疹、蕁麻疹)。提取數據包括作者、文獻出版年份、國家、受試者性別和年齡、試驗組和對照組組的樣本量等。兩名研究員依據納入與排除標準獨立對納入文獻的方法學進行質量評估,評估過程中如有分歧,則通過討論解決。

1.4 質量評價

兩名研究人員使用Cochrane偏倚風險工具對每項納入研究進行質量評估,如遇到分歧,則由第三位研究人員進一步調查和最終決策,使用“低”,“高”和“不清楚”進行偏倚風險分類評估,其中“+”代表偏倚風險低,“-”代表偏倚風險高,“?”代表偏倚風險不明確。

1.5 統計分析

使用Review Manager5.4和Stata14.0軟件進行統計分析,納入研究的結局均為分類變量,相對危險度(RR)及95%可信區間(CI)為效應統計量。對納入研究進行基于卡方檢驗的異質性分析,同時結合I2判斷異質性大小,如果結果存在明顯異質性(I2>50%),則使用隨機效應模型,并且進行敏感性分析。如果異質性不明顯(I2<50%),則使用固定效應模型。采用Egger’s檢驗評估發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

剔除重復文獻后,各數據庫共篩選得到文獻2 213篇,重復、綜述類、數據重復及不完整和研究人群、研究類型等不符合納入標準文獻被剔除,最終納入16篇RCT研究文獻,見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征

納入文獻的研究人群全部為亞洲人群,納入研究來自中國、馬來西亞、日本、韓國、印度和孟加拉國,其中來自中國、日本和韓國的研究分別為7、3和3篇。納入文獻中二價和四價HPV疫苗的研究分別為11和5篇。二價和四價的HPV疫苗使用的疫苗佐劑分別為氫氧化鋁佐劑(AS04)和無定形羥基磷酸鹽硫酸鋁佐劑(AAHS),見表1。

表1 納入RCT研究的基本特征

2.3 偏倚風險評估

使用Cochrane偏倚風險工具進行分析時,有一項研究未解釋隨機序列的生成[18],其余研究均描述了隨機序列產生的方法。另外有兩項研究未解釋如何進行分組隱匿[20-21],其余研究均詳細解釋了受試者分組盲法。有7項研究未解釋受試者和實驗人員盲法實施的過程[16,18,20-21,23,28,30],7項研究未解釋如何對結果評估者盲法實施[16-17,19,23-24,30-31],從而被判定為不明確,見圖2。

2.4 HPV疫苗免疫原性Meta分析

在12項RCT中,HPV16特異性抗體血清陽轉率高,RR為43.74(95%CI:16.51～115.85),差異具有統計學意義,但是合并后的研究顯示異質性偏高(I2=95%,P<0.05)。經過敏感性分析顯示這種異質性明顯是由于Bhatla[22]和Zhu 2014[25],Yoshikawa[27]這三項研究的對照組所產生的事件個數與其他研究相差比較大。剔除三項研究后的敏感性分析顯示HPV16:RR=58.73(95%CI:34.19～100.88),差異具有統計學意義,異質性較之前降低(I2=35%;P<0.13)。此外,鑒于納入研究大部分來自于中國、日本及韓國,分別對三個國家進行匯總,分析表明HPV16血清抗體陽轉率在中國:RR=91.67(95%CI:16.67～504.37)略高于日本:RR=63.42(95%CI:25.13～160.01)和韓國:RR=71.71(95%CI:20.98～245.07)。

HPV18特異性抗體血清陽轉率合并顯示RR為45.72(95%CI:8.78～238.13),研究之間異質性較大(I2=98%;P<0.001),原因在于研究Zhu 2014(b)[25]置信區間小且對照組出現的事件數量遠高于其他研究,剔除該研究之后的合并后RR為49.15(95%CI:36.70～65.83)異質性明顯降低(I2=0%;P<0.46)。在疫苗類型方面,合并的8項二價HPV疫苗研究(3 202名受試者)RR為33.53(95%CI:5.26～213.81),4項四價HPV疫苗研究(2 515名受試者)RR為73.87(95%CI:45.41～120.17),見表2。另外分別對中國、日本及韓國三個國家進行匯總分析,HPV18血清抗體陽轉率在中國:RR=48.39(95%CI:25.14～93.17)略低于日本:RR=62.39(95%CI:39.94～97.44)和韓國:RR=59.60(95%CI:12.09～293.89)。

表2 HPV疫苗接種后特異性抗體轉化率合并結果

2.5 HPV疫苗安全性Meta分析

在HPV疫苗的安全性方面,評估了伴隨疫苗注射帶來的不良事件(adverse event,AE),包含疫苗注射帶來的局部和全身性的不良反應。局部不良反應包括疼痛、紅斑、腫脹,全身性不良反應包括關節炎、疲勞、胃腸道癥狀、頭痛、肌痛、皮疹、蕁麻疹。在大多數研究中,接種疫苗組和對照組在每次接種疫苗后5至7天之間報告了局部不良事件。由于二價和四價HPV疫苗所使用的疫苗佐劑不同,可能會引起不同的安全性問題,將二價和四價HPV疫苗分別進行分析。

對于二價HPV疫苗,對6項RCT研究進行安全性合并分析,比較試驗組和對照組在局部安全性不良事件的風險。結果顯示試驗組局部不良事件的發生率高于對照組(RR=1.52;95%CI:1.34～1.73),試驗組發生全身性不良事件的風險也高于對照組(RR=1.21;95%CI:1.37～1.32),見表3。對四價HPV疫苗進行匯總分析,試驗組發生局部不良事件(RR=1.38;95%CI:1.20～1.59)和全身性不良事件(RR=1.13;95%CI:0.99～1.30)的風險均高于對照組,見表4。分別對中國、日本及韓國三個國家進行匯總分析,顯示中國局部不良事件風險(RR=1.33;95%CI:1.15～1.55)低于日本(RR=2.08;95%CI:1.53～2.82)及韓國(RR=1.79;95%CI:1.15～2.79)。中國全身性不良事件風險(RR=1.13;95%CI:1.04～1.23)低于日本(RR=1.36;95%CI:1.03～1.79)和韓國(RR=1.32;95%CI:1.11～1.58)。

表3 二價HPV疫苗接種后不良事件合并結果

表4 四價HPV疫苗接種后不良事件合并結果

2.6 發表偏倚

使用Review manager軟件繪制漏斗圖分析潛在發表偏倚,其中局部和全身性不良事件Egger’s檢驗顯示P值分別為0.534和0.191,表明納入的研究不存在發表偏倚,見圖3。

注:A圖為局部不良事件;B圖為全身性不良事件

3 討論

3.1 HPV疫苗接種現狀

研究表明,HPV疫苗接種可以有效預防HPV感染、生殖器疣、宮頸癌及癌前病變[32-33]。截止2014年10月,北美洲HPV疫苗接種率為53.4%、歐洲地區為36.4%、大洋洲地區為41.1%,在整個歐洲地區,所有的歐盟國家都將HPV疫苗納入免疫接種規劃[34]。2021年底拉丁美洲地區已有44個國家和地區將HPV疫苗納入國家免疫接種規劃[35]。而在亞洲地區,截止2019年10月,僅有15個國家和地區(韓國、日本、新加坡、泰國、孟加拉國、菲律賓等國家)將HPV疫苗納入免疫接種計劃[36]。成本效益分析顯示對亞洲地區青春期女性實施HPV疫苗接種被證明具有明顯效益[36],是減少宮頸癌發生的重要舉措。因此,應加快將預防性HPV疫苗納入國家免疫規劃。

3.2 HPV疫苗的免疫原性

預防性二價和四價HPV疫苗通過刺激誘導機體產生針對HPV 16、18等的特定抗體,預防宮頸癌和癌前期宮頸疾病。在免疫原性方面,不受受試者的年齡、性別及疫苗接種時間、劑次限制,HPV16、18的血清抗體轉陽率均在90%以上,這一結果與在歐洲和美洲地區以及在非洲地區[37-39]進行的研究一致。其血清抗體轉陽率均在90%以上,表明疫苗在亞洲人群中產生的特異性抗體具有高度的免疫原性,受種族、地區的影響較小。一項對基于不同性別的四價HPV疫苗免疫原性Meta分析表明,四價HPV疫苗接種后HPV6/11/16/18的抗體滴度估計值平均能達到6～8[40]。Li等[41]通過Meta分析發現HPV疫苗在與其他疫苗同時接種時,HPV疫苗仍具有高度的免疫原性。

3.3 HPV疫苗的安全性

在疫苗安全性方面,二價和四價HPV疫苗對于健康個體比較安全,試驗組局部以及全身性AE發生的風險上略高于對照組,接種HPV疫苗在局部以及全身性AE存在較低風險,而且疫苗局部事件以紅斑以及腫脹發生更為常見。大多數局部和全身性AE發生為輕度或中度。非洲地區的研究表明注射部位疼痛在疫苗接種者中更常見[38](疫苗接種組和對照組接種部位疼痛的報告率分別為55.9%和38.7%)。在一項多中心的研究中報道疫苗接種組與對照組注射部位AE的發生率分別為76.7%和46.3%,而疫苗接種組和對照組全身性AE上的發生率分別為39.4%和36.9%[37],在歐洲和美洲[39,42-43]進行的研究也表明疫苗接種組在全身性及局部的不良事件發生率略高于對照組。在我們的研究中,試驗組局部以及全身性安全事件的發生略高于對照組。在一項對于二價和四價HPV疫苗安全性的Meta分析研究中表明,與安慰劑組相比,接種疫苗組發生局部安全性事件的可能性更高,這一結果與我們的研究一致[44]。我們的薈萃分析表明,HPV疫苗對于亞洲人群存在局部以及全身性的AE風險,但疫苗接種的安全性處于可接受水平。

3.4 小結

本研究存在一定的局限性。首先,鑒于九價HPV疫苗的相關文獻較少,無法開展相關分析。但根據已有的文獻資料,本文納入的文獻均為二價或四價疫苗,一項在亞洲地區的亞組分析中表明,在九價HPV疫苗試驗組有超過90%的受試者完成特異性血清轉換,發生AE的風險程度比四價疫苗略高,但對于預防HPV31/33/45/52/58持續性感染的有效率為90.4%～100%[43]。另外在中國進行的一項開放標簽的臨床試驗也表明受試者接種疫苗后完成特異性血清轉換超過90%,表明九價疫苗在亞洲人群中接種具有較好的免疫原性[45]。其次,每一項研究所納入受試者的年齡各不相同,導致異質性增加,但Skinner等[39]的研究中將受試者分為26～35歲和36～45歲年齡組,表明HPV疫苗對于預防兩年齡組輕度宮頸癌癌前病變有效性約80%。這表明不同年齡組的受試者接種HPV疫苗均可以產生不錯的預防效果。最后,本文納入的16篇文獻來自六個亞洲地區,存在區域差異的風險。

綜上所述,本項Meta分析表明在亞洲人群中接種預防性HPV疫苗的高免疫原性,疫苗的安全性可接受,但仍不可忽視,應積極號召民眾進行預防性HPV疫苗免疫接種,預防HPV所致宮頸及外生殖器病變的危害。