硼替佐米在多發性骨髓瘤患者維持治療中的應用研究

程娜娜

（煙臺市萊陽中心醫院血液內科，山東 煙臺，265200）

多發性骨髓瘤是一種以骨髓內多灶性增殖漿細胞為特征的腫瘤，是臨床血液科中比較常見的一種惡性腫瘤，腫瘤細胞產生的單克隆性免疫球蛋白引起血清和尿的M 蛋白形成及異常沉積有關的臨床表現，感染、腎功能不全、貧血等臨床表現更為普遍。該病不僅對其生命安全造成威脅，還會增加患者的精神、家庭經濟負擔，故需要及時開展積極治療以改善患者的臨床預后[1-3]?，F階段對該疾病的治療方法多選擇誘導化療或自體干細胞移植，雖然該療法可減輕患者的癥狀，延緩病情，但患者整體生存期不長。而病情進展或病灶殘留引起的腫瘤復發可對多發性骨髓瘤患者生存期、生存率等指標產生一定影響[4]。故對于系統治療后獲得完全緩解的患者提供維持治療可有效提升緩解效果并延長緩解時間。硼替佐米是骨髓瘤治療的突破性藥物之一，屬于可逆性26S 蛋白酶抑制劑，在真核細胞細胞質及細胞核中均可存在，對泛蛋白有降解作用并可維持穩定的細胞內環境，從而提升患者的臨床療效[5]。本研究選取2018 年5 月—2021 年5 月煙臺市萊陽中心醫院收治的開展維持治療的多發性骨髓瘤患者48 例，分組分別給予來那度胺維持聯合地塞米松治療及硼替佐米聯合地塞米松維持治療，分析不同維持療法的應用效果。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年5 月—2021 年5 月煙臺市萊陽中心醫院收治的多發性骨髓瘤患者48 例，對所有患者均實施維持治療，按照隨機數表法分為對照組與觀察組，每組24 例。對照組男13 例，女11 例；年齡52～80 歲，平均年齡（66.85±3.24）歲；分期：Ⅱa 期2 例，Ⅲa 期15 例，Ⅲb 期7 例；M 蛋白分型：IgG 型9 例，IgA 型8 例，輕鏈型6 例，未分泌型1 例。觀察組男14 例，女10 例；年齡53～79 歲，平均年齡（66.76±3.27）歲；分期：Ⅱa 期3 例，Ⅲa 期16 例，Ⅲb 期5 例；M 蛋白分型：IgG 型10 例，IgA 型6 例，輕鏈型7 例，未分泌型1 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過煙臺市萊陽中心醫院醫學倫理委員會批準。所有患者對本研究內容、目的知情，自愿簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①生化、影像學及病理檢查結果符合多發性骨髓瘤診斷標準[6]；②預計生存期超過3 個月；③近期無放化療治療史；④具有良好的配合度。

排除標準：①嚴重器質性病變；②對研究用藥過敏；③精神疾??；④家族遺傳?。虎苷J知或溝通功能異常；⑤無法配合隨訪或失聯。

1.3 方法

對照組給予患者來那度胺及地塞米松開展維持治療，口服給藥來那度胺膠囊（生產企業：Celgene International Sarl，批準文號H20130072，規格：25 mg×21 片），口服，25 mg/次，1 次/d，第1～14 天用藥，3 周為一個療程。地塞米松注射液（生產企業：成都天臺山制藥有限公司，國藥準字H51020513，規格：1 mL:5 mg），靜脈注射，20 mg/ 次，一次/周，治療3 周為一療程。

觀察組給予患者硼替佐米及地塞米松開展維持治療，硼替佐米（生產企業：南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20183401，規格：3.5 mg），皮下注射，單次給藥劑量1.3 mg/m2，1 次/周，治療3 周為一個療程。地塞米松給藥方法與對照組相同。

兩組患者均需治療5 個療程及以上。

1.4 觀察指標

針對不同組別患者的臨床療效、不良反應指標進行比較，同時對比分析維持治療前、后不同組別患者腎功能、免疫功能指標。

（1）臨床療效結果分為顯效、有效及無效，具體評定標準如下：經維持治療患者實驗室血、尿指標均呈陰性且維持時間至少達到6 周評定為顯效；經維持治療患者實驗室血、尿指標均呈陰性且蛋白量降低至少50%則評定為有效；經維持治療患者漿細胞總量增加且出現新病灶評定為無效。臨床療效=（顯效+有效）例數/總例數×100%[7]。

（2）采集患者治療前、治療3 個月后的空腹靜脈血樣6 mL，常規離心獲得血清，對血肌酐（SCr）及血尿素氮（BUN）等腎功能指標使用全自動生化分析儀予以測定；利用流式細胞儀對CD3+、CD4+及CD4+等免疫功能指標進行檢測。

（3）不良反應：惡心嘔吐、腹脹腹瀉、虛弱乏力及血小板減少，總不良反應發生率=（惡心嘔吐+腹脹腹瀉+虛弱乏力+血小板減少）例數/總例數×100%。

1.5 統計學分析

采用SPSS 17.0 統計學軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料以（）表示，兩獨立樣本比較采用t 檢驗（方差齊）或t’檢驗（方差不齊），不符合正態分布的以M（IQR）表達，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床療效高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n（%）]

2.2 兩組患者治療前后腎功能、免疫功能比較

治療前，兩組患者腎功能與免疫功能指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組腎功能指標及免疫功能指標中的CD8+低于對照組，CD3+、CD4+則高于對照組，且兩組患者治療后腎功能指標及免疫功能指標中的CD8+低于治療前，CD3+、CD4+高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同組別治療前后腎功能、免疫功能比較（）

表2 不同組別治療前后腎功能、免疫功能比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.3 兩組不良反應情況比較

觀察組不良反應總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同組別不良反應情況比較 [n（%）]

3 討論

多發性骨髓瘤屬于臨床發病率和致死率均較高的惡性腫瘤之一，又被稱為漿細胞骨髓瘤或者漿細胞瘤，是一種B 淋巴細胞淋巴瘤病變，該疾病具有骨髓象細胞增生異常表現，以及并發單克隆免疫球蛋白、輕鏈生成過量等特異性臨床特征，僅有個別患者屬于不產生M 蛋白的未分泌型多發性骨髓瘤病變。該疾病發生后可引起多發性溶骨性損傷等嚴重并發癥，抑制正常免疫球蛋白的生成，導致治療難度進一步增加，因此需要及時采取有效治療以免導致其生存率及生活質量下降[8-10]?，F階段臨床治療該疾病主要是誘導鞏固療法，這可以延長生存期，改善臨床預后，同時由于該疾病無法治愈，為患者提供維持治療可有效控制病情進展[11]。

來那度胺在該疾病的維持治療中應用較多，該藥物的間接免疫、細胞毒性作用明顯，可抑制腫瘤細胞的增殖，促使人體細胞周期出現停滯，通常停滯期在G0～G1 期，還可增加Fas 介導達到促進腫瘤細胞凋亡的作用。此外該藥物可激活自然殺傷細胞活性、樹突狀細胞或T 細胞等，促進細胞因子分泌，導致腫瘤細胞盡快凋亡以抗癌[12-13]。同時來那度胺可通過阻斷腫瘤血供來發揮抗新生血管的作用，從而抑制腫瘤。雖然來那度胺對多發性骨髓瘤的維持療效良好，但由于該藥物可降低患者中性粒細胞、血小板含量，導致其帶來的血液學毒性及感染等不良反應風險較高，且價格較為昂貴，故應用局限性較大[14-15]。硼替佐米是可逆性蛋白酶抑制類藥物，該藥物可結合核轉錄因子-κB 受體以抗腫瘤，與來那度胺相比有更確切的抗腫瘤作用，其在該疾病的治療中特異性較高，促進胰島素樣生長因子等表達下調，發揮對腫瘤細胞凋亡的促進作用；當患者體內的胰島素樣生長因子含量減少后，患者腫瘤細胞的激素耐藥發生逆轉，這使第二腫瘤得以預防，提升療效[16]。同時硼替佐米還可提升腫瘤細胞促凋亡蛋白含量，良好抑制抗凋亡蛋白的分泌，以達到誘導腫瘤細胞凋亡的目的。此外該藥物的藥代動力學在初期分布中速度較快，單次給藥后能夠在短時間內在組織中有效擴散，初始血漿分布的半衰期在10 min 以內，而消除半衰期則達到40 h 以上，且在1 h 內可發揮蛋白酶體的最強抑制作用，重復劑量用藥后在72～96 h 可恢復到基礎血液蛋白酶體活性狀態[17-18]。該藥物大部分可經肝藥酶細胞素色P450 3A4、2C19 的氧化途徑代謝，部分可經肝藥酶細胞素色P450 1A2、2C9 等途徑完成代謝。

本研究結果顯示，觀察組患者臨床療效相較對照組更高，而不良反應發生率則更低，與張敏[19]研究結果具有較高的一致性，提示硼替佐米在多發性骨髓瘤維持治療中有良好的應用有效性與安全性；同時觀察組患者腎功能、免疫功能的改善效果更確切，同吳仲林等[20]研究結果相似度較高，說明該藥物的應用在恢復患者腎功能、免疫功能方面更加具有優勢。多發性骨髓瘤患者發病后可導致T 淋巴細胞亞群紊亂，導致其CD8+上升，CD3+和CD4+下降，開展硼替佐米治療能夠更有效地發揮抗腫瘤作用，調節T 淋巴細胞亞群使其恢復平衡性；此外該疾病患者的輕鏈型免疫球蛋白可造成腎小管阻塞，對其腎功能造成損傷，給予硼替佐米維持治療可對患者腎病慢性炎癥進行抑制，對腎功能損傷進行有效修復，從而改善患者的腎功能及病情，獲得理想的治療效果。

綜上所述，多發性骨髓瘤患者的臨床維持治療中給藥硼替佐米治療能夠有效鞏固患者的療效并預防不良反應，同時對患者的腎功能、免疫功能也有確切的改善作用，在臨床中有效性、安全性均較高，具有臨床應用價值。