德曲妥珠單抗對比恩美曲妥珠單抗二線治療HER2 陽性轉移性乳腺癌的成本-效用分析 Δ

武亞楠，吳 方，侯艷紅 （中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，南京 211198）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。根據WHO國際癌癥機構（International Agency Research on Cancer，IARC）發(fā)布的2020年全球癌癥負擔數據顯示，世界范圍內乳腺癌的發(fā)病例數高居第一，在因癌癥死亡的原因中排名第五[1―2]。2020 年，我國共有41.6 萬例新發(fā)乳腺癌患者，比2015 年增長了約11.2 萬例，死亡人數占全球乳腺癌總死亡人數的17.1%[3]。其中，約有20%～25%的患者存在人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）過度表達的情況[4]。有研究表明，曲妥珠單抗作為一種抗HER2的靶向藥物，對HER2陽性轉移性乳腺癌患者具有較好的治療和預后效果[5]。

根據長期隨訪數據，曲妥珠單抗在治療過程中仍有15%～24%的患者會發(fā)生疾病進展（progressive disease，PD）[6]。德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）與恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）的研發(fā)上市為HER2陽性轉移性乳腺癌患者帶來更多的治療選擇。T-DXd 和T-DM1 均是由人源化抗HER2 單克隆抗體與有效的細胞毒性載荷偶聯形成的抗體-藥物偶聯物（antibody-drug conjugate，ADC），可直接靶向腫瘤細胞，進一步提高單克隆抗體的活性。2020年1月，T-DM1在我國獲批上市，適用于既往接受了紫杉烷類聯合曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。2023 年2 月，國家藥品監(jiān)督管理局批準T-DXd用于既往接受過1種或以上抗HER2藥物治療的不可切除或HER2陽性轉移性乳腺癌。國外一項正在進行的多中心、隨機、開放標簽Ⅲ期臨床試驗（DESTINY-Breast03 試驗）評估了T-DXd對比T-DM1 二線治療HER2陽性轉移性乳腺癌的療效和安全性。結果顯示，與T-DM1 相比，T-DXd 可顯著提高患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）（79% vs. 35%），延長中位無進展生存期（progressionfree survival，PFS）（28.8個月vs. 6.8個月）及改善24個月的總生存率（77.4% vs. 69.9%）[7]。這一結果使得歐洲和美國對于HER2陽性轉移性乳腺癌二線治療的指南進行了更新——推薦將T-DXd 替代T-DM1 作為首選二線治療方案[8―9]。基于此，Yang等[10]和Zhu等[11]分別從中美兩國的衛(wèi)生體系角度出發(fā)評價了兩藥用于HER2陽性轉移性乳腺癌二線治療的經濟性，結果均顯示，T-DXd 在我國二線治療HER2陽性轉移性乳腺癌具有經濟性的概率僅為0.1%，但兩項研究中的藥品成本均基于該藥在美國的上市價格。由于T-DXd 在我國上市后的價格顯著低于美國，故本研究擬再次從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，使用分區(qū)生存模型探討T-DXd 在我國上市后對比T-DM1二線治療HER2陽性轉移性乳腺癌的經濟性，以期助力臨床合理用藥，為國家衛(wèi)生決策及醫(yī)保藥品目錄的動態(tài)化調整提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標人群及臨床數據

本研究基于一項評估T-DXd 與T-DM1 在曲妥珠單抗與紫杉烷類藥物治療期間或治療后發(fā)生PD的不可切除或HER2陽性轉移性乳腺癌患者療效和安全性的多中心、隨機、開放性的Ⅲ期臨床試驗（DESTINY-Breast03）[7]展開。目標人群與該試驗患者納入的標準一致：（1）患者年齡為18 歲及以上；（2）患有病理記錄的HER2陽性不可切除或轉移性乳腺癌；（3）之前已在晚期或出現轉移的情況下接受過曲妥珠單抗和紫杉烷類藥物治療，或在完成含有蒽環(huán)類藥物的輔助化療后6個月內復發(fā)；（4）東部腫瘤協作組健康狀況評分為0或1分，且根據《實體腫瘤療效評價標準（RECIST 1.1 版）》至少存在1 個可測量病灶。

1.2 模型構建

本研究根據疾病發(fā)展過程構建分區(qū)生態(tài)模型，該模型包括3 種互斥的健康狀態(tài)：PFS、PD、死亡。根據臨床用藥方案，本模型循環(huán)周期設為3周，模擬至患者終身。另外，本研究假設每位患者進入模型時均處于PFS 狀態(tài)，在每周期內只能處于1種健康狀態(tài)并接受相應的治療。模型產出指標為總成本、質量調整生命年（qualityadjusted life years，QALYs）和增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。根據《中國藥物經濟學評價指南2020》[12]，本研究以3 倍我國2022 年人均國內生產總值（gross domestic product，GDP）作為意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值，即257 094元/QALY，使用每年5%的貼現率對成本和健康產出進行貼現，并在0～8%的范圍內進行敏感性分析。

1.3 治療方案

DESTINY-Breast03 試驗將入選患者按照1∶1 隨機分為試驗組和對照組，試驗組患者給予注射用T-DXd（Baxter Oncology GmbH，規(guī)格100 mg/瓶）5.4 mg/kg，對照組患者給予注射用T-DM1[羅氏（中國）投資有限公司，規(guī)格 160 mg/瓶]3.6 mg/kg，均為每3 周輸注1 次，即每3 周為1 個治療周期。未發(fā)生PD 的患者將繼續(xù)按照原方案給藥，截至數據統計日期（2022 年7 月25 日），T-DXd 組有75 例（29%）患者、T-DM1 組有18 例（7%）患者仍在接受治療。

因DESTINY-Breast03 研究未披露患者發(fā)生PD 后的治療方案，故本研究根據《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2023》[13]對既往接受過≥2 種靶向藥物治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者的三線治療建議及相關文獻[14]確定了三線治療方案：假設兩組患者發(fā)生PD后均采用奈拉替尼和卡培他濱聯合治療。具體用法用量為：奈拉替尼片240 mg 口服，每日1 次；卡培他濱片1 000 mg/m2口服，每日2次，連用14 d。每21 d為1個治療周期。因DESTINY-Breast03 試驗中兩組患者的女性比例均超過99%，故本研究根據我國國家國民體質監(jiān)測中心發(fā)布的《第五次國民體質監(jiān)測公報》中的數據——我國成年女性的平均身高為158 cm，平均體重為59 kg——計算可得本研究目標人群的平均體表面積為1.62 m2。

1.4 生存分析

依據臨床研究中已發(fā)布的生存曲線獲得3種健康狀態(tài)下的患者比例：PFS狀態(tài)的患者比例直接由生存曲線獲得，PD 狀態(tài)的患者比例由總生存率與無進展生存率的差值計算獲得，死亡患者的比例為1－總生存率，然后依次計算兩組患者治療方案的成本和健康獲益情況。首先，利用GetData Graph Digitizer 軟件對DESTINYBreast03試驗中的原始生存曲線取點；其次，利用R語言4.3.1 軟件對兩組患者的個體水平數據進行重構；最后，利用Stata16.0 軟件重構生存曲線并對超出隨訪期外的生存曲線進行外推，分別采用Exponential、Gamma、Gompertz、Weibull、Log-logistic、Log-normal、Gen-gamma分布對重構后的生存曲線參數進行擬合，根據赤池信息準則（Akaike information criterion，AIC）和貝葉斯信息準則（Bayesian information criterion，BIC）結合視覺檢驗選擇最優(yōu)擬合分布并計算其參數。兩組患者的總生存（overall survival，OS）曲線和PFS 曲線最優(yōu)擬合分布及參數見表1，原始與擬合的生存曲線分別見圖1、圖2。

圖2 兩組患者的原始PFS曲線和擬合PFS曲線圖

表1 最優(yōu)擬合分布及參數

1.5 模型參數

本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，僅考慮直接醫(yī)療成本，主要包括藥品成本、藥品管理成本、疾病管理成本和不良反應處理成本。藥品成本來自藥智網（https：//www.yaozh.com/），其中卡培他濱的給藥劑量參考藥品說明書，劑量水平在1 000 mg/m2的情況下，體表面積在1.53～1.66 m2的患者每次給藥劑量為1 600 mg。藥品管理成本包括靜脈輸液費、診斷費等。疾病管理成本包括實驗室檢查成本（血常規(guī)、血生化、乳腺癌標志物檢測等）、影像學檢查成本（乳腺X線攝影、乳腺超聲、乳腺磁共振成像等）以及每3個月進行1次的隨訪成本，成本數據均參考江蘇省三級醫(yī)院醫(yī)療服務價格的中位數及相關文獻[15]。本研究中僅納入3 級及以上且發(fā)生率≥5%的不良反應，包括貧血、血小板減少癥和中性粒細胞計數減少等，不良反應處理成本來源于相關文獻[16―17]。根據DESTINY-Breast03試驗的相關信息，發(fā)生不良反應的患者絕大部分會面臨停藥、給藥劑量減少或藥物中斷的情況，為簡化模型，本研究假設發(fā)生不良反應的患者不再參與該組試驗，即不良反應處理成本只發(fā)生1次。

效用值數據來源于一項探討不同疾病狀態(tài)的中國乳腺癌患者健康差異的文獻[18]，該研究采用歐洲生命質量五維量表（EuroQol Five-Dimension，EQ-5D）得到PFS狀態(tài)的效用值為0.66，PD狀態(tài)的效用值為0.47。模型參數及分布見表2。

表2 模型參數及分布

1.6 敏感性分析

采用單因素敏感性分析（deterministic sensitivity analysis，DSA）對模型參數的不確定性進行評估。成本參數采用均值±30%作為其上下限，效用值參數采用均值±20%作為其上下限，以此考察不同參數在一定變化范圍內對ICER 值的影響程度，結果用旋風圖展示。為考察各參數對模型穩(wěn)健性的綜合影響，假設成本參數均服從Gamma分布，效用值及貼現率均服從Beta分布，利用Excel做1 000次Monte-Carlo模擬抽樣進行概率敏感性分析，其結果通過成本-效果可接受曲線和成本-效果散點圖呈現。

1.7 情境分析

目前注射用T-DXd 的售價為8 860 元/瓶（規(guī)格 100 mg），高昂的藥物費用往往使患者對疾病的治療望而卻步，從而錯過最佳治療時期，延誤病情。中國初級衛(wèi)生保健基金會在全國開展的“優(yōu)赫共享-乳腺癌患者援助項目”旨在減少既往接受過1 種或以上抗HER2 藥物治療的不可切除或HER2陽性轉移性乳腺癌患者的經濟負擔，具體援助方案為：對于低收入患者，連續(xù)接受至少3個周期的治療并經臨床評估能從中繼續(xù)獲益，在疾病無進展的前提下可免費獲得1 個治療周期的T-DXd，且項目執(zhí)行期內可循環(huán)申請；對于低保患者，在PFS 的前提下每人每個治療周期可分次接受援助直至PD或項目結束。由于本援助計劃在作者完稿時未公布項目具體的截止日期，且T-DXd Ⅰ期研究中未觀察到劑量限制性毒性和最大耐受劑量[19]，結合李欣[20]發(fā)布的相關乳腺癌藥物援助項目情況，本研究假設該援助項目可最長援助患者24個月，并以此進行情境分析以探究該援助計劃對本研究結果的影響。

2 結果

2.1 基礎分析結果

相比于T-DM1 方案，T-DXd 方案能使HER2陽性轉移性乳腺癌患者獲得更多的健康產出（多獲得0.69 QALYs），但同時也需要花費更多的治療成本，ICER 為1 850 478.40 元/QALY。故在以3 倍我國人均GDP 為閾值（257 094元/QALY）的情況下，T-DXd方案相比T-DM1方案不具有經濟性。結果見表3。

表3 基礎分析結果

2.2 敏感性分析結果

2.2.1 單因素敏感性分析

單因素敏感性分析結果見圖3。從圖3 可看出，對ICER 值影響較大的參數為PFS 狀態(tài)效用值、T-DXd 成本、成本貼現率等。T-DM1 和奈拉替尼的價格變動對ICER 的影響相較于上述因素的影響并不顯著，可見上述兩種藥物納入醫(yī)保后，其藥品價格對整體治療方案的經濟性影響不大。另外，疾病管理成本、隨訪成本及兩組患者的不良反應處理成本等對結果數據的影響也較小。當T-DXd 藥品價格下降至每100 mg 6 202 元時，ICER 值能下降到約1 100 000 元/QALY，但仍高于3 倍我國人均GDP閾值（257 094元/QALY）。

圖3 單因素敏感性分析的旋風圖

2.2.2 概率敏感性分析

成本-效果散點圖（圖4）顯示，1 000 次Monte-Carlo模擬的ICER 值均落于WTP 閾值線之上，說明以3 倍我國人均GDP 作為WTP 閾值（257 094 元/QALY）時，T-DXd用于治療HER2陽性轉移性乳腺癌的方案具有經濟性的概率為0。由成本-效果可接受曲線（圖5）可以看出，當WTP 閾值為350 000 元/QALY 時，T-DXd 組具有經濟性的概率為0；當WTP 閾值為1 500 400 元/QALY時，兩種方案具有經濟性優(yōu)勢的概率基本一致；當WTP閾值更大時，T-DXd方案具有經濟性的概率大于T-DM1方案。概率敏感性分析結果驗證了基礎分析結果的穩(wěn)健性。

圖4 成本-效果散點圖

圖5 成本-效果可接受曲線

2.3 情境分析結果

由于T-DXd 的援助項目針對兩種不同的收入群體開展，故本研究對兩種人群分別展開情境分析。對于低收入患者，T-DXd 方案相較于T-DM1 方案的ICER 為1 655 025.88 元/QALY；對于低保患者，T-DXd 方案相較于T-DM1 方案的ICER 為1 063 090.49 元/QALY。經測算，對于援助力度更大的低保患者來說，持續(xù)援助2年的治療費用相比沒有接受援助的患者降低了670 620元，但在以3倍我國人均GDP作為WTP閾值（257 094元/QALY）的前提下，基礎分析結果未發(fā)生翻轉。

3 討論

T-DXd是一種由抗HER2人源化單克隆抗體與載藥拓撲異構酶1 抑制劑喜樹堿類衍生物（exatecan derivative for ADC，DXd）組成的ADC 藥物，其藥物-抗體比值（drug-to-antibody ratio，DAR）的理論最大值達到8，具有避免耐藥、特異性強、對腫瘤細胞殺傷力大和患者安全性良好等特點[21]，已在國外獲批用于治療HER2陽性乳腺癌、HER2低表達乳腺癌等多種適應證，并于2023年2月在我國獲批上市。T-DM1已進入我國醫(yī)保目錄，目前價格已降至5 130 元/瓶（160 mg），降幅約50%。本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，在分區(qū)生存模型的基礎上評估了T-DXd 對比T-DM1 二線治療HER2陽性轉移性乳腺癌的經濟性。基礎分析結果顯示，T-DXd方案相對于T-DM1 方案的ICER 為1 850 478.398 元/QALY，遠高于3 倍我國人均GDP 的WTP 閾值（257 094 元/QALY），即T-DXd 方案不具有經濟性。單因素敏感性分析結果表明，除PFS 狀態(tài)的效用外，T-DXd 的價格是影響T-DXd方案經濟性的重要因素。Yang 等[10]的敏感性分析結果也表明，ICER值的波動受T-DXd單價的影響最大，當其售價降至原價的50%以下時，其在我國更具經濟性的概率將超過50%，即假設T-DXd 與T-DM1 的降幅一致，T-DXd 將有望成為具有經濟性優(yōu)勢的治療方案。概率敏感性分析結果顯示，當WTP為3倍我國人均GDP時，T-DXd方案具有經濟性優(yōu)勢的概率始終為0；當WTP大于1 500 400元/QALY時，T-DXd方案具有經濟性的概率才會超過T-DM1。通過對T-DXd 的援助計劃進行情境分析發(fā)現，在援助24個月時，無論是低收入患者還是低保患者，T-DXd 方案相對于T-DM1 方案的ICER 值都大于本研究設定的閾值，T-DXd方案仍不具有經濟性。產生這種問題的原因可能是由于T-DXd 本身沒有明確的最大劑量范圍，所以PFS狀態(tài)的患者需給予長期維持治療，導致治療成本高居不下。

本研究尚存在一定的局限性：第一，DESTINYBreast03 試驗在北美洲、亞洲、歐洲、澳大利亞和南美洲的169 個研究中心進行，雖然兩組患者中亞洲人的比例均超過55%，但其試驗目標人群不只是針對中國的乳腺癌患者，不同種族之間效用狀態(tài)及治療效果可能存在一定差異。第二，截至本文完稿時，該試驗仍在進行中，本研究使用參數法進行生存外推獲得的PFS和OS數據可能會增加模型結果的不確定性。第三，根據歐洲醫(yī)學腫瘤學會的推薦，后線治療方案應首選圖卡替尼聯合曲妥珠單抗和卡培他濱治療，但圖卡替尼未在我國上市且價格昂貴，所以本研究假設兩組發(fā)生PD 的患者均接受奈拉替尼和卡培他濱聯合治療，即本研究選擇的后線治療方案療效并非最優(yōu)，可能會造成研究結果與實際結果間存在偏差。第四，本研究僅納入了治療相關的3級及以上且發(fā)生率≥5%的不良反應，未將所有不良反應考慮在內，其對應的成本升高和效用值下降未納入計算中，可能使結果與實際情況存在一定偏倚。

綜上，本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)評估了T-DXd 對比T-DM1 二線治療HER2陽性轉移性乳腺癌的經濟性。結果顯示，以3 倍我國人均GDP 作為WTP閾值時，T-DXd 方案相對于T-DM1 方案不具有經濟性，且T-DXd 價格對ICER 值的影響較大；即使考慮T-DXd的援助計劃項目，該結果仍未發(fā)生改變。只有當藥物價格降至原價的50%左右時，T-DXd作為首選二線治療方案才有一定的經濟性優(yōu)勢。故該藥未來可能需要大幅降低其價格，以提高該藥的可及性，在為患者帶來更多治療選擇的同時進一步降低其經濟負擔。