基于Web of Science的藥品說明書適老化研究文獻計量學分析 Δ

李茜茜 ，陸 浩 ，武明芬 ，趙志剛 [1.首都醫科大學附屬北京胸科醫院藥學部，北京 101149；.壹正醫院管理發展（北京）中心，北京 10000；.首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥學部，北京 100070]

藥品說明書是藥品研發和臨床使用過程中安全性和有效性信息的全面總結，不僅是醫務人員進行臨床決策時的重要參考依據，也是患者獲取藥物信息的重要工具[1]。隨著老年人生理功能的減退，藥物的體內過程發生改變，醫務人員需依據藥品說明書對老年人進行個體化精準用藥[2]；另外，老年人面臨獨居、理解障礙、記憶減退、視力下降等問題，因此對藥品說明書的可讀性和應用性提出了更高的要求。隨著人口老齡化日趨嚴重，社會對老年患者的醫療保健安全給予了更多關注，藥品說明書適老化可提高老年患者用藥的安全性和有效性。美國于2020年頒布了《處方藥和生物制品說明書中的老年用藥信息指導原則》，然而我國目前尚缺乏明確的藥品說明書適老化相關制度和政策。因此，總結各國藥品說明書適老化研究的發展現狀可以為推動我國藥品說明書的適老化提供參考。文獻計量學分析是探索某一研究領域的發展現狀及研究熱點常用的快速簡便的研究方法，可在短時間內對大量文獻進行梳理[3―4]。本研究采用文獻計量學方法梳理了藥品說明書適老化領域的研究熱點，以期為我國藥品說明書適老化發展提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據收集

本研究從Web of Science 核心合集數據庫中檢索文獻，采用主題詞檢索的方式，檢索詞由以下兩部分組成：（1）“藥品說明書”的相關英文，包括“medication instructions”“drug instructions”“pharmaceutical instructions”“drug directions”“medication directions”“pharmaceutical directions”“drug label”“pharmaceutical leaflets”“medicine specification”“package insert”“dispensatory”“indication prescribed”等；（2）“老年”的相關英文，包括“aging”“geriatrics”“elderly”“the old”“older”等。檢索時間跨度為2012年1月1日－2022年12月31日。本研究只納入英文文獻，文獻類型包含專著、綜述、臨床試驗、病例報告和網絡優先發表的文獻等。

1.2 數據分析

將收集到的文獻數據信息以txt、制表符分隔文件等格式下載后，分別導入Excel 16.29、VOSviewer 1.6.19、CiteSpace 6.2.R2基礎版等軟件中進行數據分析。其中，文獻發表及引用年份、基金資助機構和文獻來源相關數據使用Excel 進行分析；作者、機構和國家等數據使用VOSviewer 進行分析；關鍵詞突現、聚類以及參考文獻聚類分析使用CiteSpace 進行分析，設置時間切片為1年，g-index，k＝25，其余參數為默認值。

2 結果

2.1 納入文獻的發表時間分布及被引頻次

本研究共收集到2012－2022 年的藥品說明書適老化相關英文文獻335 篇，被引頻次共4 499 次，平均每篇文獻的被引頻次為13.4 次。納入文獻的發表時間分布及被引頻次見圖1。由圖1可見，2012－2014年，藥品說明書適老化研究文獻的發文量逐年增加，2015－2017年有所減少，2018 年再次呈增加趨勢并于2019 年達到高峰（41篇），近兩年發文量再次縮減至約30篇/年；2012－2021 年納入文獻的被引頻次逐年增加，近兩年有變緩趨勢。

2.2 基金資助機構和文獻來源分析

335篇文獻中，共有165篇文獻受到了149家基金資助機構的資助。資助數量排名前5位的基金資助機構來源中，有4家來自美國。其中，美國衛生與公眾服務部的資助數量最多，高達43篇；其次是美國國立衛生研究院，為35篇。結果見表1。

表1 藥品說明書適老化研究基金資助數量排名前5位的機構

335 篇文獻共發表在203 本期刊上，發文量排名前10位的期刊均為藥學和公共健康相關雜志，影響因子最高的期刊為ClinicalInfectiousDiseases（影響因子為11.8），其余期刊影響因子主要為2～4。

2.3 作者合作及共被引作者分析

335 篇文獻共涉及作者2 174 位，共被引作者7 859位。本研究納入發文量為2篇以上的作者，選取其中與他人具有合作關系的76 人繪制合作關系圖，結果見圖2；發文量排名前10位的作者及共被引作者見表2。圖2中，節點大小代表作者的發文數量，節點顏色代表作者發文的平均年份，連線代表作者之間存在合作關系（圖2中共有連線158條）。由圖2、表2可見，發文量最多的作者是Wolf，高達12篇，且該作者與其他作者存在密切合作關系，尤其與高產作者Curtis（排名第2）和Bailey（排名第3）合作密切，其團隊形成了該領域最大的作者合作網絡。該團隊先后圍繞改進“以患者為中心的標簽（patient-centered label，PCL）”及“通用藥物時刻表（Universal medication schedule，UMS）”等開展了一系列研究。表2 中，發文量排名第4 和第8 的Dores 和Sasaki 的研究團隊則通過匯總藥物不良事件和藥品上市后安全性監測結果為老年患者的用藥信息提供了依據。

表2 藥品說明書適老化研究發文量排前10 位的作者及共被引作者

圖2 藥品說明書適老化研究的作者合作網絡圖譜

2.4 國家（地區）和機構合作關系分析

335篇文獻共來自51個國家（地區）的819個研究機構，選取發文量較高的國家（地區）和研究機構繪制合作網絡圖譜，結果見圖3。圖3中，節點代表國家（地區）或機構，連線代表存在合作關系，不同顏色代表不同的文獻研究內容。發文量排名前10位的國家（地區）和研究機構見表3、表4。高產國家（地區）中，美國、德國、加拿大、意大利、荷蘭和英國等發達國家在藥品說明書適老化研究領域與其他國家（地區）的合作較為密切，且對該領域關注較早，相關文獻發表平均年分布在2016－2017年。其中，美國發文量高達191 篇，約占總發文量的57.0%（191/335），遠超其他國家（地區），且與14 個國家（地區）存在密切的合作關系。由表4 可見，發文量為5篇以上的高產機構均隸屬于美國，高產作者Wolf 和Curtis所在的美國西北大學發文量最多。日本、中國、巴西和韓國等國家對該領域的關注較晚，平均年分布在2018－2019年。日本近年來發文量較多，其主要關注藥品不良反應和藥物相互作用等安全性信息。

表3 藥品說明書適老化研究發文量排前10位的國家

表4 藥品說明書適老化研究發文量排前10位的機構

圖3 藥品說明書適老化研究來源國家（地區）和機構合作網絡圖譜

2.5 爆發性關鍵詞及聚類分析

對關鍵詞進行突現和聚類分析可初步分析該領域的發展動向和研究熱點。本研究從335篇文獻的關鍵詞中提取到共現關鍵詞292個，出現頻次較高的前20個關鍵詞見表5。采用對數似然率算法（log-likelihood ratio，LLR）從納入文獻的標題中提取聚類命名，共得到12 個聚類。詳見圖4。圖中節點代表共現關鍵詞，節點越大代表共現頻次越多；“#”代表聚類名稱，數字越小代表聚類規模越大，相關研究數量越多；顏色代表年份。圖4中的紅色節點為突現關鍵詞，表明其在某一時間段的出現頻次突然增加，可反映該領域的研究熱點與趨勢。突現關鍵詞的具體情況見圖5。聚類0#reporting system database（報告系統數據庫）規模最大，代表了該領域的重要研究內容，包含了“safety（安全性）”“risk（風險）”“efficacy（療效）”“management（管理）”等高頻共現關鍵詞。由此可見，從2015 年起，老年人用藥風險的管理得到研究者的關注，并在2019－2020 年成為該領域的研究熱點，大量研究通過挖掘報告數據庫中的信息填補了藥品說明書中老年用藥信息的缺失，以警示老年患者的用藥風險。聚類1#medication instruction（用藥指導）包含了“care（照顧）”“information（信息）”“health literacy（健康素養）”“adherence（依從性）”“ comprehension（理解力）”“communication（溝通）”等高頻關鍵詞，結合同期出現的突現關鍵詞“errors（錯誤）”和“patient education（患者教育）”可以推斷，患者自身的健康素養、醫護對患者的教育和溝通可能是老年人正確理解藥品說明書及用藥依從性的重要影響因素，老年患者對藥品說明書的理解和依從及其影響因素是該領域2013－2018 年的研究熱點。

表5 藥品說明書適老化研究中出現頻次排前20 位的關鍵詞

圖4 藥品說明書適老化研究的關鍵詞聚類分析

圖5 藥品說明書適老化研究排前10位的突現關鍵詞

2.6 參考文獻聚類分析

參考文獻的共被引分析可用于初步了解某領域的研究基礎。本研究從335篇文獻中提取到340篇共被引參考文獻，并從參考文獻的標題中利用LLR法得到5個聚類，詳見圖6。圖中節點代表共被引文獻，不同顏色代表不同聚類；“#”代表聚類名稱，數字越小代表規模越大，對該領域的參考意義越大。分析被引頻次較高的文獻可知，高產作者Wolf、Bailey、Davis等學者圍繞“medication instruction（用藥指導）”“patient-centered label（以患者為中心的標簽）”開展的相關研究為該領域奠定了重要的基礎。共被引頻次最高的文獻由Wolf在2012年發表，該研究顯示，與典型藥品標簽相比，使用規范化的以患者為中心的藥品標簽，即在藥品標簽中明確規定服藥的間隔時間（如早上、中午、晚上、就寢時間）可改善患者對用藥方案的理解和依從性。另一篇文獻由Davis在2009 年發表，該橫斷面研究顯示，與簡單說明每天給藥頻率（如每天2次）相比，明確特定給藥時間或時間段（如早餐后）的藥品說明更容易被理解；另外，較差的識字能力是老年患者誤讀藥品說明書的獨立預測因素，因此，該研究提出，在藥品標簽或藥品說明書中使用精確的措辭可以提高患者對藥品說明書的理解程度。

圖6 藥品說明書適老化研究的共被引參考文獻聚類分析

3 討論

本研究顯示，藥品說明書適老化研究領域近十年整體發展趨緩，近兩年進入發展瓶頸期。隨著全球人口老齡化的加重，2016－2017年美國、加拿大、英國和日本等發達國家已在藥品說明書適老化研究領域快速發展，美國FDA 多次對藥品說明書中老年患者用藥信息的相關規定進行了修訂，并于2020 年發布指導原則，對藥品說明書“老年用藥”項目的格式和內容提出了明確要求[5―6]。然而，我國目前對藥品說明書中老年用藥信息無詳細規定。

如何提高老年人藥品說明書的可視性，是藥品說明書適老化發展的首要問題之一。Wolf 等學者提出PCL的概念，建議藥品說明書應優先顯示重要信息，增大字號和留白空間[7―8]。也有研究顯示，通過增大文字和標簽的尺寸、突出文本顯示以及單獨張貼藥品警示標簽等可提高患者對藥品信息的攝取效率[9]。Feufel 等[10]基于人體工效學框架提出了以老年患者為中心的藥品標簽設計思路，主要涉及3步——了解掌握藥品信息、知道何時及如何服用藥物、實際使用的藥物，并對字號大小、字數、行距等格式給出了明確推薦。

由于老年人健康素養差、認知功能退化，其對藥品標簽的誤解極大地增大了用藥風險，因此如何提高老年患者對藥品說明書的可讀性也是該領域的研究熱點之一。本研究顯示，美國學者Wolf、Curtis、Davis 和Bailey等多年來對此展開了大量研究。其研究發現，健康素養較差的人群對藥品標簽的誤解率可高達43%[11]；他們提出PCL[7―8]、精簡的三步措辭（take-wait-stop，TWS）[12]和藥物象形圖[13]等優化措施，且調查表明優化后的藥品標簽得到了老年患者的認可。另一方面，隨著藥學人員服務能力的不斷提高，藥師主動進行溝通干預[14―15]以及借助“用藥教育醫療表”[16]等宣教工具也可幫助老年人正確理解和使用藥物。近年來，互聯網和科技的發展進一步提高了藥師的服務質量和效率[17]，如日本學者Shimamura 等[18]針對拉莫三嗪用藥方案的特殊性，嘗試在電子處方審核系統中提取患者年齡、合并癥、聯合用藥等因素，從而個體化識別該患者處方中藥物的相互作用和用藥風險，顯著降低了處方不當率和皮疹等不良反應的發生率。

老年人安全性和有效性信息的缺失是藥品說明書適老化發展的另一巨大挑戰。臨床試驗通常排除了老年群體，導致老年患者的用法用量、藥動學和特殊注意事項等相關信息缺失。本研究顯示，近年來，我國和日本針對老年患者開展了大量有關藥物劑量調整以及不良反應/藥物相互作用監測的研究[19―20]。不良反應報告數據庫的挖掘[21]或藥品上市后安全性監測[22]也一度成為該領域的研究熱點。例如，我國學者Yu等[23]構建了基于本體的藥物不良事件報告系統，該系統能夠分析并識別高風險人群特點，降低老年人的用藥風險。Shahabi[24]、Weiner[25]和Cattaneo[26]等學者則分別基于藥物基因組學、群體藥動學/藥效學和血藥濃度監測技術等展開了研究，為抗凝藥、抗結核藥等低安全性藥物在老年群體中的個體化劑量調整提供了方法和技術支持。上述研究通過藥物上市后安全性監測或數據庫挖掘等方法為填補藥品說明書中老年用藥信息的空白提供了依據。

4 結語

本研究采用文獻計量學的方法梳理了藥品說明書適老化領域的研究熱點和發展趨勢。美國、日本等發達國家已在該領域取得顯著成就，特別是在老年患者攝取藥品說明書信息的影響因素以及改善措施等方面。本研究同時發現，目前英文數據庫中鮮有針對我國老年患者處方或藥品標簽誤解率及相關影響因素的調查研究。結合我國藥監部門目前尚未對藥品說明書中老年用藥信息標注情況進行具體規定的情況，筆者建議，我國藥監部門可出臺相關政策，在對藥品說明書加強監管的同時可鼓勵相關研究者從人體工效學角度探索藥品說明書適老化的改進方法，優化藥品說明書的可視性和可讀性，并基于我國人口生理和基因特點開展老年患者的藥動學和藥效學研究[27]，建立數據庫，充分利用大數據技術挖掘相關信息，持續補充老年人、兒童等特殊人群的真實世界研究數據，為藥品說明書的修訂提供依據；此外，還可出臺相關措施，鼓勵藥師加強對患者的主動干預，并積極運用電子計算機技術、互聯網新媒體等手段，從處方審核、增加電子說明書、患者教育等多維度提高老年患者用藥的安全性。