阿司匹林對比其他抗凝劑預防骨科術后血栓栓塞有效性和安全性的Meta分析 Δ

王 佩 ，魏 萌 ，陶瑛瑛 ，趙宇蕾 ，王 靜 ，周 強 （1.東部戰區總醫院藥劑科，南京 1000；.東部戰區總醫院臨床藥學科，南京 1000；.東部戰區總醫院心血管內科，南京 1000）

接受骨科手術[如全關節置換術（total joint arthroplasty，TJA）、創傷手術]的患者在沒有預防性措施的情況下，術后有超過35%的患者可能會發生深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），若不及時診斷和治療，嚴重者可危及生命[1]。目前，臨床用于預防靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的抗凝劑包括華法林、低分子肝素（lowmolecular-weight heparin，LMWH）、直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulant，DOAC）和阿司匹林[2]。由于阿司匹林具有可及性更高、成本更低、更易給藥、藥代動力學行為更易預測的特點，而廣泛用于預防骨科術后VTE[3]。

2022年3月，VTE國際共識會議的指南建議骨科術后患者可采用阿司匹林預防VTE[4]。但同年的一項RCT認為，與LMWH相比，使用阿司匹林的患者更易發生VTE，尤其是有癥狀的DVT[5]。而杜轄東等[6]的Meta分析發現，骨科術后阿司匹林與LMWH 預防DVT 的有效性和安全性相似，但該研究納入文獻的時效性欠佳，且未比較阿司匹林與華法林或DOAC 的有效性和安全性。為此，本研究通過Meta分析的方法比較了阿司匹林與其他抗凝劑預防骨科術后血栓栓塞的有效性和安全性，旨在為臨床合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）和隊列研究，語種為中文和英文。

1.1.2 研究對象

本研究納入的對象為骨科術后患者，手術類型不限。

1.1.3 干預措施

試驗組患者給予阿司匹林；對照組患者給予其他抗凝劑，包括華法林、DOAC（利伐沙班、達比加群等）和LMWH（依諾肝素、達肝素等）；用法用量不限。

1.1.4 結局指標

本研究的主要有效性結局指標為術后DVT發生率、術后PE 發生率；主要安全性結局指標為術后大出血發生率。次要有效性結局指標為術后手術部位感染發生率、全因死亡率；次要安全性結局指標為術后任何出血發生率。

1.1.5 排除標準

本研究的排除標準為：（1）綜述、系統評價/Meta 分析、個案分析、病例報道、動物實驗和會議摘要；（2）骨科創傷未手術患者；（3）無可使用結局指標的文獻；（4）單臂研究；（5）數據重復的文獻。

1.2 文獻檢索策略

檢索PubMed、Embase、Medline、the Cochrane Library、中國知網、萬方數據和維普網。同時檢索未公開發表的臨床試驗和會議交流論文。英文檢索詞為“hip replacement”“knee replacement”“hip arthroplasty”“knee arthroplasty”“aspirin”“low molecular weight heparin”“direct oral anticoagulant”“Factor Ⅹa inhibitors”“enoxaparin”“rivaroxaban”“warfarin”“dabigatran”“venous thromboembolism”。中文檢索詞為“骨科手術”“髖關節置換術”“膝關節置換術”“阿司匹林”“低分子肝素”“直接口服抗凝藥”“Ⅹa因子抑制劑”“依諾肝素”“利伐沙班”“華法林”“達比加群”“靜脈血栓栓塞”。檢索時限為建庫起至2023年6月1日。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2 位研究者獨立篩選文獻，如遇分歧則與第3 位研究者討論解決。提取資料包括第一作者、發表年份、國家、研究類型、患者例數、手術類型、干預措施、結局指標等。

1.4 納入文獻質量評價

采用Cochrane 系統評價員手冊5.2.0 推薦的偏倚風險評估工具評價RCT 的質量，包括隨機系列生成、分配隱藏、盲法、結局指標描述、結局指標完整性、報告偏倚和其他偏倚來源，每項分為“低偏倚”“高偏倚”“不清楚”[7]。采用紐卡斯爾-渥太華評分量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評價隊列研究的質量，包括隊列的選擇（0～4分）、組間的可比性（0～2分）和結果的評估（0～3分）；7～9分為高質量，＜7分為中低質量[8]。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.4統計軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示。各研究間的異質性采用I2判斷。若P＞0.05，I2＜50%，表示各研究間統計學異質性較小，采用固定效應模型進行分析；反之，需分析異質性來源，排除明顯臨床和方法學異質性后，采用隨機效應模型進行分析。采用倒漏斗圖進行發表偏倚分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與納入研究基本信息

初篩共獲得文獻3 619 篇，經閱讀題目、摘要和全文后，納入22篇文獻[5，9―29]，共計671 204例患者，包括試驗組413 884 例，對照組257 320 例，其中9 篇為RCT[5，9，12，17，25―29]，13 篇為隊列研究[10―11，13―16，18―24]。結果見圖1、表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻質量評價結果

2.2.1 RCT

7 項研究描述了隨機分組方法[5，9，12，17，25―26，29]，5 項研究報告了分配隱藏方案[12，17，25―26，29]，6 項研究對評估者實施盲法[5，9，12，17，25，29]，5 項研究對結局指標判斷客觀[5，9，12，17，29]，3 項研究結局指標數據完整[25，27―28]，7 項研究未選擇性報告結果[5，9，17，25，27―29]，6項研究不存在其他偏倚來源[5，9，12，26，28―29]。結果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險條形圖

圖3 偏倚風險總圖

2.2.2 隊列研究

4 項研究為6 分[15，18―19，23]，為中低質量研究；6 項研究為7 分[10，13，16，20―22]，3 項研究為8 分[11，14，24]，均為高質量研究。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 術后DVT發生率

7項RCT報道了術后DVT發生率[5，17，25―29]，各研究間統計學異質性較小（P＝0.71，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，結果顯示，試驗組患者術后DVT發生率顯著高于對照組[RR＝1.81，95%CI（1.36，2.40），P＜0.000 1]。9項隊列研究報道了術后DVT發生率[10，14―15，18―21，23―24]，各研究間統計學異質性較小（P＝0.14，I2＝35%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示，兩組患者術后DVT發生率比較，差異無統計學意義[RR＝1.08，95%CI（0.97，1.19），P＝0.15]。結果見圖4。

圖4 術后DVT發生率的Meta分析森林圖

按對照組抗凝劑不同進行亞組分析。結果顯示，RCT 中，使用LMWH 患者術后DVT 發生率顯著低于使用阿司匹林患者（P＜0.05）；隊列研究中，使用DOAC患者術后DVT 發生率顯著低于使用阿司匹林患者（P＜0.05）。結果見表2。

表2 術后DVT發生率的亞組分析結果

2.3.2 術后PE發生率

4 項RCT 報道了術后PE 發生率[5，25―26，29]，各研究間統計學異質性較小（P＝0.24，I2＝29%），采用固定效應模型進行分析，結果顯示，試驗組患者術后PE發生率顯著高于對照組[RR＝1.55，95%CI（1.01，2.40），P＝0.05]。7項隊列研究報道了術后PE發生率[10，14―15，19―21，24]，各研究間有統計學異質性（P＝0.003，I2＝70%），采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，兩組患者術后PE 發生率比較，差異無統計學意義[RR＝0.93，95%CI（0.68，1.26），P＝0.62]。結果見圖5。

圖5 術后PE發生率的Meta分析森林圖

按對照組抗凝劑不同進行亞組分析。結果顯示，RCT中，使用LMWH患者術后PE發生率顯著低于使用阿司匹林患者（P＜0.05）；隊列研究中，使用DOAC患者術后PE 發生率顯著低于使用阿司匹林患者（P＜0.05）。結果見表3。

表3 術后PE發生率的亞組分析結果

2.3.3 術后大出血發生率

4 項RCT 報道了術后大出血發生率[5，25―26，29]，各研究間統計學異質性較小（P＝0.49，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，結果顯示，兩組患者術后大出血發生率比較，差異無統計學意義[RR＝0.98，95%CI（0.56，1.71），P＝0.95]。3 項隊列研究報道了術后大出血發生率[14，16，20]，各研究間有統計學異質性（P＝0.02，I2＝75%），采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，兩組患者術后大出血發生率比較，差異無統計學意義[RR＝0.78，95%CI（0.48，1.26），P＝0.30]。結果見圖6。

圖6 術后大出血發生率的Meta分析森林圖

按對照組抗凝劑不同進行亞組分析。結果顯示，無論是RCT還是隊列研究，使用阿司匹林患者與使用其他抗凝劑患者的術后大出血發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表4。

表4 術后大出血發生率的亞組分析結果

2.3.4 其他次要結局指標

RCT 或隊列研究中兩組患者的術后手術部位感染發生率、全因死亡率以及RCT中術后任何出血發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；隊列研究中，試驗組患者術后任何出血發生率顯著低于對照組（P＜0.05）。結果見表5。

表5 其他次要結局指標的Meta分析結果

2.4 敏感性分析

分別以本研究納入的各結局指標進行敏感性分析。逐一去除文獻后結果顯示，隊列研究中，排除Hood等[24]研究后，試驗組患者術后DVT 發生率顯著高于對照組[RR＝1.14，95%CI（1.02，1.28），P＝0.02]；其他結局指標未發生翻轉，提示本研究所得結果穩定。

2.5 發表偏倚分析

分別以本研究納入的各結局指標繪制倒漏斗圖。結果顯示，各指標的研究散點對稱性較好，提示本研究存在發表偏倚的可能性較小。結果見圖7（以術后DVT發生率為例，其他圖略）。

圖7 術后DVT發生率的倒漏斗圖

3 討論

《中國創傷骨科患者圍術期靜脈血栓栓塞癥預防指南（2021）》提出TJA 術后可采用阿司匹林預防VTE，但真實世界研究發現，阿司匹林單藥治療后的VTE發生率高于使用DOAC 或LMWH 者[30]。這提示阿司匹林在預防骨科術后血栓方面依據不足。

本研究結果顯示，RCT 中，兩組患者的術后大出血發生率、術后手術部位感染發生率、全因死亡率和術后任何出血發生率相似，但使用阿司匹林患者的術后DVT發生率、術后PE發生率均顯著高于使用其他抗凝劑者；隊列研究中，兩組患者的術后DVT發生率、術后PE發生率、術后大出血發生率、術后手術部位感染發生率和全因死亡率相似，但使用阿司匹林患者的術后任何出血發生率顯著低于使用其他抗凝劑者。雖然隊列研究提示使用阿司匹林患者與使用其他抗凝劑患者在骨科術后發生血栓事件方面無顯著差異，但RCT提示使用阿司匹林者發生率更高。郝明等[27]研究發現，利伐沙班與阿司匹林在TKA 術后DVT 發生率方面無顯著性差異，其主要原因可能是隨訪時間較短，樣本量較少；同時還發現，利伐沙班組患者的D-二聚體水平顯著低于阿司匹林組，提示利伐沙班的抗凝效果可能更佳。本研究亞組分析結果顯示，RCT中，使用阿司匹林患者的術后DVT發生率和術后PE發生率均顯著高于使用LMWH患者；隊列研究中，使用阿司匹林患者的術后DVT 發生率和術后PE 發生率顯著高于使用DOAC 患者；但無論是RCT 還是隊列研究，使用阿司匹林患者與使用其他抗凝劑患者的術后大出血發生率無顯著性差異。綜上提示，LMWH或DOAC 可減少骨科手術患者術后血栓栓塞的發生風險，且與阿司匹林相比不會增加患者術后大出血和全因死亡的發生風險。

杜轄東等[6]的Meta分析發現，阿司匹林與LMWH用于骨科術后預防VTE 的療效相似，這與本研究存在差異，其原因可能為該研究僅納入了隊列研究。本研究中的隊列研究結果顯示，阿司匹林用于骨科術后的DVT、PE和大出血的發生風險與其他抗凝劑相當，術后任何出血發生風險較低；RCT 結果顯示，阿司匹林與其他抗凝劑用于骨科術后的安全性相當，但DVT、PE不及其他抗凝劑。

綜上所述，阿司匹林與其他抗凝劑預防骨科術后血栓栓塞的安全性相當，但療效可能不及其他抗凝劑；骨科術后應優選其他抗凝劑預防VTE，需謹慎考慮阿司匹林。本研究的局限性為：（1）納入的RCT 較少；（2）藥物選擇、給藥劑量和持續時間均存在差異，可能導致結果偏倚；（3）未進行患者術后VTE 風險評估。故所得結論尚需更多大樣本研究進一步證實。