布拉氏酵母菌對比雙歧桿菌三聯活菌治療兒童腹瀉有效性和安全性的Meta分析 Δ

張瀟丹 ，王瑞芹 ，劉 璐 ，任美娟 ，閆美興 （.中國海洋大學醫藥學院，山東 青島 66003；.青島婦女兒童醫院藥學部，山東 青島 66034）

兒童腹瀉是由多種病原體、病因所致的常見疾病，位居兒童常見多發病的第2位，僅次于呼吸道感染，已被列為全球控制疾病之一[1]。兒童腹瀉主要表現為大便次數增多、性狀改變，若不及時治療會造成患兒營養不良、生長發育障礙，嚴重者甚至死亡[1]。腸道菌群失衡是引起兒童腹瀉的根本原因，人體腸道在正常狀態下，兼性厭氧菌和需氧菌處于動態平衡，而兼性厭氧菌在數量上更占優勢，腹瀉發生后兼性厭氧菌比例減少，其屏障保護作用喪失，人體易受病原菌感染，形成繼發腹瀉的有利條件，故維持和調整腸道菌群平衡是防治兒童腹瀉的根本[2]。

微生態制劑可通過調節腸道菌群平衡，促進腸道功能恢復，已在治療兒童腹瀉方面表現出獨特優勢[3]。微生態制劑主要分為細菌類微生態制劑和真菌類微生態制劑。布拉氏酵母菌為真菌類微生態制劑，其含菌量是細菌類微生態制劑的10～1 000 倍，更有利于調節人體腸道菌群，促進腸道微生態平衡[4]。雙歧桿菌三聯活菌為治療兒童腹瀉最常用的細菌類微生態制劑，包含長雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌3種菌群，具有較好的胃腸道適應能力，能有效清除病菌，調節腸道菌群平衡[5]。目前關于這兩類微生態制劑用于兒童腹瀉的療效存在爭議[6―7]，且也缺乏安全性的系統比較。基于此，本研究采用Meta分析的方法比較了雙歧桿菌三聯活菌與布拉氏酵母菌用于兒童腹瀉的有效性和安全性，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻類型為國內外公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），語種為英文和中文。

1.1.2 研究對象

本研究納入的對象為年齡≤18歲的腹瀉患兒，均符合腹瀉的診斷標準[8]：（1）具有典型的腹瀉表現；（2）大便次數≥3次/d；（3）大便性狀發生改變。

1.1.3 干預措施

兩組患兒均給予蒙脫石散、口服補液鹽、靜脈補液等常規治療。在此基礎上，布拉氏組患兒給予布拉氏酵母菌，雙歧桿菌組患兒給予雙歧桿菌三聯活菌。兩組患兒的用藥劑量和劑型均不限。

1.1.4 結局指標

本研究的有效性指標為：總有效率、治療后大便次數、腹瀉持續時間、腹痛消失時間；安全性指標為：不良反應發生率（如便秘、胃腸道不良反應等）。

1.1.5 排除標準

本研究的排除標準為：（1）重復發表的文獻；（2）綜述、方案類文獻；（3）無法獲得全文的文獻；（4）無相關數據、數據無法提取或存在明顯錯誤的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據、中國知網、維普網。中文檢索詞為“布拉氏酵母菌”“雙歧桿菌三聯活菌”“腹瀉”“兒童”“小兒”；英文檢索詞為“saccharomyces boulardii”“bifidobacterium triple live bacteria”“diarrhea”“infant”“children”。檢索時限均為建庫起至2023年3月。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2 位研究者分別獨立篩選文獻，出現分歧則由第3位研究者共同討論。提取資料包括第一作者及發表年份、患兒例數、年齡、腹瀉類型、干預措施、結局指標等。

1.4 納入文獻質量評價

采用Cochrane 系統評價員手冊5.1.0 偏倚風險評估工具進行質量評價，具體包括：隨機方法、分配隱藏、盲法實施、結果數據完整性、選擇性報告結果、其他偏倚來源；每個條目分為“低偏倚”“不清楚”“高偏倚”[9]。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類資料采用比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示，連續型資料采用均值差（mean difference，MD）及其95%CI表示。對納入研究的統計學異質性進行Q檢驗，若P≥0.1，I2＜50%，表示各研究間統計學異質性較小，采用固定效應模型分析，反之則采用隨機效應模型分析；對無法進行Meta分析的文獻進行描述性分析。采用倒漏斗圖、Egger’s檢驗（Stata 17.0軟件）進行發表偏倚分析；若異質性明顯，則進行敏感性分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初檢獲得文獻3 947 篇，經閱讀標題、摘要及全文后，最終納入9 篇文獻[6―7，10―16]，共計898 例患兒，包括布拉氏組439例，雙歧桿菌組459例。結果見圖1、表1。

表1 納入文獻基本信息

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻質量評價結果

9 項研究均為RCT[6―7，10―16]。6 項研究描述了隨機分配方法[6―7，10，12，15―16]；所有研究均未提及盲法實施情況，結局指標均完整，均無選擇性報告結果，均不清楚分配隱藏和其他偏倚來源。結果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險條形圖

圖3 偏倚風險總圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率

9 項研究均報道了總有效率[6―7，10―16]，各研究間有統計學異質性（P＝0.008，I2＝61%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，兩組患兒的總有效率比較，差異無統計學意義[OR＝1.69，95%CI（0.93，3.09），P＝0.09]，詳見圖4。

圖4 總有效率的Meta分析森林圖

按腹瀉類型進行亞組分析。由于僅有1篇文獻[10]為慢性腹瀉，故僅對急性腹瀉進行Meta分析（下同）。結果顯示，兩組急性腹瀉患兒的總有效率比較，差異無統計學意義[OR＝1.85，95%CI（0.96，3.56），P＝0.07]，詳見圖5。

圖5 急性腹瀉患兒總有效率的Meta分析森林圖

2.3.2 治療后大便次數

3 項研究報道了治療后大便次數[7，12，16]，各研究間有統計學異質性（P＝0.000 4，I2＝87%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，布拉氏組患兒治療后大便次數顯著少于雙歧桿菌組[MD＝－0.91，95%CI（－1.80，－0.02），P＝0.04]，詳見圖6。

圖6 治療后大便次數的Meta分析森林圖

2.3.3 腹瀉持續時間

7 項研究報道了腹瀉持續時間[6―7，10―13，16]，各研究間有統計學異質性（P＜0.000 01，I2＝99%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，兩組患兒的腹瀉持續時間比較，差異無統計學意義[MD＝－1.39，95%CI（－3.35，0.57），P＝0.16]，詳見圖7。

圖7 腹瀉持續時間的Meta分析森林圖

按急性腹瀉類型進行亞組分析。結果顯示，布拉氏組抗生素相關性腹瀉患兒的腹瀉持續時間顯著少于雙歧桿菌組[MD＝－1.59，95%CI（－2.02，－1.16），P＜0.000 01]；兩組其他類型腹瀉患兒的腹瀉持續時間比較，差異無統計學意義[MD＝－0.37，95%CI（－3.82，3.08），P＝0.83]，詳見表2。

表2 腹瀉持續時間的亞組Meta分析結果

2.3.4 腹痛消失時間

2項研究報道了腹痛消失時間[6，14]，各研究間有統計學異質性（P＜0.000 01，I2＝98%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，兩組患兒的腹痛消失時間比較，差異無統計學意義[MD＝0.09，95%CI（－0.87，1.05），P＝0.86]，詳見圖8。

圖8 腹痛消失時間的Meta分析森林圖

2.3.5 不良反應發生率

6 項研究報道了不良反應發生情況[6―7，10―11，13，16]。其中，2 項研究提及治療期間未見不良反應發生[11，13]；2 項研究提及無嚴重不良反應發生[7，10]；2項研究提及不良反應發生情況[6，16]：布拉氏組共計5 例（2 例上腹部不適、1例便秘、1 例惡心、1 例嘔吐），雙歧桿菌組共計6 例（1 例上腹部不適、1例便秘、1例嘔吐、1例皮疹、1例口干、1例胃腸道不適），且無嚴重不良反應發生。Meta 分析結果顯示，兩組患兒的不良反應發生率比較，差異無統計學意義[OR＝0.65，95%CI（0.05，8.03），P＝0.74]，詳見圖9。

圖9 不良反應發生率的Meta分析森林圖

2.4 敏感性分析結果

以總有效率為指標進行敏感性分析，逐一剔除各項研究后，所得結果無改變，提示本研究結果較穩定。

2.5 發表偏倚分析

以總有效率為指標繪制倒漏斗圖，結果顯示，各研究散點分布在中心線兩側但不對稱，提示本研究可能存在發表偏倚（圖10）。Egger’s檢驗結果顯示P＝0.192＞0.05，提示本研究存在發表偏倚可能性較小。

圖10 總有效率的倒漏斗圖

3 討論

兒童腹瀉的發生與感染、食物中毒、服用藥物等因素相關，嚴重者甚至危及生命，故及時采取有效治療措施，可避免腹瀉和營養不良的惡性循環[17]。WHO提出，超過90%的腹瀉患兒可使用微生態制劑治療，無需使用抗生素[8]。目前，在治療兒童腹瀉的微生態制劑中，以布拉氏酵母菌和雙歧桿菌三聯活菌的使用最為廣泛[5]。兩者均可用于調節腸道菌群，促進腸道菌群平衡，對急慢性腹瀉及抗生素所致腹瀉等有較好的預防和治療作用[18]。

本研究結果顯示，兩組患兒的總有效率比較，差異無統計學意義，這表明兩者療效相當。急性腹瀉發生的常見原因為消化道感染，主要由于病原體破壞腸道正常功能，影響腸道菌群[19]。總有效率的亞組分析結果顯示，兩者用于急性腹瀉的療效亦相當，這說明兩者均能殺滅病原體，抑制病菌增殖，調節腸道菌群，恢復腸黏膜屏障功能。布拉氏組患兒治療后大便次數顯著少于雙歧桿菌組，這提示布拉氏酵母菌能較好地改善腹瀉相關癥狀，因該藥不屬于胃原籍菌，不易被酸性物質破壞，可順利抵達腸道環境[20]，恢復腸道正常菌群動態平衡，進而降低腹瀉發生的次數，但由于納入的研究較少，故該結果仍需進一步驗證。兩組患兒的腹瀉持續時間、腹痛消失時間比較，差異均無統計學意義；腹瀉持續時間的亞組分析結果顯示，布拉氏酵母菌治療抗生素相關性腹瀉患兒后腹瀉持續時間顯著少于雙歧桿菌三聯活菌。有研究認為，布拉氏酵母菌能通過降低白細胞介素6、腫瘤壞死因子α 等炎癥因子水平來減輕炎癥反應[21]，同時還能夠通過提高免疫球蛋白A 水平來提高腸道抗感染能力[22]。在安全性方面，兩組患兒出現的不良反應情況相似，均較輕微，這提示兩者的安全性均較好。敏感性分析結果提示，本研究結果較穩定。發表偏倚分析結果提示，本研究存在發表偏倚的可能性較小。

綜上所述，布拉氏酵母菌與雙歧桿菌三聯活菌治療兒童腹瀉的療效和安全性相當，但在治療后大便次數、抗生素相關性腹瀉患兒的腹瀉持續時間方面布拉氏酵母菌顯著優于雙歧桿菌三聯活菌。本研究的局限性為：（1）納入研究均未描述分配隱藏和盲法，可能存在結果偏倚；（2）結果的異質性較大，可能與納入研究的患兒疾病類型、用藥劑量頻次、觀察周期等不一致有關，可能影響結果精確性；（3）僅納入1篇英文文獻，且僅檢索了公開發表的數據庫，可能存在發表偏倚。故本文所得結論有待大樣本、多中心RCT進一步證實。