塞利尼索不良事件信號挖掘與分析 Δ

陳亞輕 ，徐夢丹 ，顧航燁 ，吳君琳 ，陳 永 （.廣東藥科大學附屬第一醫院臨床藥學重點專科，廣州 50080；2.廣東藥科大學藥學院，廣州 50006；.國家藥品監督管理局藥物警戒技術研究與評價重點實驗室，廣州 50006）

塞利尼索（selinexor）是全球首個選擇性核輸出抑制劑，對核輸出蛋白1（exportin 1，XPO1）具有高度特異性，其不與其他蛋白結合，可通過抑制XPO1 來恢復腫瘤抑制因子和細胞周期抑制因子的功能，進而誘導腫瘤細胞凋亡[1―2]。

2019年7月，塞利尼索被美國FDA批準用于治療成人多發性骨髓瘤，2020年6月批準用于治療成人彌漫性大B細胞淋巴瘤。2021年12月，我國國家藥品監督管理局批準塞利尼索聯合地塞米松用于既往接受過治療且對至少一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調節劑以及一種抗CD38單抗耐藥的復發或難治性多發性骨髓瘤成人患者[3]。多發性骨髓瘤發病率位列血液系統腫瘤第2 位，屬于不可完全治愈的疾病，大部分患者都會復發，從而進展為難治的、復發的多發性骨髓瘤[4]。目前，已有多個指南推薦以塞利尼索為基礎聯合其他藥物治療多發性骨髓瘤[5―8]。由于塞利尼索在我國上市時間較短，醫務人員臨床應用經驗相對缺乏，為減少藥物不良事件（adverse drug event，ADE）的發生，減輕患者因ADE 而造成的額外經濟負擔，因此對其相關ADE進行分析就顯得尤為重要。本研究通過挖掘美國FDA 不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）數據庫中塞利尼索的ADE，分析了塞利尼索的ADE信號，旨在為該藥的臨床安全使用提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究通過Open Vigil 2.1 在線工具（https：//openvigil.sourceforge.net/）收集FAERS 數據庫中2019 年7 月3 日至2023 年3 月31 日上報的塞利尼索ADE 報告，以“selinexor”“xpovio?”為檢索詞，篩選出以塞利尼索為主要懷疑藥物的ADE報告，并刪除與適應證相關以及重復的首選語（preferred term，PT）。

1.2 數據處理

本研究利用國際醫學用語詞典（MedicalDictionary forRegularlyActivities，MedDRA）（26.0）版藥物ADE 術語集中的系統器官分類（system organ class，SOC）和PT進行分類統計。

1.3 數據挖掘

采用報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和比例報告比值（proportional reporting ratio，PRR）法對塞利尼索的風險信號進行挖掘。本研究基于比例失衡法四格表（表1），并按下列公式計算95%置信區間（confidence interval，CI）、ROR 值、PRR 值和χ2值。

表1 比例失衡四格表

當目標藥物的目標ADE 發生頻次高于其他藥物的目標ADE發生頻次閾值時，則表示產生1個ADE信號，ROR 值和PRR 值越大，表示目標ADE 的發生與目標藥物在統計學上具有越強的關聯性[9]。陽性信號產生的條件為：（1）ROR 法中，a≥3，ROR 法雙側檢驗95%CI 下限＞1 時，表示生成1 個ADE 信號；（2）PRR 法中，a≥3，PRR≥2且χ2≥4時，表示生成1個ADE信號[10]。納入同時符合ROR法和PRR法信號產生條件的ADE進行分析。

2 結果

2.1 ADE報告的基本信息

共檢索到以塞利尼索為首要懷疑藥物的ADE 報告3 084份，已報告性別的報告中男性127例，女性124例，年齡以≥65 歲為主（4.12%）；塞利尼索上市后2 年的報告數增長趨于平穩，美國報告數量最多（96.53%），報告者主要為消費者（77.27%）；嚴重ADE主要為住院/住院時間延長（26.26%），其次為死亡（17.15%）。結果見表2。

表2 塞利尼索相關ADE報告的基本信息

2.2 ADE報告信號檢測結果

對以塞利尼索為首要懷疑藥物檢索得到的ADE 信號進行處理后，共篩選出134個ADE陽性信號。同時符合ROR法和PRR法信號產生條件的PT中，發生頻次較高的ADE為惡心、疲勞、食欲減退等，這與塞利尼索說明書收錄的ADE一致性較好，提示本研究方法可靠。信號較強的ADE為裝置相關性菌血癥、瞼板腺功能障礙、沙門菌性膿毒癥等，均未被塞利尼索說明書提及，提示這些ADE可能是塞利尼索新的ADE。結果見表3、表4。

表3 發生頻次排名前25位的塞利尼索相關ADE

表4 信號強度排名前25位的塞利尼索相關ADE

3 討論

3.1 塞利尼索ADE基本信息

已提及年齡的ADE 報告中，患者年齡以≥65 歲為主（4.12%），這可能與多發性骨髓瘤和彌漫性大B 細胞淋巴瘤在中老年人群中的發病率較高有關[11]。本研究中，報告者主要為消費者（77.27%）；嚴重ADE主要為住院/住院時間延長（26.26%），其次為死亡（17.15%），這可能與惡性腫瘤出現進展有關。

3.2 塞利尼索相關ADE的特點

塞利尼索的主要毒性反應為胃腸道反應[12]。本研究中，胃腸系統疾病的ADE發生頻次最高，主要為惡心、腹瀉、嘔吐等。建議臨床在使用塞利尼索前和使用時給予5-羥色胺3受體拮抗劑（如昂丹司瓊、格拉司瓊等）和止瀉藥物。有研究發現，塞利尼索使用前預防性使用止吐藥物，有超過90%的患者不會再出現惡心[13]。

塞利尼索最常見的血液系統ADE 為血小板減少和中性粒細胞減少[14]。針對血小板減少癥，進行劑量調整或給予促血小板生成素，可有效逆轉塞利尼索誘導的血小板減少。因此患者在使用塞利尼索前2 個周期對ADE進行監測并實施相應的預防是十分重要的，建議每周對患者血常規進行檢查，關注相應指標的變化。中性粒細胞的減少可潛在地增加感染的發生風險，Vogl等[15]發現，使用塞利尼索的患者容易發生細菌、病毒、真菌感染。本研究中，發生頻次較高的感染風險ADE信號為感染性肺炎、新型冠狀病毒感染等。因此，臨床使用塞利尼索時應監測患者整個治療期間的血小板計數和中性粒細胞計數，以及患者的感染癥狀，同時根據ADE的嚴重程度和個體情況調整劑量，及時予以干預，在后續治療中必要時還可根據患者既往使用塞利尼索出現的ADE及嚴重程度給予相應預防措施。

3.3 塞利尼索新的ADE信號

本研究發現，信號強度排名前25位的PT中，以感染及侵染類疾病的信號數最多，其中裝置相關性菌血癥、沙門菌性膿毒癥、枸櫞酸桿菌感染和大腸感染均未被塞利尼索說明書收錄，且信號強度較高，因此在使用該藥時，一旦發現疑似感染癥狀或感染指標異常，應及時給予相應干預措施。此外，信號強度較高的瞼板腺功能障礙和開角型青光眼也未被塞利尼索說明書收錄，但有研究認為，這可能與患者的原有疾病有關[16]，其因果關系仍需臨床進一步研究。臨床使用塞利尼索時應關注眼器官疾病相關的ADE，尤其是患有眼部疾病的患者，更應重點關注并及時治療，防止其在治療過程中發生進展。

3.4 研究局限性

本研究的局限性為：（1）FAERS 數據庫無法統計某時間段內使用該藥的具體人數，因此無法計算藥物不良反應的發生率；（2）該數據庫的ADE報告主要來源于美國，亞洲人群的相關報告較少，ADE 的發生特點和因素在不同人群中可能存在偏差；（3）本研究雖然采用ROR法和PRR 法排除了假陽性信號，但是ROR 值和PRR 值的大小只能證明藥物和ADE之間具有統計學關聯性，藥物與ADE之間的因果關系仍需臨床進一步研究。

4 結語

本研究對FAERS數據庫中塞利尼索的ADE信號進行挖掘分析，所得結果與藥品說明書一致性較好，但也出現了裝置相關性菌血癥、瞼板腺功能障礙、沙門菌性膿毒癥等新的ADE。臨床在使用塞利尼索時應重點關注患者的血液系統毒性、胃腸道毒性和感染及侵染類疾病等，可每周復查患者血常規，對患者的血液指標、感染癥狀等進行監測，一旦出現異常應及時給予干預，以保障患者安全用藥。