幽門螺桿菌初次根除失敗風險評分系統的構建

王坷娜 孫艷 耿利利 張駿

據報道，在發展中國家幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染發病率已高達80%[1]。Hp 可以在人與人之間經糞-口、口-口、胃-口等多種途徑進行傳播，與炎癥性腸病、消化性潰瘍、胃癌、缺鐵性貧血、阿爾茨海默病、動脈粥樣硬化等疾病發展有關[2]。人體一旦感染Hp 后難以自行清除，如果不進行根除治療，可能導致終身感染。《第六次全國Hp 感染處理共識報告（非根除治療部分）》建議符合Hp 根除指征者應盡早接受根除治療，并首次將“家庭成員中與感染者共同居住且無抗衡因素的成年人檢測和根除Hp”納入共識意見[3]。但在過去十幾年里，Hp 根除率一直在下降[4-6]。Graham 等[7]將Hp 根除率分為A～F 5 個級別，其中A 級根除率為＞95%～100%，B 級根除率為＞90%～95%，C 級根除率為＞85%～90%，D 級根除率為＞80%～85%，F 級根除率級為≤80%。國內一項Meta 分析發現，約34%試驗的Hp 根除率未達到C 級，甚至未達到D、F 級[8]。在臨床上，Hp 的根除主要采取抗生素治療，常用的抗生素有克拉霉素、阿莫西林、左氧氟沙星、呋喃唑酮等。多項研究認為Hp 對抗生素的耐藥是根除失敗的主要原因[9-11]。但在實際臨床工作中發現，患者性別、年齡、受教育程度、生活習慣、服藥依從性、疾病狀態（胃腸道疾病/胃腸外疾病）等宿主相關的因素與Hp 初次根除效果有關[12-13]。因此，本研究擬篩選出影響Hp 根除效果的因素并建立Hp 初次根除失敗風險評分系統，以期為提高Hp 初次根除率提供參考，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2019 年12 月至2021 年11 月在浙江省人民醫院確診為Hp 感染且行初次Hp 根除治療的967 例患者為研究對象，男437 例，女530 例；年齡18～88（44.06±13.80）歲。另選取2022 年3 月至2023 年2月在浙江省人民醫院初次確診為Hp 感染且需行Hp 根除治療的382 例患者進行模型驗證，男177 例，女205例；年齡20～77（44.42±13.73）歲。納入標準：（1）Hp 感染的診斷符合《第五次全國Hp 感染處理共識報告》[14]；（2）第1 次接受Hp 根除治療；（3）年齡≥18 歲；（4）無精神疾病、認知障礙和語言溝通障礙；（5）均采取標準四聯方案治療，即質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）+2 種抗生素+鉍劑。排除標準：（1）有上消化道疾病手術史；（2）就診前1 個月使用過PPI 或抗生素；（3）合并嚴重的肝腎功能不全、感染和免疫缺陷；（4）懷孕或哺乳期婦女；（5）治療后4～12 周復查資料完整；（6）治療過程中出現抗生素過敏而中途退出治療者。本研究經浙江省人民醫院醫學倫理委員會審查通過[批準文號：浙人醫倫審2023 研第（106）號]，所有患者知情同意。

1.2 方法 采用電話回訪方式收集患者基本資料，主要包括性別、年齡、BMI、文化程度、常住地、吸煙、飲酒、外出就餐頻率、刷牙次數、漱口水使用情況、家庭成員Hp 感染史、抗生素、服藥依從性以及合并消化性潰瘍、高血壓、高脂血癥、糖尿病、口腔疾病等情況。Hp 初次根除效果判定標準：Hp 根除治療后4～12 周行13C-尿素呼氣試驗或14C-尿素呼氣試驗，檢測結果陰性提示根除成功，陽性則根除失敗。

1.3 統計學處理 采用SPSS 26.0 統計軟件。計量資料以表示；計數資料組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用非參數檢驗。Hp 根除效果的獨立影響因素分析采用多因素logistic 回歸分析。繪制ROC 曲線分析所構建的Hp 初次根除失敗風險評分系統預測Hp 根除失敗的效能。將收集到的驗證樣本的數據納入模型計算，計算模型的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值，以檢驗預測模型的預測效能。

2 結果

2.1 影響Hp 根除效果的單因素分析 967 例患者經標準四聯方案根除治療后，Hp根除成功834例（86.3%），根除失敗133 例（13.7%）。兩組患者在年齡、文化程度、常住地、飲酒、刷牙次數、家庭成員Hp 感染史、服藥依從性等方面比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；而性別、BMI、吸煙、外出就餐頻率、使用漱口水、抗生素以及合并消化性潰瘍、高血壓、高脂血癥、糖尿病、口腔疾病等方面比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 影響Hp 根除效果的單因素分析[例（%）]

2.2 影響Hp 根除效果的多因素分析 以上述P＜0.05 的7 個因素為自變量，Hp 根除效果為因變量進行多因素logistic 回歸分析，結果顯示常住地為農村（OR=23.359）、有飲酒（OR=2.187）、家庭成員有Hp 感染史（OR=17.319）、服藥減量或漏服（OR=8.382）是Hp 根除失敗的獨立危險因素（均P＜0.05），見表2。

表2 影響Hp 根除效果的多因素分析

2.3 Hp 根除失敗風險評分系統的構建與效能評價將常住地為農村、有飲酒、家庭成員有Hp 感染史、服藥減量或漏服等變量的β 值四舍五入后取整數，即相應的賦分，見表3。根據約登指數計算,臨界值為2.5 分，故本研究將＜3 分定義為Hp 根除失敗低風險，≥3 分定義為Hp 根除失敗高風險。所構建的Hp 根除失敗風險評分系統預測Hp 根除效果的AUC 為0.894（95%CI：0.863～0.926，P＜0.05），說明該風險評分系統區分度良好，見圖1。

圖1 所構建的Hp 根除失敗風險評分系統預測Hp 根除效果的ROC 曲線

表3 Hp 根除失敗風險評分系統的賦分情況（分）

2.4 Hp 根除失敗風險評分系統的驗證 以3 分為分界值，將382 例驗證組患者分為Hp 根除失敗低風險（＜3 分）組270 例和高風險（≥3 分）組112 例。經標準四聯方案治療后，Hp 根除失敗53 例（13.9%），其中高分險組Hp 根除失敗率為37.5%（42/112），明顯高于低風險組的4.1%（11/270），差異有統計學意義（χ2=74.018，P＜0.05）。該風險評分系統的靈敏度、特異度、準確度、陽性預測值、陰性預測值分別為0.792、0.787、0.788、0.375、0.959。

3 討論

據流行病學調查研究顯示，Hp 感染具有明顯的人群或家庭聚集性特征，而家庭經濟狀況和衛生條件差、居住擁擠、水源污染等均是Hp 根除失敗或Hp 再感染的獨立危險因素[15]。另有研究對飲酒者與非飲酒者進行Hp 根除效果比較，結果發現飲酒者的Hp 根除率更低[16]。Ozeki 等[17]研究發現，高酒精攝入者與過敏性疾病患者一樣，其IgE 水平明顯升高，這可能是飲酒導致Hp 根除失敗的原因。但也有學者持不同意見，認為適度飲酒可以降低Hp 感染風險和根除失敗率，可能與飲酒能使胃黏膜局部Hp 載量降低有關[18]。可見，目前與Hp 宿主相關的影響因素尚無統一定論。因此，探討Hp 根除效果的獨立影響因素并構建Hp 初次根除失敗風險評分系統具有積極的臨床意義，能為臨床決策提供參考。

本研究納入967 例Hp 感染患者并采用標準四聯方案治療，結果顯示Hp 根除失敗133 例，根除失敗率為13.75%。單因素分析發現，患者年齡、文化程度、常住地、飲酒、刷牙次數、家庭成員Hp 感染史、服藥依從性等與Hp 根除失敗有關；進一步作多因素logistic 回歸分析顯示，常住地為農村、有飲酒、家庭成員有Hp感染史、服藥減量或漏服是Hp 根除失敗的獨立危險因素。相較于城鎮，農村環境衛生問題較差，由于Hp在體外環境中（水中）還有存活和感染能力[19]，所以常住地為農村的患者極有可能受到交叉感染的影響。另有研究證實，Hp 根除失敗組和治愈組患者居住地為農村的比例比較，差異亦有統計學意義[20]。飲酒可能通過影響胃排空及胃酸、胃黏液分泌，進一步影響Hp根除率。我國一項大型隨機對照干預研究表明，飲酒是Hp 根除失敗的獨立危險因素[21]，與本研究結果一致。Hp 感染呈家庭聚集性，家庭成員之間的交叉感染會大大增加Hp 根除失敗的風險，在患者等待治療后復查的時間里可能發生再次感染。研究表明，有家庭成員感染史的患者Hp 根除失敗率明顯高于無家庭成員感染史的患者（45%比20%），差異有統計學意義[20]。好的依從性是保證藥物效果的關鍵，但由于藥物不良反應、患者經濟狀況、主觀理解等因素的影響，常常會出現患者自行增減藥物劑量、延長或縮短療程、漏服藥物等情況，進而導致Hp 根除失敗甚至產生耐藥菌株，增加補救治療失敗的風險。相關研究表明，規律用藥組根除成功率為75.1%，而不規律用藥組只有40.6%[22]，與本研究結果一致。本研究根據每例Hp 患者的根除失敗風險分值構建Hp 初次根除失敗風險評分系統，經ROC 曲線分析顯示AUC 為0.894，說明該風險評分系統區分度良好。根據約登指數計算風險的臨界值為2.5 分，故將＜3 分定義為低風險，≥3 分定義為高風險。按照該標準對模型驗證組患者進行分層，結果顯示高分險組Hp 根除失敗率明顯高于低風險組；同時計算出靈敏度、特異度、準確度、陽性預測值、陰性預測值分別為0.792、0.787、0.788、0.375、0.959，提示該風險評分系統的預測效果良好。

綜上所述，本研究所構建的Hp 初次根除失敗風險評分系統包括常住地為農村、有飲酒、家庭成員有Hp 感染史、服藥減量或漏服等項目，且該風險評分系統的區分度和預測效能均較好。