炎癥小體在前列腺疾病發生和發展中的作用研究進展

梁柯 呂伯東

固有免疫系統是機體防御病原體或危險信號入侵的第一關，既可以誘導炎癥反應以及吞噬細胞快速識別和清除入侵的微生物作用，也可以誘導并激活機體獲得性免疫反應，繼而維持機體穩態[1]。固有免疫系統通過模式識別受體識別病原相關分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）和損傷相關分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）來激活炎癥信號通路，進而引起炎癥反應。模式識別受體主要包括Toll 樣受體、RIG-I 樣受體和NOD 樣受體（NOD-like receptor，NLR）。當細胞質中的NLR 被激活后，進行炎癥小體激活及組裝。近年來研究發現前列腺組織中存在多種炎癥小體，主要包括NLRP1、NLRP3 和NLRC4 等[2]，廣泛參與炎癥反應，在前列腺疾病發生、發展中起著重要作用。因此，本文從炎癥小體概述，其與前列腺炎、前列腺增生、前列腺癌的關系以及主要炎癥小體在前列腺疾病中的作用機制展開，對炎癥小體在前列腺疾病發生和發展中的作用研究進展作一綜述。

1 炎癥小體概述

炎癥小體是近年來新發現的固有免疫系統中的多蛋白復合物，其基本結構是NLR 等蛋白質家族作為受體蛋白、凋亡相關斑點樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain，ASC）作為接頭蛋白、胱天蛋白酶（caspase）-1 作為效應蛋白。由于ASC 和caspase-1 結構較為固定，而受體蛋白種類復雜，因此按照受體蛋白對炎癥小體進行分類，目前發現的主要有5 類，即NLRP1 炎癥小體、NLRP3 炎癥小體、NLRC4 炎癥小體、冰蛋白酶激活因子炎癥小體和黑色素瘤缺乏因子2 炎癥小體。目前關于NLRP1 炎癥小體、NLRP3 炎癥小體和NLRC4 炎癥小體的研究較多。炎癥小體最初被發現參與家族性周期性自身炎癥反應、2 型糖尿病、阿爾茨海默病和動脈粥樣硬化癥等疾病的發生、發展[3]。隨著近年來對炎癥小體的不斷深入研究，其致病機制有了進一步明確，主要通過caspase-1 來促進IL-6、IL-18 表達，從而在炎癥反應中發揮作用。經典的炎癥小體反應途徑主要是活化的caspase-1 誘導產生活性亞基p10 和p20，促使IL-1β、IL-18 等炎癥細胞因子成熟，啟動炎癥相關的細胞程序性死亡，即細胞焦亡[4]。活化的caspase-1 通過釋放成熟的細胞因子和去除受感染或受損的細胞，為宿主細胞提供雙重防御機制。炎癥小體在受到感染性或無菌性損傷后，會啟動適當的免疫反應，以抵御病原性損傷并避免對宿主造成損害。在慢性炎癥反應的維持和消退過程中，伴隨著多種炎癥小體的參與。

2 炎癥小體與前列腺疾病的關系

據統計，一半以上的男性受到前列腺疾病的困擾，部分患者的生活質量已受到嚴重的影響[5]。對于前列腺疾病的發生機制，目前尚不清晰，多數認為與炎癥反應、年齡、遺傳、激素水平、飲食習慣等因素有關。以下主要介紹炎癥小體與前列腺炎、前列腺增生、前列腺癌的關系。

2.1 前列腺炎 前列腺是一個復雜的免疫功能器官，細菌或病毒感染、激素水平失調、自身免疫功能低下以及精神心理刺激等均可引發前列腺炎，使前列腺間質細胞和上皮細胞的結構及功能發生改變[6]，從而影響器官功能，促進前列腺炎的發生。一項臨床研究發現，在前列腺炎、良性前列腺增生和前列腺癌患者中，炎癥反應廣泛存在[7]。同樣在前列腺增生大鼠模型的前列腺組織中，發現炎癥反應與前列腺組織增生同時存在，炎癥反應可促進前列腺上皮細胞和間質細胞的增殖，而且其對間質細胞的影響較激素水平改變的影響更為顯著[8]。另有研究表明，前列腺炎患者IL-1β、IL-18 等炎癥因子水平與前列腺液WBC 呈正相關，且IL-18 水平明顯高于非感染組；相較于常規前列腺檢測指標，炎癥小體及其調控因子的檢測效能更為靈敏，特異度較好[9]。前列腺組織活檢亦證實炎癥小體下游促炎細胞因子IL-18、IL-1α、IL-1β、IL-5 和IL-17A 水平均明顯升高，炎癥小體在前列腺炎中持續存在且發揮作用[10]，但對于其具體激活機制仍需進一步研究證實。

2.2 前列腺增生 前列腺炎與前列腺增生相互作用，相互促進。在前列腺增生患者的前列腺組織中廣泛存在炎癥反應[11]，其作用機制可能是前列腺局部炎癥反應導致細胞因子、趨化因子和生長因子被釋放，從而引起前列腺上皮細胞和間質細胞過度生長[12]。而炎癥小體在此過程中發揮重要作用，可通過激活細胞因子IL-8 進而直接促進上皮細胞和間質細胞增殖[13]。而增殖的上皮細胞和間質細胞可以充當抗原呈遞細胞，繼續分泌IL-8 和相關細胞因子[14]，促進前列腺免疫細胞對下游細胞因子的上調，進而募集更多淋巴單核細胞，而同源受體CXCR1 和CXCR2 可通過自分泌或旁分泌作用和成纖維細胞生長因子的產生來誘導前列腺細胞進一步增殖[15]。由此可見，炎癥小體在前列腺增生的發生、發展中起促進作用。

2.3 前列腺癌 目前關于前列腺癌的發病機制尚未明確，可能與遺傳背景、年齡、種族、生活習慣、飲食方式、慢性感染和炎癥反應等有關。隨著研究的不斷深入，發現慢性炎癥反應與前列腺癌的發生密切相關。臨床上未經治療的慢性下尿路和生殖系統感染可能導致前列腺癌的發生[16]。Gurel 等[17]在慢性炎癥反應及前列腺癌的研究中發現，前列腺內慢性感染與前列腺癌有關，且與高級別惡性腫瘤的關系較強，即便在前列腺特異性抗原prostate specific antigen，PSA）完全正常的男性中亦是如此，且在PSA 升高的前列腺組織活檢患者中，慢性炎癥反應較為常見。炎癥小體參與癌癥的機制可能與病原體識別受體、細胞因子、炎癥因子和NF-κB 等有關。Toll 樣受體（Toll like receptor，TLR）是DAMP/PAMP 模式中的關鍵性因素，TLR-4 參與慢性炎癥反應，可促進腫瘤微環境的形成，促使腫瘤細胞增殖[18]。被炎癥小體所激活的IL-6 和IL-8 受到NF-κB 的調控，可激活雄激素受體誘導PSA 表達[19]。IL-6 與雄激素受體相互作用，可能在前列腺癌發生、發展中發揮重要作用。關于免疫細胞或相關細胞因子的相關研究發現，炎癥小體下游信號因子NFκB、IL-6、IL-1β、TNF-α 可促進前列腺癌的發生、發展，而IL-21、IL-15、IL-18、IL-10 可抑制腫瘤進展[20]。

3 主要炎癥小體在前列腺疾病中的作用機制

3.1 NLRP1 NLRP1 是首個被確定的炎癥小體，屬于NLR 蛋白質家族，其結構式包含熱蛋白結構域（pyrin domain，PYD）、富含亮氨酸重復序列（leucine-rich repeats，LRR）結構域以及FIIND 結構域、C 端胱天蛋白酶募集結構域（caspase recruitment domain，CARD）結構域等，并可獨立激活caspase-1[21]。NLRP1 中PYD 突變會導致癌前病變、家族性苔蘚樣角化病等，FIIND 的功能獲得基因突變會導致全身炎癥反應、關節炎和角化不良等[22]。在無外界刺激下，NLRP1 可抑制自身寡聚化；一旦受到外界刺激，NLRP1 的N 端PYD 與ASC 結合并開啟級聯反應，最終促進IL-18、IL-1β 及IL-33 的加工和成熟[9]，再通過調節先天性和適應性免疫反應參與各種炎癥性疾病。Kashyap 等[20]構建前列腺炎和前列腺增生大鼠模型，并觀察到前列腺組織中NLRP1 的組裝和激活可促進caspase-1 自身蛋白水解成熟，進而產生促炎細胞因子IL-1β、IL-18。Glinskii 等[23]研究證實NLRP1 參與前列腺腫瘤的發生，前列腺癌易感性NLRP1 位點snpRNAs A6 在高度轉移的人前列腺癌細胞系LNCapLN3 中的表達明顯上調，前列腺癌易感性NLRP1 在正常人前列腺上皮細胞系RWPE1 中的表達水平較低，而在LNCapLN3 中的表達水平明顯升高。

3.2 NLRP3 NLRP3是目前研究較為廣泛且深入的炎癥小體，亦屬于NLR蛋白質家族，能對PAMP、DAMP 等炎癥反應相關的外源性和內源性信號產生反應，從而啟動固有免疫應答[24]。在膿毒癥小鼠模型中，NLRP3 表達明顯升高，而通過抑制NLRP3 信號通路可降低IL-1β、IL-18 等炎癥因子水平，同時降低膿毒癥小鼠血清尿素氮和肌酐水平，進而保護其腎功能[23]。由NLRP3誘導的IL-18 可引起可溶性IL-22 受體及IL-22 結合蛋白表達下調，從而導致IL-22 與IL-22 結合蛋白的比例增加，促進腫瘤的發展[25]。何濤等[26]研究發現，NLRP3高表達可導致IL-1β、IL-18 大量分泌，進而促進炎癥反應進展，加重老年慢性細菌性前列腺炎患者的臨床癥狀。相關研究表明，IL-1β 的豐度和過表達均與前列腺癌進展相關，癌細胞衍生的細胞外囊泡可以改變前列腺微環境，進而促進腫瘤細胞增殖，同時促進NLRP3 激活和caspase-1、IL-1β 的釋放，促使炎癥反應向腫瘤轉化[27]。然而，一項人類前列腺樣本的免疫組化實驗表明，無論是良性還是惡性，腫瘤組織和鄰近組織中NLRP3表達水平比較差異無統計學意義[28]。

3.3 NLRC4 NLRC4 亦屬于NLR 蛋白質家族，其結構式包含CARD 結構域、一個N 端的寡聚化結構域和LRR 結構域。NLRC4 可以通過CARD-CARD 相互作用進而直接與caspase-1 前體結合，從而觸發caspase-1的處理和激活[29]。此外，由基因Pycard 編碼的接頭分子ASC（包含CARD 的ASC）也可以促進這種相互作用。ASC 包含PYD 和CARD 結構域，而CARD 結構域可以活化caspase-1，促進IL-1β 前體、IL-18 前體蛋白表達，同時通過細胞凋亡清除感染細胞[30]。一項動物實驗發現，NLRC4 在維持腸道穩定中發揮重要作用，當大腸桿菌病及鼠傷寒沙門菌感染時可以激活NLR細胞凋亡抑制蛋白5-NLRC4，進而促進感染細胞凋亡[31]。與健康人群和緩解期特發性血小板減少癥患者比較，活動性特發性血小板減少癥患者IL-18 水平有所升高。可能與NLRC4 激活有關[32]。既往關于NLRC4 的研究多集中在維持腸道平衡和免疫性疾病，關于NLRC4 在前列腺疾病中表達的相關研究較少。

4 小結

炎癥小體與前列腺疾病的發生、發展有關，其作用機制主要是通過激活caspase-1 來促進IL-1β、IL-6和IL-18 等蛋白表達，從而促進炎癥反應向前列腺增生和癌變轉化。