靜息態fMRI 在失眠障礙患者腦功能評估中的作用研究進展

陳磊 樓忠澤 侯言彬 童茂清 阮列敏 季蘊辛

失眠障礙（insomnia disorder，ID）是目前最常見的睡眠疾病之一，其定義為即使在適當的睡眠機會和適宜的睡眠環境下，仍存在入睡困難或睡眠維持困難的一種疾病[1]。全球約有10%～15%的成年人符合ID 的診斷標準[2]。ID 與高血壓、糖尿病、腦卒中等慢性疾病的發生密切相關[3]。據調查顯示，ID 直接或間接導致的醫療衛生支出高達1 000 億美元[4]。值得注意的是，ID 長期存在也會導致患者認知功能受損[5]。而認知功能受損可造成多種負面影響，包括工作及學習效率下降、工作失誤、交通事故發生風險增加等[6-8]。相關研究表明，ID 引起的腦功能改變，可能與認知功能受損有關[9]。目前用于評估ID 患者腦功能的方法主要包括腦電圖、正電子發射斷層掃描和功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）等，其中fMRI 具有對人體無害、可探測深部腦組織活動等優勢。本文從靜息態fMRI 概述、與ID 相關腦網絡、腦網絡與認知功能的關系等方面展開，就靜息態fMRI 在ID 患者腦功能評估中的作用研究進展作一綜述。

1 靜息態fMRI 概述

fMRI 包括靜息態fMRI 和任務態fMRI。相對于任務態fMRI，靜息態fMRI 具有操作簡單、可重復性高等優勢，是目前各項臨床研究采取的主流手段[10]。靜息態fMRI 的分析方法主要包括區域研究方法和整合研究方法[11]。區域研究方法主要用于分析局部腦區的活動情況，常用指標包括低頻振蕩振幅（amplitude of lowfrequency fluctuation，ALFF）和局部一致性（regional homogeneity，ReHo），其中ALFF 能體現腦區在靜息態的自發活動，反映局部腦區的興奮度；而ReHo 可衡量大腦區域某一體素與其臨近體素之間的活動協調性，分析局部腦區間功能的一致性。整合研究方法分為基于種子點的相關性分析（seed-based analysis，SCA）和獨立成分分析（independent component analysis，ICA），其中SCA 通過選擇一個感興趣區域作為種子點，并分析該區域與全腦其他區域功能連接（functional connectivity，FC）的變化，進而判斷該區域活動情況；而ICA能將全腦體素的信號分解為空間上相互獨立而時間序列相關的腦網絡，從而分析不同腦網絡的活動情況。FC 是靜息態fMRI 中常用于反映不同腦區間相關性強弱的指標。FC 密度也目前靜息態fMRI 分析常用的指標，較高的FC 密度值往往提示所考察的體素在大腦信息處理中發揮關鍵作用。此外，體素鏡像同倫連通性分析（voxel-mirrored homotopic connectivity analyses，VMHC）是一種最近被驗證的新方法，VHMC 值代表一個半球的每個體素與另一個半球的鏡像體素之間的關聯性，可反映大腦半球間的協調性。

2 與ID 相關腦網絡

與ID 相關的腦網絡主要有默認模式網絡（default mode network，DMN）、額頂網絡（frontoparietal network，FPN）、突顯網絡（salience network，SN）、背側注意網絡（dorsal attention network，DAN）等。其中DMN 又稱為任務負激活網絡[12]，而FPN、DAN 則屬于任務正激活網絡[13]，任務負激活網絡與任務正激活網絡之間的功能平衡與認知功能表現存在密切聯系。

2.1 DMN DMN 是目前最受關注的腦網絡之一，主要由內側前額葉皮質（medial prefrontal cortex，mPFC）、后扣帶回、楔前葉、海馬及雙側顳頂端交界處等區域組成，涉及自我參照的心理活動、走神和自傳式回憶等多個認知功能[14-15]。相關研究證實，ID 長期存在會對DMN 功能造成影響。Pang 等[16]使用ReHo 評估ID 患者與健康對照者腦區活動情況，結果顯示ID 組右側mPFC、左側楔前葉的ReHo 降低。Huang 等[17]將右側小腦前葉作為種子點，比較ID 患者與健康對照者其他腦區與種子點FC 的變化，結果發現ID 患者右側mPFC 的FC 明顯下降。Pang 等[18]比較ID 患者與健康對照者的全腦活動，結果顯示全腦FC 下降最顯著的區域位于DMN、mFPC 和后扣帶回的關鍵節點之間，同時發現mPFC 和小腦之間的FC 也明顯下降。另有研究發現，ID 患者前部DMN 與后部DMN 之間的FC 均明顯下降[19]，進一步檢測發現ID 患者前部DMN 的FC 密度增加，而后部DMN 的FC 密度減少，尤其是楔前葉[20]。以上結果提示ID 患者前、后部DMN 之間存在不平衡的自發活動。綜上所述，雖然不少研究結果提示ID 患者DMN 存在異常活動，但仍無法就ID 對DMN 的具體影響作出明確的結論。

2.2 FPN FPN 又稱為執行注意網絡，主要由背外側前額葉皮質（dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC）、額上回、額中回、顳中回等區域組成，與工作記憶、決策制定等執行功能相關[21]。dlPFC 作為FPN 的關鍵區域之一，與執行功能、決策、工作記憶和社會認知等認知功能密切相關[22]。Huang 等[17]研究發現，ID 患者dlPFC 與右側小腦前葉之間的FC 下降。Li 等[23]以頂葉上葉作為種子點，結果發現ID 患者dlPFC 與種子點之間的FC明顯下降。另有研究表明，相較于健康對照者，ID 患者dlFPC 的ALFF 明顯降低；經4 周皮耳迷走神經刺激治療后，ID 患者dlFPC 的ALFF 明顯升高，且減弱了dlFPC 與雙側mFPC 之間的FC[24]。需要注意的是，ID 對FPN 內子區域的影響并非是一致的，ID 患者額上回的ReHo 升高，也可能是額上回補償了ID 引起的其他額葉皮層功能異常的緣故。

2.3 SN SN 主要由杏仁核、前腦島、前扣帶回等邊緣腦區組成，是協調認知、情感、疼痛和軀體動作之間的重要場所，同時也參與感覺運動等信息處理過程[25]。Cheng 等[26]研究發現，ID 患者SN 與dlFPC、額上回之間的FC 增加，并且與匹茲堡睡眠質量評分呈正相關。前腦島和前扣帶回作為SN 的核心區域，其在情緒的處理和注意力的調節中起到至關重要的作用[27]。Li 等[28]對健康對照者進行靜息態fMRI 檢查發現，與無ID 者比較，ID 患者雙側前腦島間的VMHC 值明顯增加，且前扣帶回的VMHC 值與睡眠障礙評分呈正相關。另一項研究發現，與健康對照者比較，ID 患者雙側前扣帶回的VMHC 值增加，且VHMC 值與入睡時間和抑郁自評量表評分均呈正相關；同時發現ID 患者左側前扣帶回與右丘腦之間的FC 增加[29]。Wang 等[30]以腦島為種子點進行研究，發現ID 患者左側腦島與右側前扣帶回、雙側丘腦和左側楔前葉之間的FC 增加，與左側顳中回及右側梭狀回之間的FC 降低，有趣的是這些FC增加的區域與情感功能相關，而FC 減少的區域與認知功能相關。綜上所述，ID 患者SN 的功能呈增強趨勢，且與ID 引起的情感障礙相關。

2.4 DAN DAN 又稱為視空間注意網絡，主要由額下回、頂上小葉、頂內溝、和中央前溝等區域組成，提供自上而下的注意定向能力，且在參與注意力測試時與DMN 相互拮抗來保證任務的完成[31-32]。Dong 等[19]比較ID 患者與健康對照者靜息態fMRI 結果，發現ID 患者DAN 與FPN 之間的FC 增加。Yu 等[20]研究報道，與健康對照者比較，ID 患者DAN 的FC 密度明顯增加。以上研究結果提示ID 患者DAN 活動增加，符合ID 患者過度覺醒的模型。然而，與FPN 相似的是，ID 對DAN子區域的影響也并非是一致的。Xie 等[33]將右側IFC作為種子點，發現右側額下回與眶額葉皮層之間的FC下降，且與額下回灰質體積減少有關；進一步研究發現，ID 患者額下回與眶額葉皮層之間的FC 下降與睡眠自我評定量表評分呈負相關。另一項研究表明，健康對照者在經歷36 h 的完全睡眠剝奪后，其丘腦與額下回之間的FC 明顯下降[34]。

3 腦網絡與認知功能的關系

認知功能受損是ID 患者最常見的癥狀之一，包括情景記憶下降、工作記憶下降、注意力難以集中和警覺性增加等[35]，但是ID 也并非一定會導致認知功能發生客觀性改變[36]。ID 引起的腦功能改變可能是認知功能受損的主要原因。Pang 等[16]將ID 患者分為認知功能受損組與認知功能正常組，結果發現認知功能受損組mFPC 異常活動，可以反映其整體認知功能受損。相關研究顯示，mPFC 結構和功能的異常會破壞個體的記憶系統[37]。此外，mPFC 在介導睡眠和產生慢波振蕩方面同樣具有重要作用，而慢波震蕩與記憶鞏固密切相關[38]。以上證據表明，mPFC 的異常活動可能是導致ID 患者出現記憶力下降的機制之一，提示其具備作為識別ID 患者認知功能受損特征性標志的潛力。Dong 等[19]研究發現，ID 患者DAN 和FPN 之間FC 增加與持續性注意力測驗中的反應時間增加呈正相關。Qi 等[39]研究發現，健康對照者在經歷36 h 的完全睡眠剝奪后，其腦島與額葉（中額葉及下額葉）和前扣帶回之間的FC 明顯增加，并且腦島與額葉之間FC 的增加與持續性注意力測驗結果呈負相關。另一項針對健康對照者睡眠剝奪的研究發現，與休息狀態下相比，睡眠剝奪后的受試者DAN 和DMN 之間的FC 明顯增加，FPN 與DMN 之間的FC 明顯下降，且這些改變與受試者在工作記憶任務表現差有關[40]。

然而，ID 引起的腦功能改變并非都是不利于認知功能的。Pang 等[16]研究發現，與健康對照者比較，認知功能受損和認知功能正常的ID 患者右側額上回的ReHo 均明顯升高，且與蒙特利爾認知評估量表評分呈正相關；認為可據此區分ID 患者是否存在認知功能受損。另有研究對ID 患者全腦FC 進行研究，結果顯示ID 患者左側海馬旁回和同側額上回之間的FC 增加，且與簡易精神狀態檢查表評分呈正相關[18]。研究發現，海馬旁回參與調節海馬和DMN 之間的連通性[41]，從而推測海馬體和額葉之間連通性增強能減少ID 患者認知功能受損。

4 小結

靜息態fMRI 作為一種安全、無創的技術，可直接評估ID 患者大腦功能及結構變化，為進一步揭示ID患者認知功能受損的潛在機制提供了方法，也為判斷ID 的發展和預后提供了新的思路。總的來說，ID 患者多個腦區存在異常活動，且這些異常與認知功能改變存在一定的聯系。