認知損害為首發癥狀合并運動障礙及精神癥狀的亨廷頓病1 例

李洋 魏紅輝 孫寧寧 王越 張瀅 高靜芳

先證者女，49 歲，漢族，初中文化，個體從業者。因“漸起記憶減退、構音不清5年，言行紊亂1 周”于2021 年9 月5 日至浙江省立同德醫院急診入院。患者發病前性格內向，做事認真，人際關系一般，無煙酒等不良嗜好。適齡結婚，丈夫身體健康，育有2 女1 子，子女身體健康。家族精神病史可疑陽性，母親約于50 余歲病故，具體死因不詳，生前曾有反復吵鬧、胡言亂語、發脾氣、肢體出現類似震顫等表現；父親身體健康；有1 姐（白血病病故）1 妹1 弟，妹妹存在類似肢體不自主運動表現，弟弟身體健康。患者于5年前開始出現找不到常用物品、遺忘約定事情等情況，自感工作力不從心；數月后逐漸出現口齒不清，有時獨自嘮叨，家人不能聽懂其所表達的意思。3 年前癥狀逐漸加重，做事丟三落四，心算能力下降，時常算錯錢，此后不再工作；同時雙手出現細顫且無意識的翻轉，影響到夾菜、做家務等熟練行為，且行走不穩，步伐緩慢，曾有外出找不到回家路的情況發生。9 月4 日晚與丈夫爭吵后情緒激動；9 月5 日睡醒后仍情緒煩躁，摔東西，高空拋物，拒絕飲食，家屬安撫后情緒未能緩解，自訴周圍不安全，有人要毒害自己，遂120 救護車送至本院。入院時體溫38.6 ℃，頭顱CT 檢查提示腦萎縮改變考慮，門診以“發熱待查，腦炎可疑”收入神經內科治療。住院期間行腦脊液及相關抗體檢查均為陰性，排除腦炎的可能，但患者精神行為癥狀未緩解，行為沖動，半夜喊叫，遂診斷擬“器質性精神障礙”轉入精神衛生科繼續治療。

患者生命體征平穩，神志清，查體欠合作，躁動明顯，四肢肌張力不高，肌力檢查不合作，面部尤其嘴唇周圍可觀察肌群抽動，似“努嘴樣”，因不配合而不能完善其余查體項目及觀察行走表現。雙側Babinski 征陰性。精神狀況檢查（檢查過程中患者配合度差）：意識清，儀態不整，對時間、地點、人物定向力差，自我定向完整；目前未及錯覺、幻覺及感知綜合障礙；可引出被害妄想、嫉妒妄想，多詢問兩句便不耐煩，對醫護人員有辱罵性言語，內心體驗暴露不全。記憶及智能檢查不合作。情緒激動，易激惹，對丈夫有明顯的敵意，情感反應欠協調。病理性意志增強，行為沖動，踢打醫護人員及床欄，喊叫，無自知力。9 月7 日頭顱MRI 檢查提示雙側放射冠區散在腔隙性缺血灶，腦室擴大，腦池、腦溝增寬，呈老年腦改變，見圖1。其余血化驗結果基本正常，性激素檢測結果提示處于圍絕經期。初步診斷為器質性精神障礙（亨廷頓病性癡呆，額顳葉癡呆）。

圖1 顱腦MRI 檢查所見

遂予口服奧氮平片（規格：10 mg/片，批號：H20150142，印度瑞迪博士實驗室有限公司）10 mg/d、丙戊酸鈉緩釋片[規格：0.5 g/片，國藥準字：H20010595，賽諾菲（杭州）制藥有限公司]0.5 g/d 及其他對癥支持治療2 周，患者被害妄想和嫉妒妄想逐漸消失，配合度有所改善，但回答問題仍極為簡短，無目光接觸，吐字不清，注意力維持困難，不能堅持長時間的交流，可觀察到其嘴唇周圍肌群抽動，雙手不自覺翻轉，似“絞手樣”動作。患者仍行走不穩，重心向一側偏移，雙腳呈“外八字”，似跛行，但能走直線，行走時手部亦有翻轉。進一步完善精神狀況檢查和心理測驗：即刻記憶及近記憶力減退，遠記憶力保存可。智力檢查：邏輯、推理、運算、視空間結構能力均明顯下降，命名、抽象能力保存尚可。心電圖、腦電圖及超聲檢查均基本正常。9 月28日肺部CT 檢查提示雙肺結節，建議12 個月隨診；左肺上葉舌段及右肺中葉慢性炎癥、纖維灶；雙側少量胸腔積液；雙肺下葉墜積性改變。經顱多普勒超聲檢查提示右大腦前動脈血流速度減慢。簡易智力狀態檢查（mini-mental state examination，MMSE）評分17 分。患者經治療后精神癥狀緩解，存在明顯的認知功能減退、運動障礙，考慮亨廷頓病的可能性大，建議家屬完善基因檢測。但家屬拒絕進一步檢查并要求出院。出院2 周后隨訪，患者在家屬督促下能按時服藥，交流時語句簡單，問什么都回答“好的”；生活能力減退，無法承擔日常家務，基本無外出活動。

出院3 個月后由于患者自行停用抗精神病藥物3 d，其精神行為癥狀再發，表現同前，遂于2022 年1 月7 日再次住院，予奧氮平片12.5 mg/d 及其他對癥支持治療。3 周后患者被害妄想和嫉妒妄想消失，但認知功能進一步下降，再次行心理測驗：視空間與執行功能、注意力和計算能力及延遲回憶差（MMSE 評分14分，蒙特利爾認知評估量表評分13分）。詞語流暢性較差，波士頓命名評分13 分。基因檢測結果顯示致病基因CAG拷貝數為17、44 次，PCR+毛細管電泳檢測結果提示164 bp 出現等位基因，其中1個等位基因存在病理性擴增，外顯度為100%，見圖2。基因檢測結果支持亨廷頓病診斷。根據國際疾病分類-10 的診斷標準，該患者同時存在舞蹈樣運動障礙，認知功能減退，符合“癡呆”診斷標準，同時有明確的亨廷頓病家族史，基因檢測結果符合，最終確診為亨廷頓病性癡呆（F02.2）。家系調查：先證者母親中年起病，在家吵鬧、胡言亂語，伴有肢體不自主扭動，后死亡；先證者妹妹40 余歲起病，癥狀基本相同，基因檢測結果未知，目前未進行相關治療；先證者妹妹的小子兒為精神發育遲滯。先證者育有2女1 子，大女兒28 歲，二女兒19 歲，兒子17 歲，目前均無亨廷頓病相關癥狀。大女兒HTT 基因CAG 片段檢測結果為17，45；小兒子HTT 基因CAG 片段檢測結果為19，44，確診為亨廷頓病；二女兒HTT基因CAG 片段檢測結果為17，19，未達到基因診斷標準，見圖3。由于患者口服奧氮平片12.5 mg/d 后，出現進食多、體重增加（增重4 kg）等情況，遂將奧氮平減至10 mg/d。2 月14 日家屬決定自費使用氘丁苯那嗪片（規格：6 mg/片，批號：H20200013，美國Anesta LLC 公司），起始劑量3 mg/d，3 d 后加至6 mg/d，無食欲差、嗜睡等藥物不良反應。2 月26 日復診時見患者行走較前流暢，手部不自主運動頻率減少，簡單交流切題，自訴在家能洗碗、打掃衛生，對現有處境表示滿足，對服藥費用問題表示擔憂，MMSE 評分15 分。3 月26 日門診隨訪患者體重下降（下降1.5 kg），在家能主動鍛煉、跳舞，交談基本切題，仍存在發音模糊、表達問題不清楚的現象；建議家屬在情感上加強關懷，適當增加戶外活動，同時建議氘丁苯那嗪片的劑量加至12 mg/d，但因費用問題家屬拒絕加量，繼續予氘丁苯那嗪片6 mg/d 聯合奧氮平片10 mg/d 口服治療。本病例報告經本院醫學倫理委員會審查通過（批準文號：浙同德倫審2023 研第163 號-JY）。

圖2 實驗室基因檢測報告

圖3 家族系譜圖

討論亨廷頓病是以神經系統退行性病變為主要特征的常染色體顯性遺傳病，主要病理改變在基底核區，而尾狀核及殼核退行性萎縮與舞蹈樣動作密切相關[1]。研究表明，不同地理區域人群的亨廷頓病患病率差異在10 倍以上，以白種人發病最為多見，發病率為（5～7）/10萬[2]，而亞洲人群的發病率普遍較低。亨廷頓病平均起病年齡為40 歲，中老年患者的臨床表現以運動癥狀為主，成年患者一般在發病后15～20 年內死亡[3-5]。Li 等[3]收集中國東南沿海城市醫療機構確診的322 例CAG 重復序列擴增的患者，發現88.8%以不自主運動異常為首發癥狀，而以精神癥狀為首發癥狀占6.2%，以認知障礙為首發癥狀占3.3%，其他癥狀占1.7%。

1993 年亨廷頓病研究小組通過外顯子擴增和互補DNA 克隆技術，確認了CAG 三核苷酸序列異常擴增可導致亨廷頓病的發生，并在4 號染色體短臂16.3區發現了其致病基因IT15[6]。CAG 片段的重復擴增，導致產生了多聚谷氨酰胺通路的亨廷頓蛋白質，最終導致細胞毒性和神經退行性病變[7]。亨廷頓病由單一的基因遺傳缺陷引起，意味著一個缺陷基因的拷貝即可發病，有缺陷基因的父母會有一定概率將有缺陷基因傳遞下去。父系遺傳占優勢的患者發病較早，而母系遺傳占優勢的患者者發病較晚，家庭中每個孩子有50%的概率會遺傳到該致病基因。CAG 片段先天的不穩定性可能引起該片段逐漸擴增，這會導致后代發病年齡的逐漸提前，即具有遺傳早現的特點，一代比一代發病早，且一代比一代嚴重。亨廷頓病的診斷除了陽性家族史、特征性癥狀外，基因檢測至關重要。基因檢測致病基因外顯子的CAG重復拷貝數≥40 個，提示處于全突變范圍，攜帶者必然患病；若CAG 重復拷貝數為36～39 個，則基因處于不完全外顯范圍，可能發病；當CAG 重復拷貝數為27～35 個時，基因處于遺傳不穩定范圍，個體不會發病，但在減速分裂時易發生擴增突變，導致后代患病；CAG 重復拷貝數＜27 個時，為正常等位基因，不會患病[8]。本例致病基因CAG 重復拷貝數為17、44 個，其中一個等位基因重復拷貝數超過正常范圍，發生病理性異常擴增，且為全突變，外顯度100%，故診斷亨廷頓病明確。

目前對亨廷頓病的治療包括對因治療和對癥治療。對因治療最為直接的是糾正變異基因，即對變異基因進行編輯糾正突變。其他分子療法如外泌體RNA干擾去除毒性蛋白，利用外泌體包裝導入腦源性神經營養因子等仍處于臨床前研究階段。對癥治療的首要目的是改善先證者的臨床癥狀及生活質量。一項調查研究顯示，第一代抗精神病藥硫必利（43.64%）和氟哌啶醇（33.90%）是受訪者用于緩解舞蹈樣動作癥狀最常用的藥物[9]，奧氮平（2.5～10.0 mg/d）和利培酮（0.5～2.0 mg/d）已有在臨床實踐中使用[10]。丁苯那嗪是美國FDA 批準治療亨廷頓病的主要藥物之一[11]。氘丁苯那嗪是在國內上市且具備治療亨廷頓病適應證的藥物。一項為期12 周的劑量滴定、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究顯示，氘丁苯那嗪治療組亨廷頓舞蹈癥患者整體評估量表-99 運動評估部分改善幅度為4.4，較安慰劑組的1.9 明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.01），提示氘丁苯那嗪能明顯改善患者運動癥狀；在安全性方面，氘丁苯那嗪組與安慰劑組的不良反應發生率相當，嗜睡為常見不良反應，但通常能耐受且經對癥處理后得到緩解[12]。2019 年發布的亨廷頓病國際治療指南指出，亨廷頓病藥物治療首選丁苯那嗪或氘丁苯那嗪（A 級），除非有控制不佳的抑郁及自殺傾向；舒必利及硫必利作為B 級推薦；奧氮平、利培酮、阿立哌唑、氟哌啶醇為C 級推薦[13]。同時由于沒有充分證據證明聯合用藥會對亨廷頓病治療有額外獲益，故該指南推薦單藥治療。研究表明，聯合用藥可能增加藥物不良反應，不利于非運動癥狀的管理[14]。考慮到既往臨床實踐對運動癥狀及精神行為癥狀確實有效，抗精神病藥物仍可能是合理的選擇，但需要重點關注不良反應，特別是錐體外系癥狀。亨廷頓病伴發的抑郁情緒和自殺意念亦值得關注。一項對亨廷頓病患者生存情況的調研報告顯示，74.15%的參與者因亨廷頓病受到過歧視，不愿去公共場所；超過1/4 的受訪者曾有自殺想法，1/5 有過自傷行為，超過1/10 者有過自殺行為[9]。面對亨廷頓病合并抑郁情緒、睡眠障礙等的患者，可適當聯用抗抑郁藥物（舍曲林、西酞普蘭）和非苯二氮類藥物（如佐匹克隆、唑吡坦等）助眠[10]。

本例患者漸起記憶減退，工作效率降低直至無法勝任工作，并未引起家庭的足夠重視，直到出現急性精神病性癥狀才就醫。出院后電話隨訪時其丈夫談到“她已恢復正常，與以前一樣”，實則先證者的運動障礙及認知損害未明顯改善。待基因檢測確診后再次詢問家族史，才得知患者妹妹亦存在類似癥狀。因此，在亨廷頓病家系的后代中，存在潛在的病恥感和僥幸心理，就診時家屬可能對重要信息進行選擇性忽視和隱瞞，因此臨床醫生在病史采集以及與家屬溝通時要真誠，就重點信息反復強調和詢問。亨廷頓病的家庭管理十分重要。臨床醫生在隨訪過程中需不斷提高家庭成員對疾病的認識，反復健康宣教，動員整個家庭成員給予患者安慰、關心和幫助，提高服藥依從性。亨廷頓病后代的身心健康亦值得關注。本例患者的兒子為在校學生，得知基因檢測結果后可能造成應激性情緒反應，妨礙其人格健康發展，需及時給予心理干預；而大女兒已婚、正在備孕，需強調遺傳咨詢的重要性，建議其妊娠時完善產前診斷。