探索個體化用藥模式，助力藥學服務精細化

摘 要 個體化用藥是實現精準醫療的基石，而治療藥物監測是個體化用藥至關重要的環節。根據臨床需求，我院藥學部依托治療藥物監測平臺，圍繞抗菌藥物、免疫抑制劑等開展個體化藥物治療的實踐與探索，賦能精準醫療的個體化用藥發展，強化了藥學服務的精細化管理，增強了學科的專業影響力。

關鍵詞 個體化用藥 精準醫療 治療藥物監測 藥學服務

中圖分類號：R197.1； R969.3 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2024）23-0003-02

引用本文 楊巧玲， 胡韶華， 李亦君， 等. 探索個體化用藥模式，助力藥學服務精細化[J]. 上海醫藥， 2024， 45（23）： 3-4； 18.

Exploring the modes of individualized drug therapy to enhance the refined pharmaceutical services

YANG Qiaoling1， HU Shaohua2， LI Yijun1， TAN Boyu1， HU Wenjuan1， LIU Hongxia1， WANG Xuebin1， SUN Huajun1

（1. Department of Pharmacy； 2. Department of Clinical Laboratory， Shanghai Children’s Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200062， China）

ABSTRACT Individualized medicine is the cornerstone of precision medicine， while therapeutic drug monitoring is a crucial part of individualized medicine. According to the clinical needs， the Department of Pharmacy of our hospital relies on the therapeutic drug monitoring platform to carry out individualized medication practices and explorations around antimicrobials and immunosuppressants， so as to empower individualized drug therapy development of precision medicine， enhance the refined management of pharmaceutical services and strengthen the professional influence of the discipline.

KEY WORDS individualized drug therapy； precision medicine； therapeutical drug monitoring； pharmaceutical care

當前，我國醫院藥學服務正處在轉型發展的黃金時期，藥學服務的轉型是推動醫院藥學高質量發展的關鍵步驟。國家衛生健康委員會（以下簡稱國家衛生健康委）等聯合印發的《關于加強醫療機構藥事管理促進合理用藥的意見》（國衛醫發〔2020〕2號）和國家衛生健康委印發的《三級醫院評審標準（2022年版）》（國衛醫政發〔2022〕31號）均著重強調了醫院藥學高質量發展和個體化藥學服務水平提升的問題。個體化用藥作為精準醫療的核心，其是指依據患者個體的基因、環境和生活方式等多維度因素，為患者量身定制的個體化藥物治療方案[1]。在國家衛生健康委和國家中醫藥管理局的引領下，我院藥學部積極響應《關于進一步加強用藥安全管理提升合理用藥水平的通知》（國衛醫函〔2022〕122號）的要求，通過血藥濃度監測和藥物基因檢測等手段，識別用藥風險，制定個體化藥物治療方案；同時，秉承“以患者為中心”的服務宗旨，持續探索個體化藥學服務體系建設，構建了治療藥物監測（therapeutical drug monitoring， TDM）（本文所述TDM均包括血藥濃度監測和藥物基因檢測）平臺。通過藥物基因組學對患者個體的基因進行分析，然后依此制定相應的藥物治療方案，再通過血藥濃度監測對藥物治療方案進行調整或修正，使治療藥物的血濃度維持在理想范圍內，將藥物基因檢測和血藥濃度監測有機整合，切實做到個體化用藥，實現從“千人一方”到“一人一藥”的精準醫療，極大地提高了患者用藥的安全性和治療效果。我院藥學部至今已為近3 000例患者提供了個體化用藥服務，在抗菌藥物和免疫抑制劑個體化用藥的臨床實踐與研究中求索創新，展現了我院藥學部在精準醫療中的專業能力和學科水平。

1 整合血藥濃度監測和藥物基因檢測，賦能精準醫療的個體化用藥發展

臨床實踐中?？捎^察到，盡管不同患者接受相同藥物治療且血藥濃度均達到了潛在毒性水平，卻只有一部分患者出現不良反應；而有些患者的血藥濃度雖然低于有效治療濃度，卻仍能獲得滿意的治療效果。這些現象僅從血藥濃度角度是無法給出合理解釋的。實際上，藥物治療效應受到患者個體多種因素的影響，其中遺傳因素是導致藥物治療效應個體差異的重要原因之一。藥物基因組學是一種利用基因組學信息解讀藥物作用個體差異（敏感性、代謝和不良反應等）的原因，并在此基礎上指導臨床個體化用藥的技術。藥物基因組學的發展與應用，不僅彌補了以往只根據血藥濃度監測進行個體化用藥的不足，而且為以前無法解釋的藥效學現象提供了尋找答案的新途徑[2-3]。

為更好地服務臨床，我院藥學部構建了TDM平臺，將個體化用藥服務由過去的以血藥濃度監測為目標的定量模式向以血藥濃度監測與藥物基因檢測相結合指導的定性定量系統監測模式轉變，進一步實現了患者用藥的個體化與精準化。例如，他克莫司為推薦用于對激素依賴或耐藥的腎病綜合征治療的免疫抑制劑之一，臨床上有很好的治療效果[4-6]。在臨床實踐中，醫師們一般會參考相關臨床指南推薦的起始劑量并結合自己的臨床經驗來確定用藥劑量，然后再根據血藥濃度監測結果調整劑量，以達到目標血藥濃度。但這種傳統的用藥策略可能存在監測和調整的時效性不足，進而增加不良反應風險和治療成本的問題。為此，我院藥學部運用TDM平臺開展了“CYP3A5基因型對腎病綜合征患兒他克莫司血藥濃度的影響及他克莫司群體藥代動力學研究”，歸納出適合兒童的他克莫司個體化用藥建議，彌補了只根據血藥濃度監測進行他克莫司治療的不足，研究成果已發表在《Frontiers in Pharmacology》《European Journal of Clinical Pharmacology》等期刊上。當前我院的他克莫司個體化用藥過程分為兩個階段，即起始劑量的預估階段和維持劑量的調整階段：第一階段，根據細胞色素P450 3A5酶基因型檢測結果確定患者的他克莫司代謝能力（快速、中等或慢代謝），并據此預估他克莫司的起始劑量；第二階段，依據血藥濃度監測結果進行他克莫司維持劑量的個體化調整。除他克莫司外，我院藥學部還對替加環素、美羅培南、利奈唑胺等抗菌藥物開展TDM，為患者提供更為精準的個體化用藥方案，顯著提高了藥物治療的效果和安全性。

2 整合血藥濃度監測和藥物基因檢測，助力藥學服務精細化

傳統的藥物治療模式是臨床醫師根據藥品說明書、臨床指南并結合自己的臨床經驗來制定給藥方案。但這種模式難以滿足盡早干預的要求，也忽略了藥物治療效應的個體化差異，不能最大限度地發揮藥物的治療效果，規避藥物的毒副作用。模型引導的精準用藥是一種運用數學建模和計算機模擬技術，整合分析患者、藥物和疾病等相關信息，從而對患者作出精確用藥決策的方法[7-8]。近年來，我院藥學部在模型引導的精準用藥方面進行了不斷的探索與實踐，將血藥濃度監測和藥物基因檢測有機結合，通過數學建模和計算機模擬技術，整合分析患者、藥物和疾病等相關信息，為患者制定個體化用藥方案，實現精準用藥，建立精細化的藥學服務體系。

例如，萬古霉素為一種時間依賴性糖肽類抗菌藥物，臨床上廣泛用于預防和治療兒童革蘭陽性菌感染。不過，萬古霉素的治療窗較窄，體內暴露量過低可導致細菌耐藥性增加、治療效果欠佳，暴露量過高則可能會提高不良反應風險，如嚴重的耳毒性、腎毒性[9-10]。對此，我院藥學部依托TDM平臺，建立了萬古霉素群體藥代動力學模型，采用綜合考慮患者臨床特征、用藥信息、血藥濃度監測結果及相關協變量參數值等信息的貝葉斯反饋法，以相關臨床指南推薦的谷濃度或藥時曲線下面積/最低抑菌濃度為目標值，制定能滿足目標血藥谷濃度或藥時曲線下面積/最低抑菌濃度范圍的個體化給藥方案，顯著提高了萬古霉素的治療有效率，并降低了其腎毒性發生風險，研究成果已發表在《Frontiers in Pharmacology》《BMC Pharmacology Toxicology》等期刊上。此外，我院藥學部還與其他科室協作開展了“兒童伏立康唑的精準用藥模型研究及精準用藥平臺建設”“替加環素在耐藥菌感染危重患兒中的群體藥代動力學及個體化給藥研究”“基于模型引導的新生兒萬古霉素精準給藥輔助決策系統平臺建設”“基于藥物代謝組學的環孢素腎毒性生物標志物體系模型的建立與驗證研究”等研究，搭建了基于藥代動力學-藥效學-藥物基因組學模型的個體化用藥服務平臺，有效提高了藥物治療的安全性、有效性、經濟性和依從性，藥學服務愈趨精細化。

3 整合血藥濃度監測和藥物基因檢測，推動我院臨床藥學學科快速發展

我院藥學部堅持“臨床與科研并重”，重視精準藥學服務及其成果轉化，依托TDM平臺，通過參與編寫專業手冊、發表學術論文、舉辦繼續教育學習班等活動，我院藥師的專業能力和影響力得到廣泛認可，臨床藥學學科得到快速發展。近年來，我院藥學部先后被評為上海市臨床藥學重點?？啤⑸虾Ｊ兄攸c薄弱學科建設單位、中華醫學會首批臨床藥師培訓帶教基地、國家衛生健康委緊缺人才（藥師崗位）培訓基地和上海健康醫學院藥學本科生實習基地，獲批立項課題30余項（國家級2項、省部級7項、局級16項、其他10余項），獲得授權專利3項，編寫專著8部，榮獲中國醫院協會醫院科技創新三等獎、中華醫學科技獎衛生管理獎、上海市藥學科技獎（應用類）二等獎等，發表論文近100篇（以第一/通信作者單位科室計，其中SCI論文40余篇），成功舉辦7屆國家級繼續教育學習班“兒童個體化基因檢測及藥物治療新進展”和“兒童用藥評價研討會”，為推動兒童個體化精準合理用藥起到了積極作用，進一步擴大了我院臨床藥學學科的影響力。

4 結語

隨著個體化用藥理念的深入人心，我院藥學部將繼續秉承“以患者為中心”的服務宗旨，不斷探索和創新，將血藥濃度監測和藥物基因檢測更廣泛、更深入地用于臨床實踐。今后，我院藥學部將繼續攜手各方，加強學科建設，深化科研創新，培養專業人才，提升服務質量，以更加開放的心態和更加堅定的步伐，邁向臨床藥學服務的新高度，為實現全民健康、建設健康中國作出新的貢獻。

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