新生兒使用維生素K₁不良反應分析

摘 要 維生素K1是一種脂溶性維生素，對新生兒的凝血機制至關重要，尤其是在肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的過程中。然而，新生兒由于維生素K1內源性合成不足，常面臨出血性疾病風險，故臨床上一般推薦予以補充維生素K1。但維生素K1的使用并非沒有風險，其說明書中提到新生兒使用后可能會發生高膽紅素血癥、黃疸和溶血性貧血等不良反應。本文分析新生兒使用維生素K1后的不良反應及其發生的可能原因，評估維生素K1的安全性，以期為新生兒臨床應用提供安全性依據。

關鍵詞 維生素K1 新生兒 藥品不良反應 黃疸 高膽紅素血癥 出血

中圖分類號：R977.26； R969.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）23-0009-05

引用本文 陸一川， 朱彥， 李亦君， 等. 新生兒使用維生素K1不良反應分析[J]. 上海醫藥， 2024， 45（23）： 9-13.

Analysis of adverse reactions caused by the use of vitamin K1 in neonates

LU Yichuan1， 2， ZHU Yan1， LI Yijun1， HU Wenjuan1

（1. Department of Pharmacy， Shanghai Children’s Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200062， China； 2. College of Pharmacy， Shanghai University of Medicine Health Sciences， Shanghai 201318， China）

ABSTRACT Vitamin K1 is a fat-soluble vitamin that is essential for the coagulation mechanism in neonates， especially in the process of hepatic synthesis of coagulation factors Ⅱ， Ⅶ， Ⅸ and Ⅹ. However， neonates are often at risk of bleeding disorders due to insufficient endogenous synthesis of vitamin K1， so supplementation is generally recommended. On the other hand， the use of vitamin K1 is not without risk， and its labeling mentions that adverse effects such as hyperbilirubinemia， jaundice and hemolytic anemia may occur in neonates. This article analyzes the adverse reactions and possible causes of its use in neonates， and evaluates the safety of vitamin K1， so as to provide a basis for the safety of its clinical application in neonates.

KEY WORDS vitamin K1； neonates； adverse drug reactions； jaundice； hyperbilirubinemia； hemorrhage

目前，維生素K缺乏性出血癥（vitamin K deficiency bleeding， VKDB）仍然是新生兒和幼兒的一個重要健康問題。對于患有膽汁淤積癥或其他與脂肪吸收不良相關疾病的嬰兒，無論采用何種喂養方式，都需要補充維生素K（和其他脂溶性維生素），以預防維生素K缺乏相關的凝血障礙[1]。新生兒黃疸是指新生兒因膽紅素在體內積蓄引起的皮膚或其他器官黃染，是新生兒期最常見的臨床問題[2]。然而，維生素K1注射液說明書的不良反應項中提到：“新生兒使用后可能出現高膽紅素血癥、黃疸和溶血性貧血。”那么，新生兒使用維生素K1是否安全？鑒于維生素K1在新生兒人群中應用廣泛，而其說明書中又警示了新生兒使用后的不良反應風險，故本文就新生兒使用維生素K1的安全性作一循證分析，以期為臨床合理應用維生素K1提供依據。

1 典型病例

1）典型病例1

新生兒女，出生12 d，患“新生兒肺炎”，因皮膚出血使用維生素K1注射液（江蘇華陽制藥有限公司）止血治療，用量1 mg，溶媒為0.9%氯化鈉注射液，以0.5 mg/min速率靜脈滴注。靜脈滴注10 s后，患兒出現煩躁不安、氣急，隨即出現面色發青、口周及鼻周蒼白圈、不規則呼吸，伴陣發性呼吸暫停，全身皮膚出現花紋。考慮為藥品不良反應，立即停用維生素K1，同時給予鼻導管吸氧、0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注擴容、心電和血氧飽和度監護，5 min后患兒呼吸恢復平穩，全身皮膚花紋消失，呼吸、面色逐漸恢復正常。

2）典型病例2

新生兒女，出生20 d，患“新生兒高膽紅素血癥”，為預防出血使用維生素K1注射液（江蘇華陽制藥有限公司）預防性治療，用量1 mg，溶媒為5%葡萄糖注射液，以0.1 mg/min速率靜脈滴注。靜脈滴注3 min后，患兒突然出現面色青紫、呼吸困難、大汗淋漓，經皮血氧飽和度77%、血壓75/42 mmHg，雙肺呼吸音粗并可聞及少許哮鳴音。考慮為藥物過敏、過敏性休克，立即停用維生素K1，同時給予鼻導管吸氧、地塞米松注射液5 mg靜脈推注抗過敏、0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注擴容、心電和血氧飽和度監護，告病重。經搶救，患兒于7 min后面色轉紅，呼吸逐漸平穩，雙肺哮鳴音消失，心電監護儀示心率101次/min、呼吸28次/min、血壓100/55 mmHg、經皮血氧飽和度99%。

3）相關分析

病例1新生兒因“皮膚出血”，給予維生素K1補充治療；病例2新生兒因“新生兒高膽紅素血癥”，給予維生素K1預防出血。兩例患兒均在維生素K1給藥過程中出現不良反應，且不良反應很可能與維生素K1治療相關。可見，維生素K1在新生兒中的安全性及其合理應用是非常值得臨床重視和關注的。

2 新生兒使用維生素K1的安全性

2.1 維生素K1不良反應

維生素K1注射液主要用于維生素K缺乏相關疾病的治療，臨床應用廣泛，安全性較好，不良反應相對明確，說明書中記載的不良反應包括：①過敏樣反應，如味覺異常、面部潮紅、支氣管痙攣等；②局部紅腫、疼痛、硬結、蕁麻疹樣皮疹；③新生兒可能出現高膽紅素血癥、黃疸和溶血性貧血。其中對于高膽紅素血癥、黃疸和溶血性貧血等不良反應，藥品說明書中載明的內容與臨床藥品不良反應報告有一定的差異。

有研究系統收集了近70年的維生素K1腸外途徑給藥的嚴重不良反應相關文獻，結果僅發現1例新生兒在接受肌內注射給藥3 s后出現大腿濕疹反應、紅斑疹（全身）、乏力、呼吸暫停、心動過緩、發紺、低血壓等，未出現黃疸等不良反應[3]。一項兒童使用維生素K1注射液不良反應報告分析顯示，10例嚴重不良反應中有1例為新生兒，其在接受靜脈滴注給藥5 s后出現咳嗽（嚴重）、嘔吐（嚴重）、紫紺（一般），導致住院時間延長[4]。李玉等[5]認為，3月齡以下嬰兒（包括新生兒）使用維生素K1注射液比較安全，不良反應發生率低，570例嬰兒中僅3例出現皮疹，沒發現黃疸病例。至于患有黃疸、高膽紅素血癥和中、重度葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥的新生兒使用維生素K1注射液，相關研究也未發現黃疸或黃疸加重、高膽紅素血癥或高膽紅素血癥加重和溶血病例[6-8]，盡管不能排除樣本量過少或不良反應程度輕微的影響。國外一項使用維生素K預防膽汁淤積性肝病患兒出血的研究顯示，未發現可歸因于維生素K治療的不良事件[9]。通過PubMed檢索亦未見有維生素K1致黃疸的不良反應報告。

國家藥品監督管理局[10]和馬禮媛等[11]匯總統計的維生素K1注射液不良反應主要為程度不一的過敏性休克、過敏樣反應、皮疹、皮膚瘙癢、面部潮紅、呼吸困難等皮膚組織、呼吸系統損害，未見有致膽紅素水平升高和黃疸的描述。

總的來說，維生素K1注射液在新生兒中的安全性尚好，但須注意的是，對新生兒應避免大劑量使用維生素K1，以免加重肝損害而引起新生兒溶血、高膽紅素血癥，加重黃疸[12]。

2.2 維生素K1不良反應發生原因分析

2.2.1 制劑輔料引起

Pereira等[13]通過收集1974—1995年全球自發報告、臨床試驗和上市后監測等數據，研究了以聚山梨酯-80（吐溫-80）或聚氧乙烯蓖麻油為助溶劑的維生素K1注射液的不良反應發生情況。結果顯示，由以聚山梨酯-80為助溶劑的維生素K1注射液引起的不良事件發生率僅占維生素K1注射液的總不良事件的4%，而在上市后約1 300萬例次使用該制劑的患者中未發生不良事件。維生素K1系脂溶性藥物，不能直接溶于水等極性溶劑，加入聚山梨酯-80作為助溶劑可增大維生素K1在水中的溶解度。聚山梨酯-80屬多元醇型非離子表面活性劑，是注射液的常用輔料。目前市售的維生素K1注射液的助溶劑多為聚山梨酯-80。研究顯示，聚山梨酯-80靜脈注射引起的不良反應主要為類過敏反應，不經過抗體形成過程，是非免疫介導的過敏反應，其首次靜脈注射即可導致比格犬出現明顯的過敏反應癥狀，發生迅速，難以預料，并可能導致休克、死亡等嚴重后果[14]。張少鋒等[15]通過動力學分光光度法測定了聚山梨酯-80所致溶血的動態過程，結果顯示溶血程度與聚山梨酯-80的作用時間和濃度呈正相關。米燕妮等[16]采用脂微球替代助溶劑制備不含有聚山梨酯-80的維生素K1脂微球注射劑，然后給實驗犬分別靜脈注射維生素K1脂微球注射劑和含有聚山梨酯-80的維生素K1注射液，結果發現含有聚山梨酯-80的維生素K1注射液能誘發實驗犬出現Ⅳ級以上類過敏癥狀，而維生素K1脂微球注射劑則未引發類似癥狀，且實驗犬血漿免疫球蛋白E水平也沒有升高。

目前的研究結果表明，維生素K1注射液的不良反應與助溶劑聚山梨酯-80有關，且給藥方式也與不良反應的發生率及其嚴重程度相關。天然維生素K被證實沒有毒性[17]。

2.2.2 光穩定性差引起

唐輝等[18]考察了4種不同廠家生產的維生素K1注射液的光穩定性，結果表明維生素K1注射液暴露在自然光下3 h內的穩定性尚可，分解率均在15%以內。但Billion-Rey等[19]的研究卻顯示，維生素K1暴露在自然光下3 h的分解率達50%。我國藥品監管部門也于2017年發布公告[20]稱，維生素K1遇光快速分解，使用過程中應避光。維生素K1注射液的規格為1 mL∶10 mg，常規用量僅為0.1 mL（1 mg），配制輸液、靜脈滴注時間均不長，因其光穩定性差而導致不良反應的可能性較小。

3 新生兒合理使用維生素K1相關推薦

3.1 劑量推薦

腸外給予維生素K是預防新生兒和幼兒VKDB的最有效方法。美國兒科學會最新建議：所有體質量>1 500 g的新生兒均應使用維生素K，出生后6 h內肌內注射1 mg；體質量≤1 500 g的早產兒應接受0.3～0.5 mg/kg的維生素K單次肌內注射，不建議對早產兒靜脈注射維生素K來預防VKDB[21]。相關研究提示，目前對早產兒不必要地給予高劑量維生素K的現象較為普遍[22-23]。對于新生兒膽汁淤積癥，若發現維生素K缺乏，建議給予口服維生素K1，劑量范圍為2.5 mg/2周～5.0 mg/d[9]。我國《新生兒維生素K臨床應用指南》[24]中推薦，對于先天性膽道閉鎖、膽汁淤積癥、肝炎綜合征、遷延性及慢性腹瀉、抗菌藥物應用≥7 d的新生兒，治療期間每周肌內注射1次維生素K 0.5～1.0 mg（體質量≥1 500 g者1.0 mg，體質量<1 500 g者0.5 mg），以預防維生素K缺乏癥。2013年世界衛生組織建議，所有新生兒出生后均應接受維生素K以預防VKDB[25]。早產兒維生素K的日攝入量建議為（5～10）～100 μg/（kg·d）[26]。

3.2 給藥方式推薦

英國、美國、加拿大等國的相關臨床指南均推薦，新生兒出生后1 h內肌內注射維生素K1注射液0.5～1 mg，出生后4～6 d和4～6周時再各口服1次維生素K1 2 mg。研究發現，維生素K1肌內注射的療效較口服的好[27]。我國《新生兒維生素K臨床應用指南》[24]中推薦的維生素K1注射液給藥方式與上述指南類似，即對于出生體質量≥1 500 g的新生兒，出生后盡早給予維生素K，給藥方式為肌內注射或口服（不適宜肌內注射或家長拒絕肌內注射者才給予口服），推薦劑量為肌內注射1.0 mg 1次、口服2.0 mg 3次。在用于預防VKDB時，沒有推薦維生素K1靜脈注射的給藥方式。不過，對于嚴重出血或伴顱內出血者，推薦立即通過靜脈給予維生素K1注射液，用量為5～10 mg/d，連用3～5 d，但應緩慢滴注，不可推注。

國內生產的維生素K1注射液說明書中載明的給藥方式為“肌內或緩慢靜脈注射”。為預防新生兒維生素K缺乏引起的出血癥，給新生兒補充維生素K1時常采用口服或肌內注射的給藥方式[17]。但口服給藥不適用于早產兒，也不適用于患膽汁淤積癥、腸道吸收受損、無法口服用藥或其母親服用了會干擾維生素K代謝的藥物的新生兒[28]。我國《新生兒維生素K臨床應用指南》[24]推薦，所有新生兒均應使用維生素K預防VKDB，其中對于出生體質量≥1 500 g的新生兒，維生素K的給藥方式為肌內注射或口服（口服僅用于不適宜肌內注射或家長拒絕肌內注射者）；對于出生體質量<1 500 g的新生兒，維生素K的給藥方式為肌內注射，出生后6 h內給予0.5 mg。一項系統評價顯示，肌內注射或口服維生素K（1.0 mg）均可改善新生兒出生后1～7 d的凝血相關血液生化指標值，且兩種給藥方式的改善效果沒有差異[29]。另一項系統評價則顯示，肌內注射或靜脈注射維生素K后，兩種給藥方式的早產兒的血清維生素K水平在出生后第5天沒有顯著差異，并在出生后第25天均明顯降低[23]。對于出生體質量<1 500 g的新生兒，加拿大相關臨床指南[30]也推薦，出生后6 h內單次肌內注射0.5 mg的維生素K，同時指出靜脈給藥不是可接受的給藥方式。

4 結語

綜上所述，目前沒有研究明確報告新生兒在使用推薦劑量的維生素K1后會出現高膽紅素血癥、黃疸和溶血性貧血等嚴重不良反應，維生素K1用于新生兒比較安全。但對于可能發生的不良反應，我們建議在藥品說明書推薦的劑量范圍內用藥，并禁用于對維生素K1及其注射液所含成分過敏者，同時關注給藥方式、輔料等可能引起不良反應的因素。

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