加味茵陳四逆顆粒聯(lián)合異甘草酸鎂治療慢性乙型肝炎肝衰竭的療效及對(duì)MELD-Na評(píng)分、TGF-β、M30、M65的影響

李兆明,張曉芳

(南通市第三人民醫(yī)院感染性疾病科,江蘇 南通 226000)

慢性乙型肝炎(CHB)屬于臨床常見(jiàn)肝臟疾病,以肝功能持續(xù)減退為主要特征,隨著病程的延長(zhǎng),肝損害不斷加重,解毒、排泄等功能發(fā)生障礙,甚至導(dǎo)致肝衰竭,嚴(yán)重影響患者正常生活[1]。異甘草酸鎂(MGIG)是治療該疾病的常用藥物,能夠有效抑制患者細(xì)胞內(nèi)脂過(guò)氧化反應(yīng),延緩肝纖維化,降低肝損傷,但長(zhǎng)期用藥會(huì)產(chǎn)生較多不良反應(yīng)(頭暈、惡心嘔吐等),效果不佳。中醫(yī)認(rèn)為,CHB肝衰竭屬“急黃”等范疇,氣血不足、元陽(yáng)虛衰為主要病因,治療應(yīng)以扶陽(yáng)抑陰、退黃祛濕、活血散瘀為主。加味茵陳四逆顆粒屬于純中藥制劑,具有解毒退黃、運(yùn)化痰濕的作用,能夠有效抑制肝臟組織及細(xì)胞的炎性反應(yīng),調(diào)節(jié)機(jī)體免疫機(jī)制,降低肝臟損傷,加快癥狀緩解[2]。本研究旨在探討加味茵陳四逆顆粒聯(lián)合MGIG治療CHB肝衰竭的療效、終末期肝病模型聯(lián)合血清鈉(MELD-Na)評(píng)分及對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、M30、M65水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2020年7月～2022年6月南通市第三人民醫(yī)院收治的100例CHB肝衰竭患者為研究對(duì)象,隨機(jī)分為研究組與對(duì)照組各50例。其中,研究組男28例,女22例;年齡28～60歲,平均(45.64±5.38)歲;CHB病程3～15年,平均(10.78±3.24)年;對(duì)照組男29例,女21例;年齡28～59歲,平均(45.59±5.35)歲;CHB病程3～16年,平均(10.82±3.27)年。兩組上述基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn):①均符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[3]中CHB肝衰竭的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),出現(xiàn)肝功能減退及失代償問(wèn)題,可見(jiàn)精神情緒異常、食欲減退、黃疸等癥狀,部分伴有腹膜炎、出血等問(wèn)題;②均符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]中CHB肝衰竭黃疸-陰黃證的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),癥見(jiàn)神目黃染、不欲飲食、神疲乏力,亦可見(jiàn)大便溏稀,舌胖大,膩白苔,脈濡緩;③認(rèn)知及聽(tīng)力正常,可配合治療;④患者對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并原發(fā)性肝癌者;②入院前使用肝保護(hù)劑等藥物治療者;③對(duì)本研究用藥(加味茵陳四逆顆粒或異甘草酸鎂)過(guò)敏者;④存在肝移植手術(shù)者;⑤患有精神系統(tǒng)性疾病,服藥依從性較差者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法:兩組均實(shí)施對(duì)癥治療,糾正患者低蛋白血癥等問(wèn)題,加強(qiáng)對(duì)病情的監(jiān)測(cè),以預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生。對(duì)照組給予異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20051942,規(guī)格:10 ml∶50 mg)治療,加入至250 ml葡萄糖注射液(大理藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H53020247,規(guī)格:250 ml∶12.5 g)中靜脈滴注,150 mg/次,1次/d。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予加味茵陳四逆顆粒(江陰天江藥業(yè)有限公司,生產(chǎn)批號(hào):19106342)聯(lián)合治療,50 ml/次,2次/d,溫水沖服。兩組均治療2個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo):①臨床療效:通過(guò)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]判定,顯效:惡心、乏力等臨床癥狀與體征明顯緩解,中醫(yī)證候積分降低>70%;有效:上述癥狀、體征有所緩解,中醫(yī)證候積分降低50%～70%;無(wú)效:癥狀、體征未緩解,中醫(yī)證候積分降低50%以下,甚至出現(xiàn)加重的情況。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②MELD-Na評(píng)分:在治療前及治療2個(gè)月后分別評(píng)估MELD-Na評(píng)分,MELD-Na=MELD+1.59×(15-Na+),其中Na+水平若超過(guò)135 mmol/L按照135計(jì)算,未超過(guò)120 mmol/L按照120計(jì)算,在120～135mmol/L按照實(shí)際值計(jì)算[6]。③TGF-β水平:治療前及治療2個(gè)月后分別采集各2 ml外周靜脈血(晨起空腹),于室溫內(nèi)靜置20 min后送至實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),將血液標(biāo)本置于離心機(jī)中實(shí)施離心處理(3 000 r/min、15 cm半徑),10 min后分離并獲得血清,對(duì)血清中TGF-β水平進(jìn)行測(cè)定(使用酶聯(lián)免疫吸附法,瑞典Peviva公司提供的試劑盒)。④M30、M65水平:分別于治療前及治療2個(gè)月后采集各3 ml空腹靜脈血(外周血),靜置20 min后實(shí)施離心處理(3 000 r/min、10 cm半徑),15 min后將上層血清分離取出,對(duì)血清中M30、M65水平進(jìn)行檢測(cè)(使用酶聯(lián)免疫吸附法,瑞典Peviva公司提供的試劑盒)。⑤不良反應(yīng):統(tǒng)計(jì)患者眼睛浮腫、惡心嘔吐、皮疹、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:所有數(shù)據(jù)采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較:研究組治療總有效率與對(duì)照組比較,明顯更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%),n=50]

2.2兩組MELD-Na評(píng)分比較:兩組治療前MELD-Na評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后MELD-Na評(píng)分均有所下降,且研究組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組MELD-Na評(píng)分比較分,n=50)

2.3兩組TGF-β水平比較:兩組治療前TGF-β水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后TGF-β水平均下降,且研究組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組TGF-β水平比較

2.4兩組M30、M65水平比較:兩組治療前M30、M65水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組M30、M65水平均下降(P<0.05),且研究組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組M30、M65水平比較

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較:研究組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%),n=50]

3 討論

CHB是因乙型肝炎病毒(HBV)所引起的一種疾病,主要通過(guò)母嬰、血液或體液等方式進(jìn)行傳播,HBV感染后會(huì)出現(xiàn)惡心乏力、腹痛畏食、肝區(qū)疼痛等癥狀,不僅會(huì)影響患者生活質(zhì)量,而且隨著肝臟炎性反應(yīng)的不斷加重,則可能發(fā)展為肝衰竭[7]。肝衰竭發(fā)生后會(huì)加重全身乏力等癥狀,逐漸出現(xiàn)黃疸問(wèn)題,甚至出現(xiàn)腎損傷,危及患者生命安全。目前,抗炎保肝、肝移植、對(duì)癥治療為常用治療方法,其中MGIG為常用藥物,作為第4代甘草酸制劑,具有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)的作用,能夠?qū)Χ喾N炎性反應(yīng)因子起到抑制作用,減輕炎性反應(yīng)對(duì)肝臟的損傷,促進(jìn)肝細(xì)胞功能改善,但單純使用時(shí)并不能達(dá)到理想效果[8]。

肝衰竭屬于“黃疸”“鼓脹”等范疇,因正氣不足、濕毒侵襲所致,病程日久、耗損元陽(yáng),而致肝氣失于疏泄,治療的關(guān)鍵在于利濕退黃、化瘀泄?jié)釣橹鳌＜游兑痍愃哪骖w粒是由多種中藥組成的藥物,其中,茵陳可有效清利濕熱、利膽退黃;白附片可有效燥濕化痰、解毒散結(jié);干姜可有效回陽(yáng)通脈、溫肺化飲;大黃可有效泄熱通便、涼血解毒;白術(shù)可有效燥濕利水、健脾益氣;赤芍可有效清熱涼血、散瘀止痛;茯苓可有效滲利水濕、健脾和胃;炙甘草可有效益氣補(bǔ)中、通陽(yáng)復(fù)脈;以上藥物共同使用,能夠起到活血解毒、益氣生津的作用。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,茵陳具有免疫調(diào)節(jié)的作用,能夠促進(jìn)機(jī)體局部炎性反應(yīng)降低,對(duì)抗氧化反應(yīng),降低肝損傷,預(yù)防肝細(xì)胞死亡,糾正肝臟微循環(huán)紊亂問(wèn)題,促進(jìn)肝臟解毒功能的增強(qiáng)[9]。本研究結(jié)果中,研究組治療總有效率高于對(duì)照組。究其原因?yàn)榧游兑痍愃哪骖w粒與MGIG聯(lián)合治療具有調(diào)節(jié)腸道功能的作用,能夠通過(guò)改善脾臟功能促進(jìn)黃疸消退,加快癥狀緩解,而且能夠?qū)Χ喾N病因引起的肝功能異常及肝損傷進(jìn)行有效的預(yù)防及治療,在改善肝功能方面效果顯著,有利于促進(jìn)肝纖維化指標(biāo)的降低,從而促進(jìn)臨床療效的提高。

本研究中,研究組MELD-Na評(píng)分低于對(duì)照組。究其原因?yàn)榧游兑痍愃哪骖w粒與MGIG聯(lián)合使用能夠發(fā)揮較強(qiáng)的抗氧化作用,有利于促進(jìn)肝臟微循環(huán)改善,抑制血栓形成,發(fā)揮肝保護(hù)作用,降低肝損傷,改善預(yù)后,降低MELD-Na評(píng)分。本研究結(jié)果中,研究組TGF-β水平低于對(duì)照組。究其原因?yàn)榧游兑痍愃哪骖w粒與MGIG聯(lián)合治療可有效增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,對(duì)機(jī)體炎性反應(yīng)因子的釋放進(jìn)行調(diào)節(jié),促進(jìn)T細(xì)胞數(shù)量減少,加快Th1/Th2平衡恢復(fù),降低巨噬細(xì)胞活性及血漿內(nèi)毒素,抑制炎性反應(yīng)細(xì)胞因子的過(guò)度分泌,降低炎性反應(yīng),減輕對(duì)肝臟造成的炎性反應(yīng)損傷,從而加快TGF-β水平改善。

角蛋白與細(xì)胞凋亡及周期存在密切關(guān)系,其中K18在肝細(xì)胞骨架中有著重要地位,能夠?qū)Ω渭?xì)胞凋亡情況進(jìn)行有效反映;K18片段主要通過(guò)M30及M65進(jìn)行識(shí)別,能夠?qū)Ω渭?xì)胞死亡方式進(jìn)行有效反映,當(dāng)M30與M65的比值升高時(shí),提示K18酶切片較多,說(shuō)明肝細(xì)胞出現(xiàn)壞死[10]。本研究結(jié)果中,研究組M30、M65水平明顯低于對(duì)照組。究其原因?yàn)榧游兑痍愃哪骖w粒與MGIG聯(lián)合治療,能夠刺激活性代謝產(chǎn)物單18α異構(gòu)體甘草次酸,提高肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性,促進(jìn)肝細(xì)胞炎性反應(yīng)降低,避免肝細(xì)胞凋亡及壞死,從而促進(jìn)M30、M65水平降低。此外,研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異不顯著。究其原因?yàn)榧游兑痍愃哪骖w粒與MGIG均可對(duì)肝細(xì)胞及肝組織的損傷進(jìn)行修復(fù),在恢復(fù)肝功能方面具有一定效果,且藥物服用后并不會(huì)對(duì)消化道產(chǎn)生較大的刺激,不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的增加。

綜上所述,CHB肝衰竭患者采用加味茵陳四逆顆粒與MGIG聯(lián)合治療,能夠提高臨床療效,促進(jìn)MELD-Na評(píng)分降低,加快TGF-β、M30、M65水平改善,安全性較高。