美托洛爾聯合沙庫巴曲纈沙坦對冠心病合并慢性心力衰竭的價值

張元亞　鄭文　張上仕　廖玲

【摘要】 目的：觀察美托洛爾聯合沙庫巴曲纈沙坦治療冠心病合并慢性心力衰竭的效果，并探究其對患者血管炎癥反應、心肌重塑及血管內皮功能的影響。方法：選取2018年1月—2022年12月上饒市人民醫院收治的80例冠心病合并慢性心力衰竭患者，應用隨機數字表法進行分組，分為常規組與聯合組，每組40例。常規組采用美托洛爾治療，聯合組治療在常規組基礎上加用沙庫巴曲纈沙坦。比較兩組臨床治療效果、血清檢測指標[血清可溶性CD40配體（sCD40L）、血漿脂肪因子趨化素（Chemerin）及血清超敏Ｃ反應蛋白（hs-CRP）水平]、心肌重塑指標[左室射血分數（LVEF）、左室舒張末期內徑（LVEDD）、左室收縮末期內徑（LVESD）]、血管內皮功能指標[血漿內皮素（ET）、降鈣素基因相關肽（CGRP）水平及血漿一氧化氮（NO）水平]、不良反應的發生情況。結果：治療后，聯合組總有效率顯著高于常規組（P<0.05）。治療前，兩組的sCD40L、Chemerin及hs-CRP水平相比，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組的sCD40L、Chemerin及hs-CRP水平與治療前相比均下降，且聯合組均顯著低于常規組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組LVEF、LVEDD及LVESD比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，聯合組LVEF顯著高于常規組，LVEDD與LVESD均顯著小于常規組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組ET、CGRP及NO水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，聯合組ET水平顯著低于常規組，CGRP及NO水平均顯著高于常規組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組不良反應發生率，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：聯合應用沙庫巴曲纈沙坦與美托洛爾治療冠心病伴慢性心力衰竭的療效顯著，可改善患者的心功能，減輕血管炎癥反應，逆轉心肌重塑，糾正血管內皮功能，安全性較高。

【關鍵詞】 美托洛爾 沙庫巴曲纈沙坦鈉 冠心病 慢性心力衰竭 可溶性CD40配體 血漿脂肪因子趨化素

[Abstract] Objective： To observe the efficacy of Metoprolol combined with Sacubitril Valsartan in the treatment of coronary heart disease with chronic heart failure， and to explore the effects on vascular inflammatory response， myocardial remodeling and vascular endothelial function of patients. Method： A total of 80 patients with coronary heart disease complicated with chronic heart failure admitted to Shangrao People's Hospital from January 2018 to December 2022 were selected， and divided into a conventional group and a combined group by random number table method， with 40 cases in each group. The conventional group was treated with Metoprolol， and the combined group was additionally given Sacubitril Valsartan on the basis of the conventional group. The clinical therapeutic effect， serum detection indicators [serum soluble CD40 ligand （sCD40L）， plasma adipokine chemokine （Chemerin）， serum hypersensitive C reactive protein （hs-CRP）]， myocardial remodeling indicators [left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）， left ventricular end-systolic diameter （LVESD）] and vascular endothelial function indicators [plasma endothelin （ET）， calcitonin gene-related peptide （CGRP）， plasma nitric oxide （NO）] and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： After treatment， the total effective rate in combined group was significantly higher than that in conventional group （P<0.05）. Before treatment， there were no statistical differences in the levels of sCD40L， Chemerin andhs-CRP between the two groups （P>0.05）; after treatment， the sCD40L， Chemerin and hs-CRP levels in two groups were decreased compared with those before treatment， and those in combined group were significantly lower than those in conventional group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， the LVEF， LVEDD and LVESD showed no statistical differences between the two groups （P>0.05）; after treatment， the LVEF in combined group was significantly higher than that in conventional group while the LVEDD and LVESD were significantly lower than those in conventional group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of ET， CGRP and NO between the two groups （P>0.05）; after treatment， the ET level in combined group was significantly lower than that of conventional group， while the CGRP and NO levels were significantly higher than those of conventional group （P<0.05）. There was no statistical difference in the incidence rate of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： The combined application of Sacubitril Valsartan and Metoprolol has an obvious efficacy in treating coronary heart disease with chronic heart failure， and it can improve the cardiac function， relieve the vascular inflammatory response， reverse the myocardial remodeling， and correct the vascular endothelial function of patients， and it has high safety.

[Key words] Metoprolol Sacubitril Valsartan Coronary heart disease Chronic heart failure Soluble CD40 ligand Plasma adipokine chemokine

冠心病是臨床較為常見的心血管疾病，發病原因為冠狀動脈發生粥樣硬化引起狹窄或閉塞導致機體的心肌持續缺血，從而發生缺氧。冠心病發展到終末期會出現心功能下降的情況，甚至伴有心力衰竭[1]。隨著社會老齡化問題的不斷加劇，冠心病伴慢性心力衰竭已經成為一個全球性的衛生問題，它占用了大量的醫療資源，加重了患者和家屬的經濟負擔[2]。目前治療冠心病合并慢性心力衰竭的主要手段是藥物治療，常見的藥物種類有β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（ARB）與改善冠心病癥狀如利尿劑、擴血管藥物等[3]。β受體阻滯劑主要作用是抑制機體腎素釋放，減少血管緊張素Ⅱ產生，阻斷突觸前膜β受體釋放，抑制交感神經末梢的去甲腎上腺素分泌，降低中樞縮血管活性，減少靜脈回流，運動和應激時的兒茶酚胺釋放導致的壓力升高[4]；ACEI適合冠心病患者合并高血壓、糖尿病、心力衰竭或者左室收縮功能障礙、急性心肌梗死等高危患者，ARB是機體不耐受ACEI的一種替代治療方法[5]；醛固酮受體拮抗劑能抑制腎遠曲小管中的醛固酮受體，抑制其升高鈉通道和鈉鉀三磷酸腺苷酶，促進鈉離子的排泄和鉀離子的再吸收，從而降低血液中的血液流量，達到利尿的目的[6]。上述藥物可改善患者的高壓癥狀、左室收縮功能障礙等癥狀，但長期服用副作用較大、耐受性差。美托洛爾是一種β受體阻滯劑，其與β腎上腺素受體發生作用，通過阻斷腎上腺素受體，阻斷心臟起搏點的腎上腺素受體，抑制交感神經的興奮性，避免交感神經過度興奮，減少心肌耗氧量，減輕心律不齊等癥狀[7]。沙庫巴曲纈沙坦鈉作為一種血管緊張素-腦啡肽酶抑制劑，是目前所知的一種新型抗心衰藥物，它能同時影響腎素-血管緊張素系統和利鈉鈦系統，它能抑制血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶，起到排鈉利尿、舒張、預防和逆轉心肌重構的作用，也就是通過阻止血管收縮物質的合成和釋放，降低擴張血管物質的降解，從而達到緩解心力衰竭的目的[8]。因此本研究以美托洛爾與沙庫巴曲纈沙坦聯合應用于冠心病合并慢性心力衰竭的臨床效果進行了比較，現研究結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2022年12月在上饒市人民醫院接受治療的冠心病合并慢性心力衰竭的患者80例。納入標準：（1）經冠狀動脈造影確診為冠心病，同時符合慢性心力衰竭的臨床診斷標準[9]；（2）根據紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級均為Ⅱ～Ⅳ級[10]；（3）未使用過沙庫巴曲纈沙坦治療；（4）其他臟器如肝、肺、腎等無功能障礙。排除標準：（1）肝、腎功能具有嚴重異常；（2）具有自身免疫性疾病；（3）高鉀血癥；（4）具有其他關于腦血管疾病；（5）惡性腫瘤、血液系統疾病；（6）急性感染性疾病等。根據隨機數字表法將其分為常規組及聯合組，每組40例。該項目經醫院醫學倫理會審批并通過，所有入組患者對該項研究知情且同意。

1.2 方法

兩組均進行利尿、擴血管、強心等基礎治療，治療期間保持充足的臥床休息，并且視情況給予氧支持，飲食注意低鹽。常規組：采取美托洛爾治療，琥珀酸美托洛爾緩釋片（生產廠家：AstraZeneca AB，注冊證號：國藥準字J20150044，規格：47.5 mg），口服，一天一次，每次47.5 mg。治療3個月。聯合組：在常規組基礎上加用沙庫巴曲纈沙坦鈉（生產廠家：Novartis Farma S.p.A.，注冊證號：國藥準字HJ20170363，規格：100 mg），口服，每天2次，每次100 mg。治療3個月。

1.3 觀察指標與評價標準

（1）療效：治療3個月后，按NYHA心功能分級進行評價。顯效為NYHA心功能分級提高2級以上或恢復至Ⅰ級；有效為NYHA心功能降低1級；無效為NYHA心功能分級沒有變化或者情況惡化[8]。臨床總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。（2）血清檢測指標：檢測患者治療前后的實驗室指標，檢測內容包括血清可溶性CD40配體（sCD40L）、脂肪因子趨化素（Chemerin）及血清超敏C反應蛋白（hs-CRP），使用酶聯免疫吸附法測定，血樣采集要求為早晨取患者空腹的5 mL外周靜脈血，用3 000 r/min進行離心分離，并根據試劑盒的相關使用方法進行檢測。用免疫比濁法測定hs-CRP，用ELISA雙抗體夾心法檢測sCD40L及Chemerin。北京利德曼生物提供試劑盒。（3）心肌重塑指標：治療前后，檢測患者的心肌重塑指標，使用彩色多普勒超聲診斷儀（大為醫療，型號：DW-PF522）。測定治療前后患者的左室射血分數（LVEF）、左室舒張末期內徑（LVEDD）及左室收縮末期內徑（LVESD）。（4）血管內皮功能：治療前后，采用酶聯免疫吸附法檢測血漿內皮素（ET）及降鈣素基因相關肽（CGRP）水平，采用比色法測定血漿一氧化氮（NO）水平，試劑盒均由江蘇江萊生物提供。（5）不良反應：包括胃腸道反應、血壓過低、心律失常及輕微肝酶升高等不良反應。

1.4 統計學處理

使用SPSS 23.0軟件進行數據分析，計數資料采用率（%）進行表示，組間對比使用字²檢驗來進行驗證；計量資料采用（x±s）進行表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

常規組男27例，女13例；年齡45～78歲，平均（69.36±6.32）歲；心功能Ⅱ級14例，Ⅲ級17例，Ⅳ級9例。聯合組男26例，女14例；年齡46～79歲，平均（68.95±7.21）歲；心功能Ⅱ級16例，Ⅲ級17例，Ⅳ級7例。兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較

聯合組總有效率顯著高于常規組，差異有統計學意義（字²=4.025，P=0.045），見表1。

2.3 兩組血清檢測指標比較

治療前，兩組sCD40L、Chemerin及hs-CRP水平相比，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組sCD40L、Chemerin及hs-CRP水平與治療前相比均下降，且聯合組的sCD40L、Chemerin及hs-CRP水平均顯著低于常規組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組心肌重塑指標比較

治療前，兩組LVEF、LVEDD及LVESD比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，聯合組的LVEF顯著高于常規組，聯合組的LVEDD與LVESD均顯著小于常規組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組血管內皮功能比較

治療前，兩組ET、CGRP及NO水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組血管內皮功能關于各項的指標水平與治療前相比均有所改善聯合組ET水平顯著低于常規組，聯合組CGRP及NO水平均顯著高于常規組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組不良反應發生情況比較

兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字²=0.082，P=0.775），見表5。

3 結論

冠心病屬于一類心血管疾病，具有較高的致殘率，嚴重時也會致死，發生原因為冠狀動脈粥樣硬化形成斑塊，造成血管堵塞[11]。不穩定的動脈斑塊會導致急性心肌梗死、急性腦梗死、冠心病，而穩定動脈斑塊會導致心肌細胞缺血、缺氧，導致左心室重塑，導致心臟泵血功能降低，從而導致慢性心力衰竭[12]。心力衰竭是一種心功能嚴重退化的心血管疾病，治療的難度大，且治療周期長，同時預后容易不佳[13]。心力衰竭可引起心力衰竭、心排血量急劇下降、周圍循環阻力增高、呼吸困難、水腫、乏力等復雜的臨床癥狀[14]。目前主要以藥物進行對癥治療為主，對于冠心病合并心力衰竭患者的治療藥物包括一些利尿、擴血管及強心等基礎治療方法，這些雖然能夠在一定程度上對患者的癥狀具有緩解作用，但同時也存在一定的局限性[15]。

美托洛爾是一種廣泛應用于臨床的β受體阻滯劑，可使心臟做功發生減輕、使心肌耗氧得到降低，與此同時發揮減輕心臟負擔及提高心功能的作用[16]。沙庫巴曲纈沙坦組成為血管緊張素Ⅱ受體抑制劑纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲，具有降低心臟負荷，預防和逆轉心臟重塑作用，從而減輕心臟負擔，減輕心力衰竭的發生[17]。

本研究發現聯合組總有效率顯著高于常規組（P<0.05），這提示美托洛爾聯合沙庫巴曲纈沙坦治療冠心病合并慢性心力衰竭具有顯著療效，分析原因可能為美托洛爾對β1受體的選擇性很高，能降低交感神經的興奮性，降低心率，減輕心臟的做功，減輕心臟負擔，并能通過舒張血管來降低血壓，起到保護心臟的作用[18]。沙庫巴曲纈沙坦是腦啡肽的雙重抑制劑，其水解后會生成腦啡肽酶抑制劑，起到抑制腦啡肽酶降解的作用，從而促進利鈉肽的含量；纈沙坦是一種新型的水解物，它能選擇性地抑制血管緊張素受體Ⅱ的活動，并能降低醛固酮的釋放，二者結合，可使新血管擴張，減輕心肌負擔，延緩病情發展[19-20]。

sCD40L是炎癥調控途徑和炎癥反應的樞紐，其主要表達于激活T淋巴細胞、平滑肌細胞、血管內皮細胞、巨噬細胞等細胞，并能與CD40結合，誘發多種因素的生成，并通過各種生物效應增強機體的應答，促進動脈粥樣斑塊的形成[21]；Chemerin是一種新的脂肪因子，它包含163個氨基酸殘基，它與胰島素抵抗，高血壓和肥胖之間有著密切的聯系，目前已有的研究表明，脂肪因子在冠心病發病中具有一定的作用，其中包括局部炎癥反應、胰島素抵抗、代謝、免疫等，同時還表明，Chemerin在冠脈周圍的病變部位、脂肪組織中的泡沫細胞、平滑肌細胞中均有表達，并且與病變的嚴重程度呈顯著的相關性[22]；hs-CRP是一種能反映人體炎癥反應的重要指標，它主要由肝臟合成，該指標可以很好地預測心血管疾病情況，是一種急性炎癥時相蛋白，研究表明，hs-CRP能與脂蛋白結合，激活補體系統，導致炎癥介質的生成，導致氧自由基的釋放，引起血管痙攣和不穩定斑塊的脫落，因此，血清hs-CRP的表達水平越高，說明體內炎癥反應程度越強，冠狀動脈病變的病情就越嚴重，預后也就越差[23]。本研究發現治療3個月后聯合組sCD40L、Chemerin及hs-CRP水平均顯著低于常規組（P<0.05），這表明美托洛爾聯合沙庫巴曲纈沙坦治療冠心病合并慢性心力衰竭可顯著降低患者sCD40L、Chemerin及hs-CRP水平。分析原因可能為沙庫巴曲纈沙坦能與血管緊張素受體結合，活化鳥苷酸環化酶，促進環磷脂鳥苷的表達，并能直接參與肺動脈血管壁的蛋白激酶G，從而減少肺動脈血管的過度收縮，減少血管內皮的損傷，減少炎癥反應，提高心肌的收縮力、擴張動脈、擴張血管、減少肺動脈壓，從而使血清中的炎癥因子濃度進一步下降；沙庫巴曲纈沙坦與美托洛爾聯合應用能顯著提高脂質代謝，并能顯著降低Chemerin的含量[24-26]。

LVEDD、LVESD是反映心肌重構的重要指標，心肌重構是心力衰竭發病甚至死亡的重要因素[27]。本研究結果發現治療后，聯合組LVEF顯著高于常規組，聯合組的LVEDD與LVESD均顯著小于常規組（P<0.05），這表明美托洛爾聯合沙庫巴曲纈沙坦對心肌重塑發揮有效作用，可逆轉心肌重構，分析原因為美托洛爾聯合沙庫巴曲纈沙坦同時靶向腎素-血管緊張素系統和利鈉肽系統，具有促進機體尿鈉排泄的作用、可對機體血管發揮擴張作用及使機體產生抗心肌纖維化的作用，從而延緩心肌重塑，提高心功能，達到抑制心肌重塑的目的[28-29]。

近年的研究表明，血管內皮功能紊亂是引起冠心病的主要原因，而ET、NO、CGRP等是血管活性物質，對血管收縮、舒張有很大的影響。ET是一種能引起血管收縮的血管活性肽，它具有很大的收縮性[30]。NO為血管舒張因子，具有降低血壓、保護心肌細胞、舒張血管的功能。CGRP能促進腺苷三磷酸的產生，對心肌起到積極的變時、變力作用，能調節心率、心律、提高心肌收縮力、心指數、促進前列環素的釋放、舒血管作用，還能抑制內皮素，提高冠脈血流量，保護內源性細胞[31]。慢性心力衰竭的患者，由于內皮功能不全，ET、NO失衡，引起血管舒張異常，使患者動脈阻力增加，且引起心肌細胞纖維化、壞死，進一步加速心力衰竭的發生[32]。本研究結果顯示，治療后聯合組CGRP，NO均高于常規組，ET低于常規組（P<0.05）。原因可能是冠心病合并慢性心衰的病理生理基礎是冠狀動脈粥樣硬化，其發病機制與血管內皮功能失調有關，沙庫巴曲纈沙坦可以減少利鈉肽的降解，并抑制血液循環和局部組織的腎素-血管緊張素-醛固酮系統的活性，使冠狀動脈壁功能和結構的改變，從而使慢性心衰患者的內皮功能和心功能得到改善[33]。

本研究發現聯合組與常規組的關于不良反應的發生情況，差異均無統計學意義（P>0.05），這提示聯合應用藥物美托洛爾與沙庫巴曲纈沙坦不增加不良反應發生情況，分析原因為美托洛爾是一種β-受體拮抗劑，它可以阻斷內源性兒茶酚胺的毒性，降低內源性交感神經的活性，并能延遲心肌的重塑，沙庫巴曲纈沙坦可以減輕心肌的負擔和血管的阻力，提高心肌的血液供應，降低心肌的凋亡，沙庫巴曲纈沙坦可以通過拮抗關于腎素-血管緊張素-醛固酮體系，從而使交感神經的興奮性得到降低，與此同時患者機體的心肌耗氧量也發生降低，沙庫巴曲纈沙坦進入肝臟后，會被肝臟的酶分解，從而抑制腦啡肽的降解，從而降低例如利鈉肽、腦利鈉肽及緩激肽等肽類的降解，同時可提高這些肽類的濃度，從而改善心肌重構，利鈉利尿，擴張血管，不增加副作用[34-35]。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦與琥珀酸美托洛爾聯合應用于冠心病和慢性心力衰竭，可明顯提高其臨床療效，提高心功能和內皮功能，且副作用小。雖然美托洛爾與沙庫巴曲纈沙坦聯合用于冠心病患者慢性心衰的臨床研究具有一定的參考價值，但這也為今后更廣泛的多中心研究群體的調查與跟蹤提供了一些新的證據。

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