酞菁銅催化的8-氨基喹啉選擇性C(sp2)-O偶聯反應

齊浩然 曹貝 曹敏 王凱

(1濟寧醫學院醫藥工程學院,濟寧 272067;2濟寧市第一人民醫院醫學檢驗科,濟寧 272011)

作為一類重要的含氮雜環化合物,喹啉及其衍生物在藥物合成[1-7],化學分析[8-9]及染料工業[10]等領域的關鍵研究價值受到化學工作者的關注。隨著新型合成手段的發展,眾多結構新穎、藥效作用顯著的喹啉類藥物被開發出來。然而,傳統方法構建喹啉衍生物存在工藝復雜、條件嚴苛、原子經濟性低、環境污染嚴重等弊端。因此,綠色、高效的喹啉衍生物官能團化方法的開發及其功能化改造一直都是研究熱點。

近年來,C-H官能團化策略因其良好的原子經濟性、區域選擇性等優勢被廣泛應用于有機物的合成與修飾當中。基于此手段,化學工作者成功實現了對8-氨基喹啉的C-C鍵[11-12]、C-X鍵[13-14]、C-N鍵[15]、C-S鍵[16-17]及C-P鍵[18-19]構建,然而其C-O鍵[20-21]構建目前仍是一個挑戰。

2017年,夏成才課題組以Cu(OAc)2為催化劑實現了8-氨基喹啉酰胺C5選擇性C-O偶聯反應[20](圖1)。2018年,Deb課題組使用Mn(OAc)3·2H2O作為氧化劑和乙酰氧基源,在Co(acac)2催化下實現了8-氨基喹啉酰胺苯環C-O鍵構建(圖1)[21]。盡管過渡金屬催化C-O鍵構建已經取得較大成功,但反應通常在均相體系中展開,其催化劑回收困難,造成極大浪費,且殘留的微量金屬會對產物品質造成污染。因此,開發一種高效、實用、清潔且易分離的催化劑實現選擇性C-O鍵構建尤為關鍵。

圖1 氨基喹啉酰胺選擇性C-O偶聯[20-21]

為解決上述問題,具有高經濟性的非均相催化劑被應用于化學合成當中[22]。基于以上研究成果,我們擬開發一種酞菁銅催化8-氨基喹啉酰胺選擇性C-O偶聯方法。

1 方法

1.1 反應條件的優化

首先,以N-(苯基)喹啉酰胺(1a)為起始底物,碘苯二乙酸為氧化劑,在酞菁銅催化下于乙酸中加熱至50℃反應5h,成功以75%的收率得到了目標產物(表1,條目1)。由于金屬催化劑在C-H官能團化中的關鍵作用,因此對酞菁鐵、酞菁鋅及酞菁鎳進行了篩選,結果表明酞菁銅的催化活性要優于其他金屬催化劑(條目2-4)。接下來,對雙三氟乙酸碘苯、羥基(對甲苯磺酰氧)碘苯和過氧乙酸等氧化劑進行篩選,其產率均有不同程度下降(條目7-9)。而不使用催化劑及氧化劑反應均不能發生,且提升催化劑用量對收率沒有明顯影響(條目5-6、10)。此外,反應溫度對收率影響顯著,而氣體氛圍幾乎沒有影響(條目11-13)。

表1 C-O偶聯反應條件篩選a,b

1.2 底物普適性的考察

在確定最優反應條件之后,我們進一步考察了該方法的底物適用范圍(表2)。當酰胺苯環上帶有取代基時,吸電子基或供電子基均能以中等以上收率(63%～77%)得到目標產物,且供電子基的酰胺收率要高于吸電子基的收率。同時,取代基位置對收率沒有明顯影響,表明位阻效應對反應無影響(2a～2d)。當苯基被烷基或呋喃基取代時收率略有下降(2e～2g)。同時,喹啉上帶有取代基時收率變化不明顯(2h～2i)。

表2 C-O偶聯反應底物范圍a,b

1.3 催化劑回收實驗

基于在反應中底物及產物與催化劑溶解性差異,通過簡單的過濾分離產物和催化劑是一種十分有效的方法。

在催化劑循環實驗中,將催化過一次反應的催化劑分離,經洗滌干燥后再次加入含有新底物的反應器中進行下一次催化。該催化劑催化循環5次之后,依然保持著較好的催化活性。在第4次和第5次催化循環實驗中,該C-O偶聯反應收率分別為65%和61%。

2 結果

為了能夠進一步地明確該反應所經歷過程,我們通過以下控制實驗對反應機理展開研究。首先,當體系中加入3.0當量2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)或2,6-二叔丁基對甲酚(BHT)時反應被完全抑制,表明該反應可能經歷了自由基歷程。隨后以1,1-二苯基乙烯作為自由基捕捉劑成功得到相應產物3(圖2)。

圖2 機理驗證實驗

基于以上結果及相關研究報道,我們提出以下反應機理:首先,酞菁銅與1配位形成配合物(A)。隨后,(A)與經碘苯二乙酸的氧化作用生成的乙酰氧基自由基偶聯得到中間體(B),(B)通過單電子轉移(SET)得到配合物(C),繼而配合物(C)被氧化成配合物(D)。最后(D)與金屬配合物解離得到目標產物2并釋放催化劑完成催化循環(圖3)。

圖3 可能的反應機理

3 結論

本文報道了一種以酞菁銅作為催化劑實現喹啉酰胺區域選擇性C(sp2)-O偶聯的方法。反應以易于獲得、安全穩定且易于與產物分離的酞菁銅作為催化劑,碘苯二乙酸為氧化劑,在乙酸中成功實現了8-氨基喹啉選擇性C-O鍵構建。該方法條件簡單,選擇性好,產率較高,且所使用催化劑可回收利用,是一種高效綠色的C-H官能團化手段。

利益沖突:所有作者均申明不存在利益沖突。