5 例連續性血液凈化治療非霍奇金淋巴瘤病人的護理

魯欣怡，石 安，張素蘭，李 嬌

四川省腫瘤臨床醫學研究中心，四川省腫瘤醫院研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學附屬腫瘤醫院，四川 610041

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）是最常見的淋巴系統惡性腫瘤，起源于T 淋巴細胞、B淋巴細胞或自然殺傷（NK）細胞，是一組異質性的淋巴細胞增殖性惡性腫瘤疾病[1]。大劑量氨甲蝶呤（high dose methotrexate，HD-MTX）可以透過血腦屏障，是目前治療非霍奇金淋巴瘤的一線藥物[2]。氨甲蝶呤為一種二元弱酸，主要經腎臟排泄，可在體內停留數周，產生蓄積毒性。在使用大劑量氨甲蝶呤治療后，可導致尿中濃度超飽和，因結晶引起腎內阻塞或直接腎小管毒性及入球小動脈血管收縮引起腎低灌注，導致急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）[3]，即使在應用大劑量氨甲蝶呤前采取充分水化、堿化尿液的措施，發生腎衰竭的概率仍有1.8%，在腎衰竭病人中的死亡率約4.4%[3]，急性腎功能損傷又會使氨甲蝶呤的清除率下降，從而使氨甲蝶呤的血藥濃度升高，出現排泄延遲現象[2]。機體長時間暴露在高濃度的氨甲蝶呤下會導致胃腸道反應、口腔黏膜潰瘍、骨髓抑制、 肝、腎、心臟損害、神經毒性反應等，甚至可能危及病人生命[4]。氨甲蝶呤排泄解救措施包括補充大劑量亞葉酸鈣（Calcium folinate，CF）、補充羧肽酶G2 等[5]，但目前羧肽酶G2 尚未廣泛應用于臨床。Smith 等[6]研究顯示，在氨甲蝶呤延遲排泄時，如果不能獲得或者暫時不能獲得羧肽酶G2，并出現急性腎損傷時，建議應用血液凈化治療減輕毒性反應。血液凈化治療通過彌散、對流、吸附等原理清除血液中蓄積的氨甲蝶呤，同時有助于糾正內環境紊亂及容量失衡，減輕毒性反應癥狀。在血液凈化治療氨甲蝶呤排泄延遲的研究中，病人以兒童居多[7]，還有部分動物實驗及新型膜材的臨床研究[8-9]，成人在耗材的選擇、模式的選擇、參數的設置及觀察要點上有別于兒童。2020 年1 月—2022 年7 月，我科為5 例非霍奇金淋巴瘤病人行氨甲蝶呤化療后出現排泄延遲后行連續性血液凈化治療3～6 次，治療時長16～93 h，5 例病人氨甲蝶呤血藥濃度降至正常，順利轉出重癥監護室，現將護理經驗總結如下。

1 病例資料

5 例非霍奇金淋巴瘤病人中，男3 例，女2 例，年齡17～35 歲。5 例病人在大劑量氨甲蝶呤用藥后24 h 氨甲蝶呤血藥濃度（77.15±20.05）μmol/L，符合大劑量氨甲蝶呤排泄延遲標準[2]。5 例病人用藥后24～72 h 血清肌酐（serum creatinine，SCr）為（120.6±55.7）μmol/L，尿量減少＜0.5 mL/（kg·h），出現急性腎損傷，尿液pH 為6～8，2 例行氣管插管及呼吸機治療。檢驗指標：血紅蛋白65～100 g/L，血白細胞（1.2～5.7)×109/L，血粒細胞(1.0～2.5）×109/L，血血小板（85～200）×109/L。病人一般資料詳見表1。

表1 病人一般資料 單位：歲

5例病人均在股靜脈留置雙腔導管（導管長200 mm，11F），使用PrismaFlex 血濾機，ST 100 濾器，TPE 2000血漿置換濾器，HA330-Ⅱ血液灌流器，置換液和透析液均采用血液濾過基礎置換液（每袋4 L，含葡萄糖10.6 mmol/L，氯離子118 mmol/L，鎂元素0.797 mmol/L，鈣元素1.60 mmol/L，鈉元素113 mmol/L）。5 例均給予4%枸櫞酸鈉抗凝，血流速150～180 mL/min，治療劑量37～48 mL/（kg·h），治療模式選擇連續靜脈-靜脈血液透析（continuous veno-venous hemodialysis，CVVHD）、連續靜脈-靜脈血液滲析濾過（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）、CVVHD+ 血 液 灌 流（hemoperfusion，HP）及血漿 置換（therapeutic plasma exchange，TPE），總治療時間16～93 h，治療頻次3～6次，5 例總治療次數21 次。在足量水化、堿化尿液和亞葉酸鈣的基礎上，5 例病人經過連續性血液凈化治療后，氨甲蝶呤血藥濃度均＜0.4 μmol/L，尿pH＞7，并在治療結束后24 h、48 h、72 h 均未出現反彈。血清肌酐＜96 μmol/L，尿量＞1 500 mL/d，2 例氣管插管病人在分別治療26 h 和45 h 后順利停機拔管。5 例病人大劑量氨甲蝶呤治療血藥濃度監測情況詳見表2。5 例病人入住重癥監護室46～109 h 后均順利轉出。

表2 病人大劑量氨甲蝶呤治療血藥濃度監測情況 單位：μmol/L

2 護理

2.1 治療模式的選擇

研究表明，連續性血液凈化治療模式連續性靜脈血液濾過、血液灌流、血漿置換均對治療氨甲蝶呤蓄積有積極作用[9-11]。氨甲蝶呤分子量為454.45，接近中分子物質分子量大小[12]，但氨甲蝶呤藥代動力學受多種因素影響，個體差異較大，模式選擇上應根據病情，選擇不同的治療模式[11]。

2.1.1 根據發病時間選擇治療模式

病例1、2、3 化療后24 h 出現氨甲蝶呤排泄延遲，氨甲蝶呤濃度分別為71.33、83.63、57.10 μmol/L，腎功能正常，立即轉入重癥監護室行血液凈化治療。為加強對氨甲蝶呤的清除效率，同時兼顧濾過分數≤25%，治療模式選擇CVVHDF，治療第4 天，氨甲蝶呤濃度分別下降至0.04、0.29、0.17 μmol/L。停止治療后未出現反彈。

2.1.2 根據藥物蓄積時間選擇治療模式

病例4 在化療后24 h 出現氨甲蝶呤排泄延遲，氨甲蝶呤血藥濃度85.2 μmmol/L，于門診行血液透析治療3 次，并聯合水化、利尿、亞葉酸鈣解救，但效果不佳，血清肌酐159.12 μmol/L，轉入重癥監護室治療。因為氨甲蝶呤廣泛分布于體內各組織，分布容積（volume of distribution，VD）為0.4～0.8 L/kg，蛋白結合率為50%[12]，為增加蛋白結合部分氨甲蝶呤的清除，治療模式選用CVVHD 聯合血液灌流，血液灌流時間每次4 h，隔日1 次。治療第7 天，氨甲蝶呤濃度下降至0.24 μmmol/L。

2.1.3 根據治療效果及時調整治療模式

病例5化療后24 h氨甲蝶呤血藥濃度97.2 μmol/L，血清肌酐185.5 μmol/L，并伴有胃腸道反應。在使用CVVHDF 治療48 h 后效果不佳，隨即進行了血漿置換，使用新鮮冰凍血漿1 000 mL 進行血漿置換。血漿置換后，進行CVVHD 2 次血漿置換及4 次CVVHD后，氨甲蝶呤血藥濃度降至0.35 μmol/L。

2.2 容量管理

應用氨甲蝶呤化療前和化療中需采用水化措施加強靜脈補液，并鼓勵病人多飲水，要求尿量每日至少達2 000～3 000 mL，若＜2 000 mL/d 會明顯減少氨甲蝶呤排泄[13]。在病人腎功能損傷后，氨甲蝶呤的排泄受到嚴重影響，自身液體調節能力減弱或喪失，容量耐受區間變窄，病人容量狀態完全依賴醫護人員對于血液凈化設備參數的調整和對病人的觀察。做好血液凈化治療的容量管理，直接影響病人的預后[14]。

2.2.1 根據病情采取不同的容量管理級別

病例1、4、5 血流動力學穩定，予以一級容量管理。醫生設定治療時長的總液體平衡目標，護士根據治療時長，平均到每小時，勻速超濾。病例2 病情相對較重，但血流動力學尚穩定，予二級容量管理。以4 h 作為一容量管理段，將總液體平衡目標換算為每小時的液體平衡目標的同時，根據液體輸入量、尿量、血壓及醫生的評估等，動態調整每小時超濾量，保證每小時病人達到液體平衡，避免病人在某一時間點出現明顯容量波動現象。病例2、3 病情危重，給予氣管插管及呼吸機輔助呼吸，血流動力學不穩定，采用三級容量管理。行中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）監測及脈搏指示劑連續心排血量（PICCO）監測。當中心靜脈壓＞12 cm H2O（1 cmH2O=0.098 kPa），血壓＜90/60 mmHg 時，予零超濾，并強心利尿、進行升壓治療，血壓正常后予逐步超濾量。PICCO 監測中，胸內血容量（intrathoracic blood volume，ITBV）＞1 000 mL/m2，且平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）＜65 mmHg時，予零超濾，提升血壓；900 mL/m2＜胸內血容量≤1 000 mL/m2，且平均動脈壓≥65 mmHg 時，血管外肺水（extravascular pulmonary water，EVLW）≥10 mL/m2，予增加超濾量；900 mL/m2＜胸內血容量≤1 000 mL/m2，血管外肺水＜10 mL/m2且平均動脈壓≥65 mmHg時，予維持超濾量。準確記錄病人24 h 出入量：置換液量、廢液量、沖洗血管通路液體量、脫水量、靜脈入量、胃腸營養入量、尿量、大便、引流量及非顯性脫水量。根據數據結果及時調整參數，醫生實時床旁超聲檢測病人容量負荷。

2.2.2 預防低血壓的發生

在血液凈化治療過程中，低血壓是最常見的急性并發癥[14]，因體外循環管路及血液灌流器內含血流總量300～400 mL，使得病人循環容量減少，增加了低血壓發生率[15]。醫護人員需要根據病人情況及時補充液體容量，調整血管活性藥物的劑量，維持穩定的血流動力學，保證充足的血容量。

2.2.3 關注病人尿液狀況

密切監測病人尿液pH 值、尿量及尿常規，使用精密記尿器檢測每小時尿量，尿液pH≤7 時立即告知醫生，醫生根據pH 值和尿蛋白值調節碳酸氫鈉藥量。鼓勵病人多喝蘇打水，以堿化尿液，禁食含有果酸的水果及飲料，尿量每日至少達2 000～3 000 mL。

2.3 預防感染

大劑量氨甲蝶呤影響骨髓造血功能，易造成病人產生嚴重骨髓抑制并繼發感染等[14]。病例5 行大劑量氨甲蝶呤治療后出現不同程度的骨髓抑制，血紅蛋白65～100 g/L，白細胞計數（1.2～5.7）×109/L，粒細胞（1.0～2.5）×109/L，血小板計數（85～200）×109/L。

2.3.1 合理應用藥物治療

每日監測血常規，予人粒細胞刺激因子注射液300 μg 皮下注射1 d 1 次，重組人血小板生成素1.5 萬U皮下注射1 d 1 次。

2.3.2 予以保護性隔離

病人住單間病房，保持房間干凈、整潔，空氣消毒機凈化病房內空氣，每天消毒12 h，密切監測體溫變化，減少探視，避免交叉感染。做好基礎護理，保持全身皮膚清潔，觀察皮膚及黏膜有無出血點，保持大便通暢。

2.3.3 做好口腔感染的預防

大劑量氨甲蝶呤化療時會直接造成口腔黏膜的改變，口腔內血管網豐富，大劑量用藥使血藥濃度增加，加重口腔黏膜上皮細胞的損害，常在用藥1～3 d 后出現口腔黏膜潰瘍[14]，其發生率高達40%～50%[15-16]。5例病人使用利多卡因注射液5 mL 加入250 mL 5%碳酸氫鈉注射液中，作為1 號漱口液。亞葉酸鈣100 mg加入500 mL 生理鹽水中，作2 號漱口液。2 種漱口液分次交替使用。指導病人掌握正確含漱方法：每次口含5～10 mL 漱口液后仰頭，讓其流到咽部后停留約10 s，之后在口腔內停留約30 s，并鼓動兩頰晃動，使漱口液與口腔黏膜充分接觸后吐出[17-18]。根據世界衛生組織分級標準[19]，本研究僅有1 例病人出現Ⅰ級口腔黏膜炎，經過上述方法處理后，2 d 后痊愈。

2.4 出血的觀察與預防

大劑量氨甲蝶呤用藥后引起骨髓抑制，導致血小板減少，增加了病人出血的風險。連續性血液凈化治療會對血小板造成消耗，加之治療過程中使用抗凝劑，增加了病人出血的風險。

2.4.1 做好傷口出血處理

2 例病人血小板計數（88～100）×109/L，在血液凈化治療時出現股靜脈穿刺導管處少許滲血，予及時更換無菌敷料，沙袋壓迫20 min 后未再繼續出血，未出現其他出血現象。

2.4.2 做好病人基礎護理

密切觀察病人全身皮膚及口腔黏膜有無出血點，指導病人進食易消化、清淡、少刺激的無渣飲食，溫度低于38 ℃，減少對口腔黏膜的刺激。保持大便通暢，避免因便秘導致顱內出血，排便不暢時予開塞露塞肛。在進行各項護理操作時動作輕柔，注射后適當延長注射部位的按壓時間。

2.4.3 密切監測血液指標

每日監測病人血常規及活化凝血時間（activating clotting time，ACT)，結合血氣分析中濾前及濾后鈣離子水平，及時調整枸櫞酸鈉的用量，預防枸櫞酸過量引起出血。治療過程中每隔2 h 監測濾前及濾后血氣分析結果,濾后血氣分析結果中，鈣離子控制在0.25～0.50 mmol/L。當鈣離子＜0.25 mmol/L 時 ，提示枸櫞酸抗凝過度，需降低枸櫞酸泵速。

2.5 營養支持

研究表明，60%左右的非霍奇金淋巴瘤病人在治療前已存在不同程度的營養不良，化療結束后營養不良的發生率超過85%[20-22]。大劑量氨甲蝶呤所致的口腔黏膜炎也會導致病人進食困難，提高了病人出現營養不良的風險。同時，連續性血液凈化治療在清除體內水分及毒素的同時，也會導致營養物質的丟失。

2.5.1 營養篩查

采用中華醫學會腸外腸內營養學分會指南推薦的營養風險篩查表2002(Nutritional Risk Screening 2002，NRS 2002）正確評估病人營養狀態，及時采取有效的營養支持措施，減輕化療所致的毒副反應。2 例病人NRS 2002 評分≥3 分，存在營養風險，予每日監測總蛋白、白蛋白、血紅蛋白水平，及時靜脈補充白蛋白。

2.5.2 制定飲食計劃

根據病人飲食習慣制定計劃，鼓勵病人多攝入高蛋白1.2～2.0 g/（kg·d）、高熱量（25～30 kcal/d）、高維生素、低脂肪、易消化、清淡的無渣飲食，忌辛辣、寒冷等刺激食物，少食多餐，加強營養，提升機體免疫力。對于意識清醒的病人在日間營養指導處方干預基礎上給予夜間加餐。制定夜間加餐處方（面包40 g 和酸奶100 g），加餐時間為睡前30 min 或21：00～22：00，提高病人肝臟儲備功能，減少白蛋白的氧化分解，降低蛋白的消耗。

2.5.3 盡早實施腸內營養

2 例氣管插管呼吸機治療病人予留置胃管給予腸內營養混懸液行腸內營養，采用滋養式喂養方式，初始速度為30 mL/h，根據病人胃潴留量，動態調整喂養速度至80 mL/h。密切關注病人有無腹瀉、腹痛、腹脹等癥狀。5 例病人均未發生營養不良。

3 小結

臨床在使用大劑量氨甲蝶呤治療過程中，雖然做到足量水化、堿化尿液及亞葉酸鈣解救等措施，但因為氨甲蝶呤在人體內的代謝及排泄存在著較大的個體差異，導致部分病人出現較大的毒性反應，如腎衰竭、骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能損害等。目前哪種血液凈化治療方式對清除氨甲蝶呤更有效，以及血液凈化治療開始的時機尚無統一標準或指南，應遵循個體化治療，根據病人病情及治療效果選擇合適的血液凈化治療方案，在血液凈化治療期間，密切監測治療參數、氨甲蝶呤血藥濃度及血常規，做好容量管理，避免低血壓及心功能不全等不良反應，嚴密觀察有無化療毒副反應，避免出血及感染的發生，加強營養支持，提高機體免疫力，讓病人能夠平穩、順利地度過化療周期，提高生存質量。