廣義等效均勻劑量生物優(yōu)化法在食管癌調(diào)強(qiáng)計(jì)劃的應(yīng)用

葛佳林，何瑞龍，廖潤超，許士奇*

（1.承德醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）

放射治療是胸部惡性腫瘤綜合治療的重要組成部分[1]。對于食管癌患者的放射治療來說，主要的危及器官為肺、心臟以及脊髓，所以在保證靶區(qū)的劑量的同時(shí)如何保護(hù)這三種危及器官為重中之重。目前物理師使用的設(shè)計(jì)方法大部分為物理優(yōu)化法，其中包括多目標(biāo)優(yōu)化方法和單目標(biāo)優(yōu)化方法。多目標(biāo)優(yōu)化方法相比較于單目標(biāo)優(yōu)化方法，可通過限制更多的劑量點(diǎn)給計(jì)劃帶來更好的結(jié)果，但是依然不能對整體進(jìn)行調(diào)控[2]。而廣義等效劑量的生物優(yōu)化法，考慮了腫瘤靶區(qū)以及危及器官內(nèi)不均勻照射的生物效應(yīng)以及所有體素的影響，在一定程度上彌補(bǔ)了物理優(yōu)化法的局限性[3]。運(yùn)用廣義等效均勻劑量生物優(yōu)化法可以生成一個(gè)更好的計(jì)劃方案結(jié)果，從而更好的保護(hù)危及器官。

1 材料與方法

1.1 gEUD的概念

等效均勻劑量（e-quivalent uniform dose，EUD）的概念是Niemierko[4]在1997年提出的一種新的劑量計(jì)算方式。這個(gè)方法在相同的總時(shí)間內(nèi)，以相同的數(shù)量的餾分存在獨(dú)特的均勻劑量分布，從而產(chǎn)生相同的放射生物學(xué)效應(yīng)，它的均勻性是其重要特征。在1999年，Niemierko[5]又將EUD的概念擴(kuò)大應(yīng)用到正常組織，定義為gEUD，表達(dá)為以下公式[6-8]：

其中，Di是第i個(gè)體元的劑量 vi 受到劑量照射的器官體積份額，α是腫瘤或正常組織的特性參數(shù)，用于描述劑量體積效應(yīng)且參數(shù)α與LKB NTCP模型[9]中參數(shù)n的關(guān)系為“α=1/n”[6-8]。

1.2 病例的選擇和設(shè)計(jì)

選取從2021年1月～2021年12月承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院用pinnacle系統(tǒng)做的8例食管癌患者。8例患者均已由醫(yī)生勾畫好臨床靶區(qū)和危及器官，物理師對靶區(qū)按照臨床劑量要求進(jìn)行靜態(tài)調(diào)強(qiáng)的計(jì)劃設(shè)計(jì)。對計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）的min dose、max dose、min dvh和uniform dose進(jìn)行限量，對脊髓的max dose進(jìn)行限量，對脊髓外擴(kuò)的max dose進(jìn)行劑量限定。

1.3 優(yōu)化方法

1.3.1 單目標(biāo)物理優(yōu)化法 單目標(biāo)優(yōu)化法對于危及器官只設(shè)立一個(gè)劑量限定，本課題中只對肺的V20進(jìn)行劑量限定，對心臟的V30進(jìn)行劑量限定。其他的條件采用統(tǒng)一格式。

1.3.2 多目標(biāo)物理優(yōu)化法 多目標(biāo)優(yōu)化法對于危及器官采取多個(gè)劑量條件限定，本課題對肺的V20、V10和V5進(jìn)行劑量限定，對心臟的V30和V40進(jìn)行劑量限定。其中肺的V20與心臟的V30與單目標(biāo)物理優(yōu)化法數(shù)值一樣，其他器官均與單目標(biāo)優(yōu)化限定數(shù)值和格式一致。

1.3.3 廣義等效均勻劑量生物優(yōu)化法 廣義等效均勻劑量生物優(yōu)化法在pinnacle顯示為對器官的EUD進(jìn)行限定并且不同的器官采取不同的gEUD數(shù)值。本課題對肺的max EUD進(jìn)行限定，gEUD選取值為0.5，劑量統(tǒng)一選取參考值減100進(jìn)行限定，心臟與肺相同但gEUD選取值為1。其他器官均與單目標(biāo)優(yōu)化限定數(shù)值和格式一致。

1.4 比較的指標(biāo)

對靶區(qū)適形度指數(shù)（conformity index，CI）和劑量均勻性指數(shù)（heterogeneity，HI）進(jìn)行比較。對危及器官脊髓以及脊髓外擴(kuò)的Dmax進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較，對危及器官肺和心臟的V5、V10、V20、V30、V40和Dmean，還有劑量體積直方圖（dose-volume histograms，DVH）和危及器官并發(fā)癥概率曲線圖進(jìn)行比較。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0[10]分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用配對t檢驗(yàn)，得到P值。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圖像對比結(jié)果

圖1可以很明顯的看出，在PTV曲線幾乎重合的情況下，其他曲線中實(shí)線整體向左、向下移動，可見廣義等效劑量的生物優(yōu)化法會可以是劑量變得更低，從而更好的保護(hù)心臟和肺。而圖中的PTV的劑量并未發(fā)生明顯變化且脊髓的劑量也有下降的趨勢，可見在保護(hù)心臟和肺的情況下依舊保持了很好的腫瘤控制率。

圖1 患者的DVH對比結(jié)果

2.2 食管癌患者的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析

表1顯示食管癌靶區(qū)的CI和HI，配對t檢驗(yàn)結(jié)果表明，三種均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05)，可見三種計(jì)劃對靶區(qū)的劑量并未產(chǎn)生影響。

表1 食管癌靶區(qū)劑量學(xué)比較（）

表1 食管癌靶區(qū)劑量學(xué)比較（）

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表2顯示食管癌患者的脊髓和脊髓外擴(kuò)的數(shù)值比較分析，可見脊髓和脊髓外擴(kuò)是相似的，均不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?？梢娙N計(jì)劃對脊髓和脊髓外擴(kuò)的影響不大。

表2 食管癌脊髓及脊髓外擴(kuò)的劑量學(xué)比較（）

表2 食管癌脊髓及脊髓外擴(kuò)的劑量學(xué)比較（）

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表3為心臟和肺的V5、V10、V20、V30、V40及Dmean數(shù)據(jù)，通過PlanA與PlanC對比顯示，肺的V5、V10、V20、V30及Dmean均有差異且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），心臟的V5、V10、V20及Dmean均有差異且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；PlanB與PlanC對比顯示，肺的V5、V10、V20、V30、V40及Dmean，均有差異且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），心臟的V5、V20及Dmean均有差異且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步證明廣義等效均勻劑量生物優(yōu)化法可以更好的保護(hù)肺和心臟。

表3 食管癌的危及器官劑量學(xué)比較（）

表3 食管癌的危及器官劑量學(xué)比較（）

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2.3 肺和心臟的正常組織并發(fā)癥概率（normal tissue complication probability，NTCP）

表4統(tǒng)計(jì)了8例患者的肺和心臟的正常組織并發(fā)癥概率數(shù)值，運(yùn)用pinnacle自帶的計(jì)算工具，計(jì)算出肺和心臟的NTCP。由于計(jì)劃設(shè)定時(shí)對于肺和心臟的限制條件比較嚴(yán)格，在所需處方劑量的條件下，肺和心臟的NTCP值基本上都是0，但是隨著處方劑量的提升，都出現(xiàn)了上升的趨勢，所以將處方劑量提升一倍，可以更加明顯的顯示出計(jì)劃的差距。由表4可知，肺的平均NTCP減小了一半，并且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但心臟的NTCP的值基本上沒什么變化，可見廣義等效劑量的生物優(yōu)化法可以更好的保護(hù)肺。

表4 肺和心臟NTCP的比較（）

表4 肺和心臟NTCP的比較（）

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利用pinnacle自帶的計(jì)算工具，我們也計(jì)算了P+（Thecomplication-free cure）值，P+的計(jì)算公式：

在這個(gè)表達(dá)式中，TCP和NTCP的減去是不相一致的，因?yàn)檫@些概率指數(shù)與放射腫瘤學(xué)治療的不同隨機(jī)過程和不同的隨機(jī)變量有關(guān)[11]，在2019年Lu等[12]的研究提到，P+ =無并發(fā)癥腫瘤控制率（uncomplicated tumor control probability，UTCP），UTCP和P+可以表示在腫瘤控制率和并發(fā)癥發(fā)生概率之間的關(guān)系并會給予一個(gè)綜合考慮數(shù)據(jù)，可以表達(dá)計(jì)劃的優(yōu)劣度。P+值右移動可以給與醫(yī)生參考，給予更好治療劑量的可能。

通過8例食管癌患者的數(shù)據(jù)分析可知，廣義等效均勻劑量生物優(yōu)化法要更優(yōu)于多目標(biāo)物理優(yōu)化法和單目標(biāo)物理優(yōu)化發(fā)，在可以保證靶區(qū)劑量沒有明顯變化的同時(shí)可以更好的保護(hù)危及器官。

3 討論

生物劑量學(xué)一直是放射治療的重要科學(xué)，由于人體的不同或詳細(xì)到每個(gè)器官對于放射線的敏感度不同，我們在治療患者的同時(shí)考慮生物效應(yīng)變得尤為重要。對于計(jì)劃系統(tǒng)而言，計(jì)算機(jī)只是在通過我們的指令去行動，我們怎么去限定，它就用算法去努力達(dá)到我們制定的標(biāo)準(zhǔn)。但是，有些劑量無法達(dá)到完美，我們在保證靶區(qū)的控制率時(shí)總是很難保護(hù)危及器官，在保護(hù)好危及器官的同時(shí)無法保證靶區(qū)的控制率，我們只能去更加接近那個(gè)完美的目標(biāo)即完美的劑量形成，所以人們發(fā)明了很多種機(jī)器、算法以及輔助裝置來幫助達(dá)到更好的治療效果。本課題主要就對于劑量的設(shè)定方法即廣義等效均勻劑量生物優(yōu)化法對于食管癌患者的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，給予物理師一種新的思路，以便更好的優(yōu)化計(jì)劃目標(biāo)。

2014年，商海焦等人[2]研究了多目標(biāo)優(yōu)化方法在鼻炎癌臨床中的劑量學(xué)研究，對比了單目標(biāo)優(yōu)化法和多目標(biāo)優(yōu)化法的差別，證明了多目標(biāo)優(yōu)化法在保證PTV達(dá)到臨床要求的同時(shí)，可以很好的降低危及器官的劑量，從而更好的保護(hù)危及器官，并且降低了子野個(gè)數(shù)和總機(jī)器跳數(shù)，執(zhí)行率也有提升。2018年，左宇浩等人[3]研究了廣義等效均勻劑量優(yōu)化法下的直腸癌計(jì)劃在固定野和容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療中的比較，將廣義等效均勻劑量優(yōu)化法應(yīng)用在直腸癌的治療之中。在2021年，何赟等人[13]把廣義等效均勻劑量優(yōu)化法作用在左側(cè)乳腺癌的調(diào)強(qiáng)放療中，得出廣義等效均勻劑量相對于傳統(tǒng)物理限定可降低危及器官的劑量，并保證了靶區(qū)的劑量。2015年，戴相昆等人[14]將廣義等效均勻劑量優(yōu)化法作用在宮頸癌的調(diào)強(qiáng)放療中，也得出了廣義等效均勻劑量法的更優(yōu)性。

通過上述研究，我們認(rèn)為在治療食管癌患者時(shí)，使用廣義等效均勻劑量生物優(yōu)化法設(shè)計(jì)計(jì)劃可以更好的限制危及器官的劑量，在保證靶區(qū)劑量不發(fā)生明顯的變化的同時(shí)將劑量曲線向下、向左移動。在TCP不變的情況下，使NTCP曲線向右移動，P+值也向右移動。給予物理師一種新的方法，在設(shè)計(jì)計(jì)劃的時(shí)候可以使用廣義等效均勻劑量優(yōu)化法，可以讓計(jì)劃更優(yōu)、更好的保護(hù)危及器官。