急性下肢深靜脈血栓患者置管溶栓前后D-D、F1+2、P-selectin 變化及意義

林 彬 ，張 鎧 ，王 杰 ，陳新民

（1）云南省第三人民醫院普外科;2）呼吸科，云南 昆明 650200）

急性下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）是因血液在深靜脈異常凝結所致的靜脈回流障礙，是常見外周血管疾病，約占周圍血管疾病40%[1]，患者在急性期可引起肺栓塞和下肢壞死，遠期可能出現血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS）[2]。置管溶栓術是治療早期DVT 主要途徑，治療效果確切，盡管患者接受置管溶栓治療，但患者PTS 發生較高，可影響生活質量[3]。目前有研究顯示，DVT 發生與患者深靜脈凝血功能障礙有關，D-二聚體（D-Dimer，D-D）、凝血酶原片段1+2（prothrombinfragment1+2，F1+2）是評估凝血功能特異性的標志物，其在血栓形成、血栓疾病輔助診斷以及溶栓評估等具有重要作用[4?5]。P 選擇素（P-selectin）屬于高度糖化的整合蛋白，可反映血小板活化、促進血栓形成，研究表明，P-selectin 濃度升高與DVT 發生發展及預后密切相關[6?7]?；谝陨媳尘?，本研究將初步探究急性DVT 患者置管溶栓前后D-D、F1+2、Pselectin 動態變化，并分析其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選取2020 年3 月至2022 年3 月云南省第三人民醫院186 例急性DVT 患者作為研究對象，均行置管溶栓術，術后12 個月以門診形式進行隨訪，其中4 例失訪，共182 例完成術后隨訪。本研究患者知情同意，已獲得醫院倫理委員會審批（批號：201907113）。

1.2 選例標準

診斷標準：符合第三版《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》診斷標準[8]：（1）患肢出現突然腫脹、疼痛等，且皮膚溫度及軟組織張力增高，有明顯凹陷水腫，在大腿內側和（或）小腿后側、股三角區及患側腘窩有明顯壓痛；（2）發病1～2 周，患肢出現淺靜脈擴張或顯露；（3）血栓位于小腿肌肉靜脈叢時，Homans 征、Neuhof 征呈+；（4）血漿D-D 濃度升高；（5）經超聲、CT 等影像學輔助檢查確診。

納入標準：均符合上述診斷標準；均為單側腿；均行置管溶栓術，無手術禁忌癥；無自身免疫性疾病或血液疾??；患者精神或意識正常，無交流障礙；近3 個月內無大手術或創傷史。

排除標準：肝腎功能異常；既往存在血栓形成史；病情不穩定，出現大出血者；入院前3 個月存在抗血栓藥物治療史；凝血功能異常者；血栓病程≥14 d；全身情況差，無法耐受手術或預期生命 ＜ 1 a 內；出血性疾病。

1.3 治療方法

所有患者入組后均完善血常規、下肢靜脈彩超等，提醒患者注意臥床休養、避免擠壓患肢，給予相應抗凝治療。了解患者病史、排除禁忌癥，患者行局部麻醉，均置入下腔靜脈濾器（AegisyTM濾器或Cordis 可回收濾器）。患者仰臥位，穿刺健側股總靜脈，置入導管，在數字減影血管造影引導下，定位低位腎靜脈，將下腔靜脈濾器頭部送至低位腎靜脈水平。根據術前彩超結果判斷病變范圍、確定置管溶栓術：腘靜脈存在血栓，將溶栓導管經健側股總靜脈置入對側肢，頭部埋入血栓中；腘靜脈無血栓，患者需俯臥位，在超聲引導下置入溶栓導管至血栓近心端，頭部置入血栓中，固定血管鞘和溶栓導管。經溶栓導管泵入尿激酶，皮下注射低分子肝素鈉抗凝100 U/kg，q12h。

治療期間，通過觀察凝血指標、經靜脈造影明確溶栓效果，達到溶栓效果，撤出導管、血管鞘，用無菌敷料對其包扎?；颊叱鲈汉笾辽? 個月給予抗凝治療，患肢給予彈力襪治療，叮囑患者適度活動，休息時抬高患肢，每個月復診1 次。

1.4 PTS 評估標準

自置管溶栓當日起，術后患者接受1a 隨訪，根據Villalta 評分評估患者PTS 發生率。Villalta評分[9]：包括6 個體征（皮膚色素沉著、皮下脂質硬化、小腿脛前腫脹、下肢擠壓痛、皮膚紅腫、淺靜脈曲張等）和5 個癥狀（患肢疼痛、倦滯、瘙癢、靜脈性跛行、皮膚感覺異常），每項根據嚴重程度打分：0 分（無）、1 分（輕度）、2 分（中度）、3 分（重度）。

Villalta 評分處于0～4 分：無PTS；5～9 分：輕度PTS；10～14 分：中度PTS；≥15 分：重度PTS 或伴有潰瘍。

1.5 血漿D-D、F1+2、P-selectin 檢測方法

采集患者溶栓前、溶栓后1 周、溶栓后1 個月靜脈血5 mL，抗凝出后，離心收集血漿，采用免疫比濁法檢測D-D，酶聯免疫吸附法檢測F1+2、P-selectin 水平，試劑盒購自上海酶聯生物。

1.6 觀察指標

（1）分析急性DVT 患者PTS 發生情況，將其分為PTS 組及非PTS 組；（2）比較2 組一般資料（性別、病程、年齡、溶栓時間、BMI、尿激酶總用量、患肢、術中失血量、合并癥、靜脈通暢評分、術后并發癥、血栓分型）、溶栓前、溶栓后1 周及1 個月血漿D-D、F1+2、P-selectin；（3）Logistic回歸方程分析患者發生PTS 影響因素；（4）繪受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）、曲線下面積（area under the curve，AUC）分析溶栓后1 周及1 個月血漿D-D、F1+2、P-selectin 預測PTS 發生價值；（5）采用相對危險度（relative risk，RR）分析不同血漿D-D、F1+2、P-selectin 表達對PTS 的影響。

1.7 統計學處理

EXCEL 2019 統計病例資料，SPSS 26.0 軟件處理數據，計數資料用n（%）表示、χ2檢驗；計量資料行K-S 正態性檢驗，近似服從正態分布以（）表示、t檢驗；多因素分析行Logistic，效能分析采用ROC 曲線，聯合診斷采用二元回歸擬合，RR 分析不同血漿D-D、F1+2、P-selectin 表達對PTS 的影響。P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 急性DVT 患者PTS 發生率

術后12 個月進行門診隨訪，4 例失訪，其中2 例因隨訪意識不強失訪，2 例因無法聯系失訪，27 例發生PTS，發生率為14.83%（27/182），將其納入PTS 組，剩余155 例納入非PTS 組。

2.2 2 組一般資料、血漿D-D、F1+2、P-selectin表達

2 組年齡、BMI、靜脈通暢評分及溶栓后1 周、1 個月血漿D-D、F1+2、P-selectin 表達比較，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 2 組一般資料、血漿D-D、F1+2、P-selectin 表達[（）/n（%）]Tab.1 General data，plasma D-D，F1+2，P-selectin expression between the two groups [（）/n（%）]

表1 2 組一般資料、血漿D-D、F1+2、P-selectin 表達[（）/n（%）]Tab.1 General data，plasma D-D，F1+2，P-selectin expression between the two groups [（）/n（%）]

*P＜0.05。

2.3 PTS 發生影響因素

以急性DVT 患者是否發生PTS 為因變量（是=1，否=0），年齡、BMI、靜脈通暢評分、D-D、F1+2、P-selectin（賦值：實測值）為自變量納入Logistic，結果顯示，隨著BMI 增加，急性DVT患者PTS 發生風險越高；隨著溶栓后1 周、1 個月血漿D-D、F1+2、P-selectin 含量升高，急性DVT 患者PTS 發生風險越高（P＜ 0.05），見表2。

表2 PTS 發生影響因素Tab.2 Factors influencing the occurrence of PTS

2.4 血漿D-D、F1+2、P-selectin 含量預測PTS發生價值

以PTS 組為陽性標本，非PTS 組為陰性標本繪制ROC 曲線，結果顯示，溶栓后1 個月血漿DD、F1+2、P-selectin 聯合預測PTS 效能明顯優于溶栓后1 周D-D、F1+2、P-selectin 聯合預測效能，見表3、圖1。

圖1 血漿D-D、F1+2、P-selectin 含量預測PTS 發生價值Fig.1 Value of plasma D-D，f1+2 and P-selectin contents in predicting the occurrence of PTS

表3 血漿D-D、F1+2、P-selectin 含量預測PTS 發生價值Tab.3 Value of plasma D-D，F1+2 and P-selectin in predicting the occurrence of PTS

2.5 不同血漿D-D、F1+2、P-selectin 表達對PTS 發生的影響

基于溶栓后1 個月血漿D-D、F1+2、P-selectin表達截斷值劃分為高表達和低表達，結果發現血漿D-D、F1+2、P-selectin 高表達者發生PTS 風險是低表達的4.211、2.550、3.189 倍，見表4。

表4 不同血漿D-D、F1+2、P-selectin 表達對PTS 發生的影響[n（%）]Tab.4 Effects of different plasma D-D，F1+2，P-selectin expression on the occurrence of PTS[n（%）]

3 討論

PTS 是急性DVT 常見的并發癥，其定義為繼發DVT 后所出現一系列慢性靜脈疾病癥狀和體征的綜合征，嚴重影響患者生活質量[10]。目前臨床上有關PTS 診斷尚無明確金標準，臨床主要依靠Villalta 評分進行評估，故不同研究中心所報道PTS 發病率不一，總體發病率處于15%～50%[11]。置管溶栓是治療DVT 主要途徑，該術式利用超聲引導，經皮穿刺將溶栓導管置入目標血管，將溶栓藥物經溶栓導管送至血栓部位，可有效溶解血栓、疏通血管通暢性，能預防血栓復發，可保持靜脈瓣膜結構完整性和功能正常，以減少置管溶栓術PTS 發生或PTS 嚴重程度，也可改善患肢缺血狀態[12?13]。本研究發現，急性DVT 患者術后12 個月，182 例患者中有27 例發生PTS，發生率為14.83%，遠低于杜果城等[14]報道結果，分析可能是因為術后隨訪年限不同有關。

國外研究學者發現，急性DVT 患者BMI 越大，發生PTS 風險就越高，國內也有研究證實這一觀點，肥胖患者腹圍普遍較大，而腹圍又是評估腹腔壓力客觀指標，腹腔壓力越大，下腔靜脈承受力就越大，導致下肢血液回流受限，增加PTS 發生風險[14?15]。目前有研究顯示，急性DVT與內皮細胞損傷、血液高凝及循環障礙有關，下肢靜脈內皮損傷可增加血小板黏附功能，造成靜脈血流減慢，血液受阻可促進促凝物質蓄積，導致下肢靜脈壓力升高，加上術后需要臥床休養也可增加血液黏滯度，進而加重患肢水腫、皮膚色素沉著等癥狀，促進PTS 發生風險[16]。D-D 是交聯纖維蛋白的水解產物，可間接反映凝血和纖維蛋白激活情況，在高凝狀態、血栓形成狀態下DD 水平增高，說明此時機體處于高凝狀態[17]。F1+2 是凝血酶原水解后所產生的多肽片段，是體內凝血活化早期敏感標志物，在凝血過程中Ⅹa復合物直接作用凝血酶原，此時酶原兩個肽鍵斷裂形成凝血酶、F1+2[18]。高凝狀態下血小板、凝血功能及纖維系統等因子含量或活性可發生變化，機體多處于血栓形成狀態，在血栓前狀態下凝血酶原活性增強，導致F1+2 含量增高[19]。Pselectin 是糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 和纖維蛋白原結合形成血小板凝聚因子，正常狀態下位于靜止血小板a粒子中，血小板激活后a 粒子通過與血小板膜融合、釋放，10 min 后P-selectin 達到峰值，認為是血小板活化特征[20?21]。本研究單因素分析，PTS 組年齡、BMI、靜脈通暢評分及溶栓后1 周、1 個月血漿D-D、F1+2、P-selectin 表達高于非PTS 組，Logistic 證實BMI 及溶栓后1 周、1 個月血 漿D-D、F1+2、P-selectin 是急性DVT 患 者PTS 影響因素。分析原因：患者置管溶栓后需臥床休養、BMI 越大，可引起血液速率減慢，造成靜脈血流受阻，促進促凝物質積聚，引起患者下肢靜脈壓力增加，血液多于高凝狀態、利于血栓形成，導致患者血漿D-D、F1+2、P-selectin 水平增加，促進PTS 發生風險性。

通過繪制ROC 曲線，溶栓后1 周、1 個月血漿D-D、F1+2、P-selectin 聯合預測PTS 效能優于各時段指標單獨預測，且溶栓后1 個月治療聯合預測效能大于溶栓后1 周；經危險度分析顯示，溶栓后1 個月血漿D-D、F1+2、P-selectin 表達越高，患者發生PTS 風險結越高，表明急性DVT患者置管溶栓后血漿D-D、F1+2、P-selectin 聯合預測PTS 具有一定價值參考。

綜上所述，急性DVT 患者置管溶栓后血漿DD、F1+2、P-selectin 表達升高，其聯合對急性DVT 患者發生PTS 具有較高預測價值。