預測浸潤性乳腺癌無病生存期的臨床影像融合模型研究

曹婷婷 丁雪委 鄭皓 葛敏 王世威

乳腺癌是女性發病率最高的腫瘤之一，也是全世界婦女癌癥死亡最常見的原因[1-3]。乳腺癌相關的死亡主要是由轉移性疾病而不是原發腫瘤本身導致的，局部乳腺癌患者的存活率為90%，轉移性乳腺癌患者的存活率僅為20%[4]。因此，需要可靠的預后標志物來識別這些高危復發患者，使更個性化的治療方案和監測決策成為可能。雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）、p53 和Ki-67 等臨床病理因素已被證實與術后復發相關[5-8]。然而，這些因素取決于術后的病理組織學檢查，但這些檢查結果存在觀察者間的變異，因此常常無法指導術前的臨床決策。近年來，影像組學研究在腫瘤學領域取得了很大的進展[9-12]，已被積極地應用于乳腺癌診斷、分期和治療反應評估[13-15]，但影像組學預測浸潤性乳腺癌復發的研究仍較少。本研究旨在構建影像組學特征與臨床病理風險因素相結合的融合模型，預測浸潤性乳腺癌無病生存期，從而為乳腺癌的預后監測和個性化治療提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2015 年7 月至2017 年5 月在浙江中醫藥大學附屬第一醫院接受治療的乳腺癌患者131例。納入標準：（1）≥18 歲的成年女性；（2）術前接受乳腺動態增強MRI（dynamic enhancement magnetic resonance imaging，DCE-MRI）；（3）無其他部位原發腫瘤；（4）病理證實為浸潤性乳腺癌；（5）具有完整的臨床、病理與影像資料。排除標準：（1）MRI 檢查前接受過術前活檢、手術或新輔助化療等治療；（2）合并其他系統嚴重疾??；（3）有MRI 檢查禁忌證；（4）患有雙側乳腺癌。本研究經本院醫學倫理委員會審查通過（批準文號：2021-KL-073-02）。

1.2 MRI 檢查方法 患者術前均接受乳腺DCE-MRI檢查，采用德國西門子3.0 T MRI 掃描儀（型號：Magnetom Verio）和16 通道乳腺專用相控陣線圈?；颊呷「┡P位，雙側乳房自然懸垂于線圈的雙孔內，頭先進。采用如下序列掃描：（1）常規三平面定位序列。（2）軸位Tirm：重復時間（repetition time，TR）4 000.00 ms，回波時間（echo time，TE）70.00 ms，翻轉時間（inversion time，TI）230.00 ms，矩陣448×448，視野34 cm×34 cm，層厚4 mm，激勵次數2。（3）軸位擴散加權成像：TR 8 400 ms，TE 84 ms，矩陣90×220，視野260 mm×221 mm，層厚4.0 mm，激勵次數2，b 值選擇0、400 和800 s/mm2，掃描結束后自動重建出表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）圖。（4）DCE-MRI：TR 4.5 ms，TE 1.6 ms，反轉角12°，矩陣448×448，視野340 mm×340 mm，層厚1.0 mm，無間距掃描，采集矩陣448×448，激勵次數1，單次掃描時間為59 s，對比劑注入前掃描1 次，注入后連續掃描5 次，共連續重復掃描6 個時相。對比劑采用釓噴酸葡胺注射液（北京北陸藥業股份有限公司），使用雙筒高壓注射器，以0.1 mmol/kg 的劑量，2 mL/s 的速率注入肘靜脈，注射完畢后追加10 mL 0.9%氯化鈉注射液（同樣高壓注射器注射）。

1.3 臨床病理資料及隨訪情況 收集患者的臨床病理資料，包括年齡、病理組織學分級、腫塊大?。ㄖ睆剑?、ER 狀態、PR 狀態、Ki-67 狀態、HER-2 狀態、p53狀態、手術方式、各種治療方式情況（放療、化療、內分泌治療）、乳頭凹陷情況、皮膚增厚情況。所有患者術后均按照中國臨床腫瘤學會乳腺癌診療指南進行輔助治療。為監測復發轉移，術后囑患者定期隨訪，術后2 年內每3～6 個月復查1 次，3～5 年內每半年復查1 次，5 年后每年復查1 次。無病生存期指患者進行乳腺癌手術至復發轉移事件發生的時間，復發轉移事件由影像學檢查或病理檢查證實。有關患者隨訪和復發狀態的信息從患者病歷獲得。最后1 次隨訪截至2022 年8 月。

1.4 腫瘤分割與影像組學特征提取

1.4.1 圖像選擇 從影像歸檔和通信系統中導出選定患者MRI 圖像，采用Radiant 軟件顯示序列名稱。由具有10 余年乳腺影像診斷經驗的放射科醫師對所有圖像進行評閱，以DCE-MRI 動態增強第3 期（組織強化接近最大值）橫斷面圖像為基準，選出病灶最大層面的圖像，明確動態各期圖像在同一層面。

1.4.2 腫瘤及瘤周區域勾畫 由2 位乳腺疾病診斷醫師（年資分別為15 和8 年），利用3D Slicer 軟件進行逐層病灶勾畫，同時勾畫出病灶區域外輪廓和邊界框。勾畫以DCE-MRI 為基準，在DCE-MRI 動態增強第3期上勾畫感興趣區域，避開瘤內的囊變、壞死、出血區，盡量包全病變實質部分，較清楚地勾畫出理想區域。瘤周區域選擇瘤體向外擴5 mm 進行自動勾畫，然后手動調整確認勾畫范圍。對具有多發性腫塊的乳腺，只勾畫最大的病灶。

1.4.3 影像組學特征提取與組學模型的構建 將131例浸潤性乳腺癌患者按照7∶3 的比例隨機分為訓練集91 例（復發13 例、未復發78 例）和內部驗證集40 例（復發6 例、未復發34 例）。運用F檢驗及logistic 回歸分析對影像組學特征進行篩選和降維處理，用優化的特征集分別建立原始腫塊影像組學模型、瘤內加瘤周影像組學模型。并根據影像組學特征及對應的權重，分別計算出兩個模型的影像組學評分（Radscore）。

1.4.4 融合模型的構建 采用多因素Cox 比例風險模型篩選出有意義的臨床病理風險因素，采用ROC 曲線比較原始腫塊影像組學模型、瘤內加瘤周影像組學模型的辨別力。進一步將最優的影像組學模型的Radscore 與篩選后的獨立臨床病理風險因素相結合構建融合模型。

1.5 統計學處理 采用SPSS 22.0 和R 3.4.1 統計軟件。符合正態分布的計量資料以表示，不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示。計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征選擇 131 例訓練集患者中，復發19 例（復發組），未復發112 例（未復發組）。所有患者穿刺/手術活檢和術前MRI 檢查的間隔時間為0～13 d，中位間隔時間為3（1，7）d；隨訪時間為4 ～83（61.8±15.1）個月。兩組患者PR 狀態、HER-2 狀態、手術方式、內分泌治療情況、乳頭凹陷情況、皮膚增厚情況比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。經多因素Cox 回歸分析顯示，HER-2 陽性、未進行內分泌治療、乳頭凹陷、皮膚增厚均是浸潤性乳腺癌患者復發的獨立臨床病理風險因素（均P＜0.05），因此篩選出以上臨床特征建立臨床模型，見表2。

表1 復發與未復發的患者臨床特征比較[例（%）]

表2 多因素Cox 比例風險模型結果匯總

2.2 影像組學特征提取 原始腫塊、瘤內加瘤周分別提取了1 781 個影像組學特征，經過降維處理，分別篩選出10 個影像組學特征用于構建各自的影像組學模型，建立的模型所選特征貢獻度見表3。

表3 原始腫塊影像組學模型、瘤內加瘤周影像組學模型所選影像組學特征及權重系數

2.3 融合模型的構建及模型預測效果 原始腫塊影像組學模型、瘤內加瘤周影像組學模型在內部驗證集中的AUC（95%CI）分別為0.898（0.839～0.956）、0.930（0.878～0.983），提示瘤內加瘤周影像組學模型在預測復發風險上相對較好。進一步將篩選出的臨床病理風險因素與瘤內加瘤周的Radscore 相結合構建融合模型。

ROC 曲線顯示，在驗證集中融合模型的AUC 為0.969，其預測效能優于臨床模型（AUC=0.791）、原始腫塊影像組學模型（AUC=0.898）及瘤內加瘤周影像組學模型（AUC=0.930）。另外，臨床模型、原始腫塊影像組學模型、瘤內加瘤周影像組學模型及融合模型的靈敏度分別為0.789、0.895、0.842、0.947；特異度分別為0.714、0.821、0.857、0.938，準確度為0.725、0.832、0.855、0.939，4 種模型的驗證集效能比較見表4 和圖1?？梢钥闯?，與臨床模型和影像組學模型相比，融合模型有更好的特異度、準確度、靈敏度。

圖1 4 種模型在驗證集中的ROC 曲線

表4 4 種模型驗證集效果匯總

3 討論

乳腺癌患者的預后以及如何更早地識別易復發轉移的乳腺癌患者一直是臨床醫生關心的問題。近年來，影像組學對于疾病的復發轉移預測成為研究熱點。本研究將術前乳腺DCE-MRI 影像組學特征和臨床病理風險因素相結合，建立一個預測浸潤性乳腺癌全身復發的臨床影像融合模型，結果發現在預測浸潤性乳腺癌的復發風險上，融合模型比單獨的影像組學模型表現更好，對治療方案的制定有一定的參考價值。

有研究顯示，影像組學特征有助于預測腫瘤患者的生存期，幫助識別高危復發患者，從而篩選出需要個體化輔助化療的患者[16-18]。一項研究表明，乳腺聯合DCE-MRI 瘤內及瘤周影像組學特征有助于提高對三陰性乳腺癌的診斷能力[19]。此外，一項病例對照研究發現，病灶邊緣增強和瘤周水腫的形態學特征與乳腺癌患者更差的無遠處轉移生存率有關[20]。迄今為止，大多數對于乳腺癌無轉移生存期的研究都集中在瘤內[21-22]，瘤周情況沒有得到相對的重視，從瘤周組織提取的影像組學特征可能有助于對腫瘤侵襲性作出預測。因此，本研究加上了對于瘤周影像組學特征的提取，結果顯示，原始腫塊影像組學模型驗證集AUC為0.898，而瘤內加瘤周影像組學模型驗證集AUC 為0.930，提示加上瘤周的影像組學模型可能有助于提高浸潤性乳腺癌復發的預測能力，對浸潤性乳腺癌患者無病生存期有一定的預測價值。

Yu 等[23]的一項多中心回顧性研究發現，由腋窩淋巴結和腫瘤影像組學特征組成的腋窩淋巴結-腫瘤影像組學標簽對腋窩淋巴結狀態預測效能較高。另外，最近的一項研究也發現，當MRI 指標結合臨床病理數據時，在預測接受新輔助化療患者的乳腺癌復發方面存在附加價值的潛力[24]。而本研究采用F檢驗及logistic 回歸分析將獲得的1 781 個影像組學特征進行篩選和降維，選擇優化的10 個特征構建組學模型，把Radscore 與臨床病理風險因素相結合建立融合模型。結果顯示融合模型的AUC 為0.969，高于瘤內加瘤周影像組學模型的0.930，前者的模型效能優于后者。因此，融合模型比僅由瘤內加瘤周影像組學特征組成的模型更能預測全身復發。

但本研究也存在一定的局限：首先，只選取了DCE-MRI 第3 期圖像，可能會導致影像組學建模以及結果的偏倚。第二，本研究是回顧性分析，樣本量相對較小，需要在更大的人群中對各種情況的研究參與者進行進一步的研究。第三，由于不同亞型乳腺癌遠端轉移患者數量有限，本研究無法探究不同亞型乳腺癌結果可能存在的差異。因此，筆者后續將進行大樣本、更長隨訪期的前瞻性研究。

綜上所述，影像組學特征有可能作為浸潤性乳腺癌患者遠處無病生存風險分層的標志物，而整合DCE-MRI 瘤內加瘤周影像組學特征和臨床病理風險因素建立的融合模型更有助于預測浸潤性乳腺癌無病生存期，可用于乳腺癌患者術前的個體化復發預測，使更個性化的治療方案和監測決策成為可能。