人工智能輔助系統(tǒng)在宮頸薄層液基細(xì)胞學(xué)研究中的應(yīng)用

王凱怡 趙亞丹 謝慧君 鄧再興

宮頸癌是嚴(yán)重威脅女性生命健康的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計，全球每年死于宮頸癌的人數(shù)超過27.5 萬人。由于早期實施了HPV 疫苗接種和宮頸癌篩查，截止至2020 年5 月宮頸癌的發(fā)病率和死亡率均明顯降低[1]。但由于發(fā)展中國家子宮頸病變的篩查和診斷技術(shù)水平參差不齊，早期診斷難以進(jìn)行，宮頸癌仍嚴(yán)重威脅女性的生命健康[2-3]。早期準(zhǔn)確的篩查可以有效降低宮頸病變的發(fā)病率[4]。雖然一些發(fā)達(dá)國家的宮頸癌發(fā)病率和死亡率呈下降趨勢，但我國仍處于上升趨勢，宮頸癌篩查覆蓋率仍然很低[5]。限制中國宮頸癌篩查項目擴(kuò)大的主要原因是缺乏訓(xùn)練有素的病理醫(yī)師，在不發(fā)達(dá)地區(qū)尤為明顯[6]。同時，國內(nèi)基層醫(yī)院專業(yè)人員（包括能從事陰道鏡檢查的醫(yī)師）人力不足，能力有限，不能滿足大規(guī)模宮頸癌癥篩查的需求[7]。近年來，人工智能（artificial intelligence，AI）技術(shù)發(fā)展迅速，已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)圖像識別和分析領(lǐng)域[8-9]。在宮頸癌篩查過程中，AI 輔助系統(tǒng)閱片具有減少工作量、節(jié)約醫(yī)療資源、提高宮頸癌篩查效率等優(yōu)勢，但AI輔助系統(tǒng)也存在誤診、漏診現(xiàn)象[10]，亟需對AI 輔助系統(tǒng)的效能進(jìn)行深入研究，提升AI 輔助系統(tǒng)的靈敏度。本研究通過分析湖州市婦幼保健院1 994 例宮頸薄層液基細(xì)胞學(xué)涂片樣本的臨床數(shù)據(jù)，探討AI 輔助系統(tǒng)在宮頸薄層液基細(xì)胞學(xué)研究中的應(yīng)用價值。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2022 年7 月至2023 年2 月湖州市婦幼保健院的1 994 例宮頸薄層液基細(xì)胞學(xué)涂片樣本。所有樣本均有明確診斷的宮頸薄層液基細(xì)胞學(xué)檢測（cervical thinprep fluid-based cytologic test，TCT）結(jié)果。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）處于妊娠期、哺乳期或生理期；（2）有宮頸疾病治療史或其他惡性腫瘤病史；（3）有免疫系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員審查通過（批準(zhǔn)文號：2021-R-016），所有患者均知情同意。

1.2 宮頸薄層液基細(xì)胞學(xué)制片 宮頸薄層液基細(xì)胞學(xué)涂片按照杭州海世嘉生物科技有限公司液基細(xì)胞學(xué)檢測的說明采樣，用特制的宮頸刷和保存瓶收集宮頸外口和脫落的細(xì)胞，按照規(guī)定操作制片。采集的樣本均保存在細(xì)胞保存液（杭州海世嘉生物科技有限公司，備案號：浙杭械備20140159號，規(guī)格：10 mL/瓶）中。

1.3 細(xì)胞學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn) 為驗證AI 輔助系統(tǒng)在TCT 中的價值，采用目前國際廣泛使用的TBS2014 分級系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)診斷。診斷結(jié)果具體描述為：（1）未見上皮內(nèi)病變或惡性細(xì)胞（negative for intraepithelial lesion or malignancy，NILM）；（2）意義不明的非典型鱗狀細(xì)胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US）；（3）不典型鱗狀細(xì)胞，不能排除高度上皮內(nèi)病變的不典型鱗狀細(xì)胞（atypical squamous cells，cannot exclude hsil，ASC-H）；（4）低度鱗狀上皮內(nèi)病變（low grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）；（5）高度鱗狀上皮內(nèi)病變（high grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）；（6）鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）；（7）未明確診斷意義的非典型腺癌（adenocarcinoma glandular carcinoma，AGC），其中ASC-US 及以上認(rèn)定為陽性涂片。

1.4 方法 對比病理醫(yī)師人工閱片（人工閱片）、宮頸薄層液基細(xì)胞AI 輔助診斷系統(tǒng)[錕元方青（湖南）醫(yī)療科技有限公司，系統(tǒng)包括：（1）宮頸細(xì)胞學(xué)玻片掃描分析系統(tǒng)，注冊證編號：湘械注準(zhǔn)20212220685，型號規(guī)格：F.Q.CytoSense 40P；（2）宮頸細(xì)胞學(xué)智能分析軟件，注冊證編號：湘械注準(zhǔn)20222210389，型號規(guī)格：FQPATH-CC）]篩查（AI 閱片）以及AI 閱片基礎(chǔ)上病理醫(yī)師復(fù)查（AI 輔助閱片）3 種閱片方式的宮頸癌篩查結(jié)果，記錄3 種閱片方式的閱片時間。人工篩查團(tuán)隊由2名細(xì)胞學(xué)閱片經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師組成。在AI 輔助篩查的基礎(chǔ)上，病理醫(yī)師復(fù)查閱片中判斷結(jié)果不一致的涂片，以病理醫(yī)師的復(fù)查結(jié)果為準(zhǔn)。宮頸薄層液基細(xì)胞AI 輔助診斷系統(tǒng)利用計算機(jī)圖像識別技術(shù)，通過AI 系統(tǒng)的學(xué)習(xí)，對細(xì)胞學(xué)涂片進(jìn)行可疑病變細(xì)胞的識別、抓取和分類，進(jìn)而給出細(xì)胞學(xué)涂片的診斷結(jié)果。

1.5 陰道鏡活檢 陰道鏡下宮頸活檢由本院婦產(chǎn)科專職陰道鏡醫(yī)師進(jìn)行，按四象限取樣進(jìn)行常規(guī)活檢，取可疑病灶組織進(jìn)行病理組織活檢。病理診斷采用宮頸上皮內(nèi)病變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）命名系統(tǒng)，包括陰性（慢性宮頸炎、宮頸息肉等）、CIN 1級、CIN 2 級、CIN 3 級、SCC。不同部位有不同級別的病理診斷結(jié)果，以級別最高者作為最后診斷結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件。不同TCT 結(jié)果下不同年齡段（根據(jù)2012 年美國陰道鏡檢查和宮頸病理學(xué)學(xué)會指導(dǎo)方案將年齡分為18～29 歲及≥30 歲兩個年齡段[11]）樣本3 種閱片方式陽性率比較采用χ2檢驗。以陰道鏡活檢≥CIN 1 級為金標(biāo)準(zhǔn)，分別計算3 種閱片方式的靈敏度、特異度等指標(biāo)（靈敏度是指有組織學(xué)診斷為陽性的患者中，TCT 結(jié)果為陽性的比例；特異度是指有組織學(xué)診斷為陰性的患者中，TCT 結(jié)果為陰性的比例）。采用McNemar 檢驗比較3 種閱片方式的靈敏度、特異度。3 種閱片方式的閱片時長以表示，組間比較采用Brown-Forsythe 檢驗，兩兩比較采用Tukey 檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 所有樣本診斷結(jié)果匯總分析 1 994 例樣本中，活檢結(jié)果≥CIN 1 級共102 例，總體陽性率為5.12%，其中CIN 1 級82 例，CIN 2 級10 例，CIN 3 級10 例。使用3種閱片方式，TCT 結(jié)果≥ASC-US 為192 例，陽性率為9.63%；TCT結(jié)果≥LSIL為98例，陽性率為4.91%，見表1。

表1 所有樣本診斷結(jié)果匯總分析（例）

2.2 不同TCT 結(jié)果下不同年齡段樣本3 種閱片方式陽性率比較 1 994 例樣本中，TCT 結(jié)果≥ASC-US 時，人工閱片、AI 閱片和AI 輔助閱片陽性率分別為9.63%、38.52%和9.93%。其中≥30 歲組樣本AI 閱片陽性率高于18～29 歲組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而18～29歲和30 歲組人工閱片和AI 輔助閱片陽性率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。TCT 結(jié)果≥LSIL 時，人工閱片、AI 閱片和AI 輔助閱片陽性率分別為4.91%、24.42%和6.92%。18～29 歲和30 歲組人工閱片、AI 閱片和AI 輔助閱片陽性率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

2.3 不同TCT 結(jié)果下3 種閱片方式的靈敏度及特異度比較 以陰道鏡活檢≥CIN 1 級為金標(biāo)準(zhǔn)，TCT 結(jié)果≥ASC-US 時，人工閱片、AI 閱片和AI 輔助閱片的靈敏度分別為100.00%、98.04%和95.10%，特異度分別為95.30%、64.69%和94.66%。AI 閱片與人工閱片、AI 輔助閱片的特異度比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。人工閱片與AI 輔助閱片的靈敏度、特異度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。TCT 結(jié)果≥LSIL 時，人工閱片、AI 閱片和AI 輔助閱片的靈敏度分別為66.67%、83.33%和82.35%，特異度分別為98.78%、78.75%和97.15%。人工閱片與AI 閱片和AI 輔助閱片的靈敏度比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），AI閱片與人工閱片、AI 輔助閱片的特異度比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），人工閱片與AI 輔助閱片的特異度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 不同TCT結(jié)果下3種閱片方式的靈敏度及特異度比較（%）

2.4 3 種閱片方式的閱片時長比較 人工閱片、AI 閱片、AI 輔助閱片的總閱片時長分別為49.92、63.76 和24.58 h，平均閱片時長為（90.12±17.52）、（115.12±3.18）、（44.37±13.19）s，3 種閱片方式的平均閱片時長比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=15 674.730，P＜0.001），兩兩比較顯示，平均閱片時長AI 輔助閱片＜人工閱片＜AI 閱片。與人工閱片比較，AI 輔助閱片的總閱片時長減少25.34 h，總閱片時長減少率（總閱片時長減少率為人工閱片和AI 輔助閱片總時長的差值除以人工閱片總時長）為50.76%（25.34/49.92）；平均每張涂片減少45.75 s，平均閱片時長減少率（平均閱片時長減少率為人工閱片和AI 輔助閱片平均時長的差值除以人工閱片平均時長）為50.77%（45.75/90.12）。

3 討論

隨著AI 深度學(xué)習(xí)技術(shù)的改進(jìn)和計算能力的提高，AI 在解釋復(fù)雜圖像方面取得較大進(jìn)步。研究人員開始將這些先進(jìn)的技術(shù)應(yīng)用于病理圖像分析，但是大多數(shù)的努力都集中在組織病理學(xué)上，細(xì)胞病理學(xué)仍然是最初的病理學(xué)領(lǐng)域[10]。隨著數(shù)據(jù)集的擴(kuò)展和計算機(jī)性能的提高，通過大數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)的計算機(jī)系統(tǒng)使AI 輔助病理學(xué)閱片成為可能。有研究顯示AI 輔助閱片系統(tǒng)不僅具有較好的靈敏度和特異度，同時能夠顯著提升閱讀效率[10]。在細(xì)胞學(xué)診斷過程中，人工輔助閱片與人工閱片的總體符合率為68.3%（95%CI：66.6%～70.1%），兩種閱片方式的檢測結(jié)果基本一致[12]。Zhang 等[13]利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)對細(xì)胞學(xué)圖像進(jìn)行掃描，其準(zhǔn)確度可達(dá)98%。本研究表明，病理醫(yī)師使用AI 輔助診斷系統(tǒng)時可以達(dá)到人工閱片的檢測靈敏度和特異度。

CIN 與宮頸癌密切相關(guān)，在CIN 1 級患者中有22%～32%的病變會持續(xù)存在，僅有1%～11%左右的病變會發(fā)生惡性進(jìn)展[14]。本研究顯示，1 994 例樣本中，CIN 1 級82 例，CIN 2 級10 例，CIN 3 級10 例，表明19.6%（20/102）的患者已經(jīng)發(fā)生癌前病變，比之前報道的癌前病變比例[14]高。因此，前期的篩查與預(yù)防對于宮頸癌變的后期治療及控制是至關(guān)重要的。

TCT 是宮頸癌篩查的重要手段之一，是基于一種薄層液基細(xì)胞的系統(tǒng)性檢測技術(shù)[15]。TCT 篩查過程中將取出的樣本迅速放入細(xì)胞保存液中，使用全自動制片儀器將細(xì)胞固定在載玻片上，有效提高細(xì)胞的檢出率[16]。邵洪蘭等[17]在206 例適齡女性中進(jìn)行TCT，11 例檢測陽性，陽性率為5.34%，曹蕾等[18]在318 例TCT 篩查樣本中檢測到106 例陽性樣本，陽性檢出率為50.31%。兩組數(shù)據(jù)總體的陽性率相差較大主要受研究人群、樣本量、病理醫(yī)師主觀診斷、陽性判定標(biāo)準(zhǔn)等因素的影響。本研究在1 994 例宮頸薄層液基細(xì)胞學(xué)樣本中檢測到TCT 結(jié)果≥ASC-US 樣本192 例，陽性率為9.68%，≥LSIL 樣本98 例，陽性率為4.91%。

AI 閱片針對每一張涂片進(jìn)行全面掃描，并進(jìn)行圖片處理分析，總閱片時長較人工閱片更長，而AI輔助閱片只需要在AI閱片的基礎(chǔ)上對存在異議及陽性的涂片進(jìn)行復(fù)查，這樣大大降低了人工閱片的時間，排除了在閱片過程中產(chǎn)生的部分主客觀因素的影響。有研究表明，AI 輔助閱片包括掃描切片及分析過程僅用時162 h（6.75 d），而人工閱片的總用時為256 h（10.7 d），花費時間縮短了36.71%，同樣表明了AI 輔助閱片顯著縮短病理醫(yī)師的閱片時間，提高閱片效率[19]。因此，通過AI 輔助閱片可排除大量陰性樣本，細(xì)胞學(xué)病理醫(yī)師可以把大量時間花費在有異議樣本及陽性樣本上，大大提高了閱片的準(zhǔn)確度及閱片效率。

綜上所述，在TCT 結(jié)果≥ASC-US 和≥LSIL 兩種判讀結(jié)果下，AI 輔助閱片具有與人工閱片一致的靈敏度和特異度，病理醫(yī)師通過AI 輔助系統(tǒng)進(jìn)行閱片，平均每張涂片減少50.77%的閱片時長。因此，AI 輔助系統(tǒng)在宮頸薄層液基細(xì)胞學(xué)研究中具有重要的應(yīng)用價值，可以大幅緩解相關(guān)專業(yè)病理醫(yī)師資源匱乏的狀況，值得在宮頸癌前病變篩查過程中推廣。