以P0.1為指導的鎮痛鎮靜對減少重度急性呼吸窘迫綜合征患者肺損傷的研究

王偉鐘 劉偉董 章攀 沈波

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一種急性、彌漫性的炎癥性肺損傷，以頑固的低氧血癥與呼吸窘迫為特征。Bellani等[1]調查發現，在50 個國家的ICU 中，重度ARDS 的死亡率為46.1%。機械通氣是ARDS 對癥治療手段之一，但機械通氣可能會加劇肺部損傷[2]，其中過強的自主呼吸是加重肺損傷的原因之一[3]，落實肺保護性通氣策略是治療的難點。目前認為調節鎮痛鎮靜深度是落實肺保護性通氣策略的一項措施[4]，但鎮痛鎮靜評分不能量化評估患者吸氣努力強度；并且研究發現，重癥患者的鎮痛鎮靜深度與自主呼吸強度關聯性不大[5]，因此深度鎮痛鎮靜患者可能存在強烈的自主呼吸努力而導致肺損傷。對此，本研究將氣道閉合壓（airway occlusion pressure，P0.1）作為呼吸努力的量化指標，指導重度ARDS 患者實施鎮痛鎮靜，探討通過P0.1 滴定維持自主呼吸在合適范圍的鎮痛鎮靜與減少重度ARDS 患者肺損傷的關系。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2021 年10 月至2023 年6 月在紹興市人民醫院ICU 接受機械通氣治療的重度ARDS 患者70例為研究對象。納入標準：（1）年齡≥18 歲；（2）重度ARDS 患者；（3）行有創機械通氣；（4）預計機械通氣時間7 d 以上。排除標準：（1）資料不全；（2）研究周期內中斷有創機械通氣（如意外拔管、自動出院等）。采用隨機數字表法將患者分為實驗組和對照組，各35 例。兩組患者性別、年齡、基礎疾病、氧合指數、急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE Ⅱ）比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經本院醫學倫理委員會審查通過（批準文號：2020-K-Y-314-01），所有患者或其家屬均知情同意。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 重度ARDS 定義 根據柏林定義[6]，重度ARDS 定義如下：1 周內新發或急性加重呼吸系統疾病后出現呼吸窘迫；胸部影像學顯示雙側肺浸潤影，不能完全用胸腔積液、肺葉/肺塌陷或結節來解釋；呼吸衰竭不能完全由心力衰竭或體液過量解釋；氧合指數≤100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure PEEP）≥5 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）。

1.3 方法

1.3.1 鎮痛鎮靜 根據專家建議實施鎮痛鎮靜方案[4]：使用鎮痛或以鎮痛為基礎的鎮靜策略。嗎啡和芬太尼作為鎮痛藥，采用重癥監護疼痛觀察工具（critical-care pain observation tool，CPOT）評分評估患者的疼痛程度，CPOT 評分維持在0～1 分[7]。應用丙泊酚和右美托咪定鎮靜，采用Richmond 躁動-鎮靜量表（Richmond agitation sedation scale，RASS）評估鎮靜深度，并根據研究對象治療需要進行滴定，以達到規定的RASS 目標范圍[8]。咪達唑侖或其他抗精神病藥物用于持續使用阿片類藥物、丙泊酚和右美托咪定仍鎮靜不足的患者。機械通氣0～48 h 兩組均深度鎮痛鎮靜，甚至使用神經肌肉阻滯劑消除患者自主呼吸。機械通氣49～168 h，對照組以RASS 評分維持在-2～0 分為目標實施鎮痛鎮靜；實驗組以P0.1 作為呼吸努力強弱的量化指標，維持在1～3.5 cmH2O，用以指導患者實施鎮痛鎮靜。

1.3.2 機械通氣 所有患者均采用Drager Evtia V300呼吸機（德國Germany，Dragerwerk AG & Co.KGaA 公司）進行機械通氣，均采用以下肺保護性通氣策略：目標潮氣量6 mL/kg，平臺壓＜30 cmH2O[9]；驅動壓力≤15 cmH2O[10]；采用較高的PEEP[9]，根據PEEP 與吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，FiO2）組合表[11]調整FiO2與PEEP，PaO2維持在55～80 mmHg 或脈搏血氧飽和度維持在88%～95%；調整呼吸頻率，確保pH≥7.25[9]。

1.3.3 P0.1 監測 采用Drager Evtia V300 呼吸機測量，按下監測按鈕后，呼吸機能自動監控P0.1，取連續4 次測量（間隔30 s）的平均值[12]，確定每個測量間隔內P0.1 值。為保證數據的準確性，監測前30 min 避免吸痰、翻身、拍打背部及有創操作。

1.4 肺損傷標志物肺表面活性蛋白D（surfactant protein D，SP-D）、涎液化糖鏈抗原（krebs von den lungen-6，KL-6）水平檢測 采用ELISA 法。分別抽取兩組患者機械通氣第48、120、168 小時靜脈血，離心后取血清，嚴格按照ELISA 試劑盒（武漢安格思生物科技有限公司-江萊生物，批號：Cat.#JL30574，Cat.#JL19026）操作說明書檢測兩組患者機械通氣第48、120、168 小時的血清SP-D、KL-6 水平。

1.5 觀察指標 （1）比較兩組患者機械通氣第48、120、168 小時血清SP-D、KL-6 水平。（2）比較兩組患者機械通氣第48、120、168 小時P0.1 和氧合指數。（3）比較兩組患者死亡率。

1.6 統計學處理 采用SPSS 20.0 統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清SP-D、KL-6 水平比較 實驗組患者機械通氣第120、168 小時血清SP-D 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。兩組患者第48 小時血清SP-D 水平及第48、120、168 小時KL-6水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者血清SP-D、KL-6 水平比較

2.2 兩組患者P0.1、氧合指數比較 實驗組患者機械通氣第48、120、168 小時P0.1 均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.01）。兩組患者第48、120、168 小時氧合指數比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者P0.1、氧合指數比較

2.3 兩組患者死亡率比較 實驗組和對照組死亡率分別為25.7%（9/35）和31.4%（11/35），兩組比較差異均無統計學意義（χ2=0.280，P=0.597）。

3 討論

研究顯示ARDS 患者機械通氣過程中保持平臺壓≤30 cmH2O，驅動壓≤15 cmH2O 可以減少肺損傷[10]。有研究認為，不管是氣壓傷還是容積傷，都與過度的機械牽張使肺泡承受較大的應力[跨肺壓（肺泡內壓力-胸膜腔內壓力）即為應力]而產生較大的形變/應變有關[13]。在機械通氣過程中，過強的自主呼吸會導致較大的胸膜腔負壓，從而導致跨肺壓增大，增加對肺實質的損傷[3]。而重度ARDS 患者往往會產生過強的吸氣努力，形成呼吸窘迫。因此，對于ARDS 患者，僅從減小肺泡內壓力（平臺壓≤30 cmH2O，驅動壓≤15 cmH2O）來預防肺損傷是不全面的，減小胸膜腔內負壓同樣重要。相關研究也顯示，重度ARDS 患者機械通氣48 h內深度鎮痛鎮靜，甚至使用神經肌肉阻滯劑消除患者自主呼吸，可以降低肺損傷[14-15]。相關指南也推薦重度ARDS 患者機械通氣48 h 內需深度鎮痛鎮靜與使用經肌肉阻滯劑[16-17]。而長時間的消除自主呼吸，會延長機械通氣和住院時間[18]，增加呼吸機相關性肺炎的發病率[19]。因此，重度ARDS 患者機械通氣48 h 后需維持在一個比較合適的鎮痛鎮靜深度，既能保留患者自主呼吸，又能避免自主呼吸過強引起肺損傷。

目前鎮痛鎮靜深度常以RASS 評分來評估，但其不能量化評估患者吸氣努力強度。Dzierba 等[5]研究發現，危重患者的吸氣努力強度與鎮痛鎮靜深度沒有關聯性。因此采用鎮痛鎮靜深度的調節實施肺保護性通氣策略的方法可能存在缺陷。早在70 年代，就有人研究P0.1，即在吸氣努力開始后關閉氣道100 ms 所測得的口腔負壓，因100 ms 內患者的呼吸肌肉力量還沒有完全發揮出來，其反映的是呼吸中樞的驅動力，是呼吸努力強弱的量化指標[20]。P0.1 在健康研究參與者中范圍為0.5～1.5 cmH2O[21]，P0.1＞3.5 cmH2O 對診斷潛在的過度吸氣努力具有較好的靈敏度和特異度[12]。本研究將P0.1 作為呼吸努力的量化指標，指導重度ARDS 患者恢復自主呼吸后的鎮痛鎮靜，避免過強的自主呼吸努力，并且分析血清中SP-D、KL-6 的變化。

多項研究發現，將血清SP-D、KL-6 作為肺損傷的標志物具有可靠性[22-24]。SP-D 由Ⅱ型肺泡上皮細胞分泌，當肺泡上皮受損時，可跨過肺血屏障進入血中，使血清中含量上升[25]。KL-6 又被稱為Ⅱ型肺泡上皮細胞表面抗原，由增殖的、受損的Ⅱ型肺泡上皮細胞分泌[26]。本研究中實驗組患者機械通氣第120、168 小時SP-D 水平均低于對照組，說明實驗組肺損傷較對照組輕，可能與維持適度的呼吸努力有關：以P0.1 為指導的鎮痛鎮靜能夠維持研究對象合適的呼吸驅動，避免過強的自主呼吸驅動，降低胸腔內負壓，從而降低跨肺壓并減少肺損傷。本研究兩組患者第48、120、168小時KL-6 水平比較差異均無統計學意義，可能與本研究的樣本量不夠大以及疾病的類型有關（病毒性肺炎引起的ARDS 比例較多）。有研究顯示，病毒性肺炎引起的ARDS 血清KL-6 水平低于細菌性肺炎相關的ARDS[27]。

本研究也存在不足之處：（1）沒有追蹤分析更多的肺相關指標，如順應性、膈肌電活動等；（2）沒有連續檢測SP-D、KL-6 水平，僅選取了第48、12、168 小時3 個時間點；（3）部分研究對象沒有明確所感染的微生物，導致不能更細地分析組內不同微生物SP-D、KL-6變化特征；（4）缺少ICU 獲得性衰弱相關資料的收集與分析。

綜上所述，以P0.1 為指導的鎮痛鎮靜，可以降低重度ARDS 患者血清肺損傷標志物SP-D 值，有助于減少重度ARDS 患者肺損傷。