利妥昔單抗治療重癥狼瘡性腎炎的臨床效果

2024-02-27 13:32:14隋航

大醫生 2024年1期

作者簡介：隋航，大學本科，副主任醫師，研究方向：腎病學。

【摘要】目的研究利妥昔單抗治療重癥狼瘡性腎炎的效果，為臨床提供參考。方法選取2019年1月至2022年12月吉林省人民醫院收治的52例重癥狼瘡性腎炎患者為研究對象，按照隨機數字表法分為參照組和研究組，各26例。參照組患者采用糖皮質激素聯合嗎替麥考酚酯治療，研究組患者在參照組的基礎上加用利妥昔單抗治療。比較兩組患者治療效果、臨床指標及不良反應發生情況。結果研究組患者整體療效優于參照組，總有效率高于參照組（均P<0.05）。治療后，兩組患者的24 h 尿蛋白定量、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）水平及系統性紅斑狼瘡疾病活動指數（SLEDAI）評分均低于治療前，補體C4水平高于治療前，且研究組患者24 h尿蛋白定量、BUN水平、Cr水平及 SLEDAI 評分均低于參照組，補體C3、補體C4水平均高于參照組（均P<0.05）。研究組患者不良反應總發生率低于參照組（P<0.05）。結論在糖皮質激素聯合嗎替麥考酚酯的基礎上加用利妥昔單抗治療重癥狼瘡性腎炎的效果較好，可減少腎臟損傷、降低疾病活動度，用藥安全性高，值得臨床應用。

【關鍵詞】利妥昔單抗；重癥狼瘡性腎炎；臨床效果

【中圖分類號】R593.24+2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.01.0004.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.01.002

系統性紅斑狼瘡屬于自身免疫性疾病，發病時會累及多個器官和系統，最易累及腎臟，嚴重時可進展為狼瘡性腎炎，患者預后較差[1]。近年來，隨著臨床對重癥狼瘡性腎炎治療方案的優化，該病患者的生存率得到了明顯提升[2]。重癥狼瘡性腎炎病情發展至后期需要使用藥物控制病情，但目前尚無根治的特效藥物，只能采用抑制免疫反應、保護器官反應的藥物進行治療。除采用糖皮質激素之外，應用環磷酰胺及嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑是當前治療重癥狼瘡性腎炎的主要方案，但在實際的臨床應用中發現，該方案的治療效果有待進一步提升[3]。而利妥昔單抗是針對CD20的單克隆抗體，改善重癥狼瘡性腎炎患者病情的效果顯著[4]。因此，本研究進一步分析妥昔單抗治療重癥狼瘡性腎炎患者的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2022年12月吉林省人民醫院收治的52例重癥狼瘡性腎炎患者為研究對象，按照隨機數字表法分為研究組和參照組，各26例。研究組患者中男性16例，女性10例；年齡15～62歲，平均年齡（41.32±2.08）歲。參照組患者中男性17例，女性9例；年齡16～63歲，平均年齡（41.35±2.18）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），組間具有可比性。本研究經吉林省人民醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬或未成年患者的法定監護人知情并簽署知情同意書。納入標準：①符合《狼瘡性腎炎診治循證指南（2016）》[5]中重癥狼瘡性腎炎的診斷標準，且經尿常規、溶血性貧血檢查及免疫學檢查確診；②對本研究所用藥物無過敏者。排除標準：①合并嚴重器質性疾病者；②合并精神異常者；③合并繼發性感染疾病者。

1.2 治療方法參照組患者采用糖皮質激素聯合嗎替麥考酚酯治療。將500 mg注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（Pfizer Manufacturing Belgium NV，國藥準字HJ20170197，規格：40 mg/瓶）溶于250 mL的5%葡萄糖注射液中進行靜脈滴注，1次/d，連續治療3 d；而后，改為口服潑尼松龍片（天津信誼津津藥業有限公司，國藥準字H31020771，規格：5 mg/片），0.6 mg/kg（最大劑量不超過60 mg/d），1次/d，連續用藥4周；而后，按照每周減少5 mg的劑量，在第8周內將每天使用的藥劑量維持在10 mg以內進行治療。第9周開始給予患者口服嗎替麥考酚酯膠囊（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20031240，規格：0.25 g/粒），1.0 g/次，2次/d。研究組患者在參照組的基礎上給予利妥昔單抗（上海復宏漢霖生物制藥有限公司，國藥準字S20201002，規格：500 mg∶500 mL）治療。糖皮質激素和嗎替麥考酚酯用法用量同參照組，利妥昔單抗使用方式：375 mg/m2靜脈注射，每間隔2周用藥1次，共用藥4次。兩組患者均治療6個月后來院復查。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者治療效果。完全緩解：24 h尿蛋白定量<0.1 g，且無活動性尿沉渣，血清白蛋白>35 g/L，肌酐（Cr）水平恢復正常（即44.2～132.6 μmol/L）；部分緩解：0.1 g≤24 h尿蛋白定量<0.3 g，30 g/L<血清白蛋白≤35 g/L，Cr水平升高，但未超過基礎值的15%；無效：0.3 g≤24 h尿蛋白定量<0.5 g，尿蛋白水平仍呈上升趨勢，伴有活動性的尿沉渣，25 g/L≤血清白蛋白≤30 g/L，Cr水平升高，且超過基礎值的15%[6]。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。②比較兩組患者臨床指標。于治療前后留取患者24 h尿液送檢，采用全自動尿液分析儀（桂林優利特醫療電子有限公司，型號：URIT-1500）測定24 h尿蛋白定量；于治療前后采集患者清晨空腹外周靜脈血5 mL，離心處理（轉速3 500 r/min，時間15 min，半徑10 cm），取上清液，以散射比濁法測定尿素氮（BUN）、Cr、補體C3及補體C4水平；于治療前后采用系統性紅斑狼瘡疾病活動指數（SLEDAI）評估患者疾病活動度，SLEDAI總分105分，分值越高提示病情越嚴重[7]。③比較兩組患者不良反應發生情況。不良反應包括皮疹、支氣管痙攣及頭暈等。不良反應總發生率=各項不良反應發生例數之和/總例數×100%。

1.4 統計學分析采用SPSS 29.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以（x）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較研究組患者整體療效優于參照組，總有效率高于參照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者臨床指標比較治療前，兩組患者臨床指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的24 h尿蛋白定量、BUN、Cr水平及SLEDAI評分均低于治療前，補體C4水平均高于治療前，且研究組患者 24 h 尿蛋白定量、BUN、Cr 水平及 SLEDAI 評分均低于參照組，補體C3、補體C4水平均高于參照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較研究組患者不良反應總發生率低于參照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

系統性紅斑狼瘡患者病情進展后，可進一步發展為狼瘡性腎炎，不但增加臨床治療的難度，而且會出現血尿、蛋白尿及腎功能不全等癥狀[8]。重癥狼瘡性腎炎患者除了腎炎癥狀加重、蛋白尿增多外，還會出現進行性急性腎功能衰竭，目前臨床尚無根治的方法，只能依據患者病情發展嚴重程度制訂個體化的治療方案[9]。

臨床通常采用糖皮質激素聯合嗎替麥考酚酯治療重癥狼瘡性腎炎，主要起到抗炎、抗過敏作用，能夠抑制結締組織增生，減少炎性滲出，還可在一定程度上保護腎臟功能，控制病情進展，但是長期用藥的效果不佳，且還會影響機體免疫功能[10]。而利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能夠與跨膜抗原CD20特異性結合，抗原抗體結合后，CD20不會發生內在化，也不會以游離抗原的形式在血液中進行循環，可選擇性抑制自身反應性淋巴細胞，且不會損害機體的免疫功能，治療狼瘡腎炎的效果顯著[11]。

有研究顯示，重癥狼瘡性腎炎的發病機制與B淋巴細胞有密切聯系：B淋巴細胞功能異常會產生連續性的自身抗體，并且產生炎癥因子誘導炎癥反應；B細胞還會將抗原提供給T細胞，同時激活T細胞，激活的T細胞產生更多的細胞因子而出現炎癥反應[12]。利妥昔單抗作為針對B淋巴細胞表面CD20分子的單克隆抗體，可以選擇性地與B細胞表面的CD20抗原進行結合，使B細胞發生溶解，從而耗竭B細胞[13]。因此，利妥昔單抗用于治療重癥狼瘡性腎炎可誘導B細胞凋亡、抑制細胞增殖。本研究結果顯示，研究組患者整體療效優于參照組，總有效率高于參照組。

本研究結果顯示，治療后，研究組患者24 h尿蛋白定量、BUN水平、Cr水平及SLEDAI評分低于參照組，補體C3、補體C4水平高于參照組。分析原因如下：24 h尿蛋白定量、BUN、Cr均為臨床反映腎臟功能的常用指標。當腎炎發生后，腎小球的濾過和腎小管的重吸收功能發生障礙，24 h尿蛋白定量水平可明顯升高；BUN是血漿中除蛋白質以外的含氮化合物，主要經腎小球濾過排出體外，當腎炎損傷腎小球的濾過功能時，該指標可異常升高；Cr是人體肌肉代謝的產物，也是通過腎小球的濾過功能排出體外，當患者腎小球濾過功能受損時，Cr水平顯著升高[14]。雙鏈脫氧核糖核酸（dsDNA）為狼瘡性腎炎特異性血清學指標之一，抗dsDNA抗體與相應的抗原形成復合物沉積在腎小球內，或者直接與沉積于腎臟的抗原相結合，又或者是與腎小球內的抗原結合，進而造成腎小球的炎癥，在B淋巴細胞功能異常的影響下，伴隨大量炎癥因子的產生使狼瘡性腎炎的疾病發展惡化。而利妥昔單抗能有效誘導B淋巴細胞凋亡，抑制dsDNA水平，進而減輕炎癥反應程度，24 h尿蛋白定量、BUN、Cr水平進一步下降。給予利妥昔單抗治療后，患者的外周CD19+B細胞會被利妥昔單抗耗盡，無法消耗補體產生相關抗體而促使補體C3、補體C4升高[15]。SLEDAI評分可用于評估系統性紅斑狼瘡的病情活動度及患者對治療的反應，經利妥昔單抗治療后，患者的病情明顯緩解，SLEDAI評分降低。本研究結果發現，研究組患者不良反應發生率低于參照組，分析原因，聯用利妥昔單抗后，患者體內的免疫功能有所提高，抵御藥物相關不良反應的能力增強。

綜上所述，利妥昔單抗治療重癥狼瘡性腎炎的效果顯著，可減少腎臟損傷，藥用安全性高，值得臨床應用。

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