C反應蛋白聯合全身免疫炎癥指數對非老年動脈瘤性蛛網膜下腔出血的預后價值

張嬈嬈,郭科航,卜克,王璐,徐瑞華,王明珠,丁一芮,段文文,劉賢良,翟萌萌,張強,鄭亞繪,秦超

(鄭州大學第五附屬醫院 重癥醫學科,河南 鄭州 450052)

動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage,aSAH)是一種危急的出血性腦血管疾病,多以劇烈頭痛及意識障礙為主要癥狀。aSAH導致嚴重的中樞神經損傷及多器官衰竭,具有較高的致殘率、病死率。隨著醫療技術進步,aSAH的病死率稍降低,但發病率居高不下,好發年齡多在65歲以下[1-2]。非老年aSAH患者多數恢復良好,但仍有部分患者神經功能缺失,致使喪失生活自理能力[3-4]。此外,非老年人群作為家庭經濟支柱,其致殘后加重家庭及社會負擔[5]。因此,針對非老年aSAH患者影響其預后的因素值得進一步研究。

炎癥反應在腦血管疾病中發揮重要作用。相關文獻表明白細胞、中性粒細胞、中性粒細胞/淋巴細胞可以作為aSAH結局預測因子[6]。C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)與全身免疫炎癥指數(systemic immune inflammation index,SⅡ)是血管炎癥的潛在生物標志物,并作為急性缺血性腦卒中、頸動脈狹窄、心血管危險分層、深靜脈血栓獨立危險因素[7-10]。然而,CRP及SⅡ是否與非老年aSAH臨床預后相關仍不清楚。本研究分析了非老年aSAH患者入院時CRP、SⅡ與預后的關系,進一步探索其對非老年aSAH患者不良預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究收集并分析2021年7月至2023年4月鄭州大學第五附屬醫院收治的108例aSAH患者的臨床數據資料。納入標準:(1)首次發病,發病48 h以內入院,入院前未接受藥物、手術等治療;(2)經顱腦數字減影血管造影或CT血管成像確診為aSAH;(3)年齡18～65歲;(4)隨訪時間>3個月。排除標準:(1)合并感染性、腫瘤性、免疫性、血液性疾病或近期服用影響白細胞及血小板藥物;(2)腦內血管畸形、創傷性蛛網膜下腔出血、動靜脈瘺、煙霧病;(3)妊娠或哺乳期婦女;(4)臨床資料不完整。

1.2 研究方法

收集研究對象的一般臨床資料(性別、年齡、個人史、既往史)以及Hunt-Hess分級、Fisher分級、動脈瘤大小、責任動脈瘤位置(前循環動脈瘤包括頸內動脈巖骨段、海綿竇段、眼動脈、脈絡膜前動脈、大腦中動脈、前交通動脈瘤、后交通動脈、頸內動脈分叉動脈瘤、遠段大腦前動脈瘤;后循環動脈瘤包括基底動脈干動脈瘤、小腦上動脈瘤、小腦前下動脈瘤、小腦后下動脈瘤、椎動脈動脈瘤、基底動脈頂端動脈瘤、大腦后動脈瘤)、動脈瘤治療方式(保守、栓塞、夾閉)、實驗室檢查指標(入院血常規、D-二聚體、CRP等),所有檢測均由鄭州大學第五附屬醫院檢驗科完成,并由此計算出SⅡ水平,SⅡ為中性粒細胞計數(×109L-1)與血小板計數(×109L-1)乘積除以淋巴細胞計數(×109L-1)的商。

1.3 預后評估和分組

患者出院3個月后通過電話或者門診隨訪,根據改良Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)評價患者的功能預后并進行分組。mRS評分0～6分,共7級,0分表示完全無癥狀;1分表示雖然有癥狀,但明顯功能障礙,能獨立完成所有日常工作和生活;2分表示輕度殘疾,不能獨立完成發病前所有活動,但不需他人幫助能照料自己的日常生活;3分表示中度殘疾,雖需部分幫助,但可獨立行走;4分表示中重度殘疾,不能獨立行走且日常生活需要別人幫助;5分表示重度殘疾,臥床以及二便失禁,日常生活完全依賴他人;6分表示死亡。mRS評分0～2分提示預后良好,3～6分提示預后不良。

1.4 統計學方法

所有數據采用軟件SPSS 26.0和GraphPad Prism 9.5進行分析。計數數據的比較使用χ2檢驗或Fisher精確檢驗,計量數據根據分布方式采用兩獨立樣本t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。所有在單變量分析中顯示統計學差異的參數納入多元logistic回歸模型,采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析SⅡ、CRP比值對非老年aSAH患者近期預后的評估價值。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 非老年aSAH不同預后患者的臨床資料

不同預后結局患者的一般臨床資料及單因素分析顯示:共108例非老年aSAH被納入研究,其中男38例(35.2%),女70例(64.8%);前循環動脈瘤63例,后循環動脈瘤45例;動脈瘤直徑≥5 mm 58例,直徑<5 mm 50例;手術治療91例,其中栓塞43例,夾閉48例;預后良好60例,預后不良48例。兩組患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、動脈瘤位置、D-二聚體等差異無統計學意義(P>0.05),Fisher分級、Hunt-Hess分級、CRP、白細胞計數、淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、SⅡ差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組非老年aSAH患者臨床資料的單因素分析

2.2 影響非老年aSAH患者預后不良的多因素回歸分析

二元logistic回歸分析中顯示,Fisher分級、CRP、SⅡ是aSAH患者3個月預后不良的獨立預危險因素,見表2。

表2 影響非老年aSAH患者預后的多因素logistic回歸分析

2.3 CRP、SⅡ及二者聯合對非老年aSAH患者預后不良的預測價值

繪制ROC曲線分析CRP、SⅡ及二者聯合對非老年aSAH患者預后不良的預測價值,結果顯示,CRP、SⅡ均可預測非老年aSAH患者預后不良且二者聯合的曲線下面積(area under curve,AUC)值最大。見表3。

表3 CRP、SⅡ及二者聯合對非老年aSAH患者預后不良的預測價值

3 討論

aSAH是最致命的腦卒中之一,在全球范圍內有較高的發病率,神經系統后遺癥嚴重影響生活質量,加重了全球經濟負擔。傳統觀點認為,aSAH是一種主要影響老年人的卒中疾病。然而,在過去10 a中,非老年人aSAH的發病率明顯增加[11-12]。與老年人aSAH相比,非老年aSAH患者基礎疾病較少,入院CT掃描時腦積水、腦室內出血的發生率以及再出血發生率較低[13],但一些非老年aSAH患者最終致殘,甚至死亡。因此,對非老年人aSAH預后進行預測十分重要。

Fisher分級通過對CT上表現aSAH出血的部位及程度進行評估。高級別Fisher分級與aSAH不良結局密切相關[14-15],本研究結果與之相符。另外,本研究多因素logistic分析結果提示Fisher分級為非老年aSAH不良預后的獨立危險因素。Fisher分級越高,腦血管痙攣的風險越大。腦大動脈痙攣嚴重程度與神經功能障礙程度呈正相關,而微動脈痙攣致使腦組織血液供應減少,甚至進展為腦梗死。高級別Fisher分級的非老年aSAH常伴嚴重的蛛網膜下腔出血,可能更易誘發腦血管痙攣,導致不良預后。

CRP是肝細胞合成的重要炎癥標志物,在感染、缺血以及創傷等條件下受到細胞因子刺激后快速產生。CRP不僅與短暫性腦缺血發作或腔隙性卒中的患者第一次腦血管事件有關,還幫助識別輕微缺血性卒中后第二次缺血事件風險[16]。短暫性腦缺血及腦卒中伴隨高水平CRP者其神經功能結局差、病死率高[17]。急性期CRP是卒中后抑郁、認知障礙、靜脈溶栓和卒中相關感染的生物標志物[18-21]。不同于缺血性卒中是由動脈閉塞引起,出血性卒中多因腦動脈破裂引起。aSAH是出血性卒中疾病中最危急且迅速進展的疾病,動脈瘤破裂后,血液沉積到蛛網膜下腔刺激腦組織并激活中樞神經系統中的免疫調節細胞,大量炎癥細胞會進入蛛網膜下腔,迅速引起炎癥級聯反應。盡管CRP與aSAH之間的生理病理機制尚不完全清楚,但越來越多的研究表明,CRP可能是aSAH患者預后不良的預測指標。Zhang等[22]研究發現CRP與aSAH患者疾病嚴重程度有關。同樣,本研究發現4例死亡非老年aSAH患者均表現出較高的CRP,推測CRP與非老年aSAH疾病嚴重程度有關。此外,本研究發現高水平CRP增加了非老年aSAH患者的不良結局。本研究ROC曲線分析顯示,CRP預測非老年aSAH預后不良的敏感度、特異度、AUC分別為99.9%、60.0%、0.874,表明CRP對非老年aSAH患者的預后不良具有中等的預測價值,但特異性較差。

SⅡ是一種反映免疫狀態平衡和血栓的新型生物標志物。SⅡ升高代表免疫失調(中性粒細胞計數較高和淋巴細胞計數較低)和促血栓形成(血小板計數較高)。aSAH患者炎癥和血栓形成之間具有強烈相互作用,炎癥反應系統增加血小板活化以及聚集,血小板可以通過釋放促炎因子以及與中性粒細胞的直接相互作用來激活或傳遞炎癥反應[23]。SⅡ作為炎癥與血栓形成的綜合指標,更加能夠反映aSAH患者機體的整體狀態,是SAH患者發生遲發性腦缺血不良預后的潛在預測指標[24]。然而,SⅡ與非老年aSAH之間的關聯尚無文獻報道。本研究發現,SⅡ升高是非老年aSAH患者預后不良的獨立危險因素,考慮可能由以下因素引起:第一,aSAH激活交感腎上腺通路,誘發兒茶酚胺激增,導致全身炎癥反應。aSAH預后不良患者中性粒細胞計數升高、淋巴細胞計數較低[25],本研究結果與之一致。急性期aSAH患者的T細胞消耗降低[26],中性粒細胞升高并浸潤中樞神經系統,激活小膠質細胞,引發炎癥級聯反應,致使神經元細胞死亡及腦損傷。老年aSAH神經元線粒體的數量逐漸減少,神經元細胞對于炎癥及氧自由基高度敏感,而非老年aSAH與之相反,本研究中多數非老年aSAH預后良好可能與此相關[13]。文獻結果顯示高水平的中性粒細胞增加了aSAH患者遲發性腦缺血和血管痙攣風險[24,27]。與老年患者相比,非老年aSAH患者發生血管痙攣的占比明顯增加[28]。綜合分析,炎癥反應可能增加非老年aSAH患者的血管痙攣風險,加重腦功能障礙。第二,aSAH急性期大量激活信號(包括血小板活化因子、血小板衍生因子)促使血小板活化。Romano等[29]采用經顱多普勒超聲發現70%的SAH腦動脈微栓塞信號。同樣,Stein等[30]在SAH尸檢中發現腦動脈微血栓。因此,aSAH后可能引起血小板聚集形成微血栓,導致腦缺血和腦組織死亡。本研究重點為分析炎癥指標與aSAH預后的關系,進一步探索了CRP、SⅡ及二者聯合對非老年aSAH患者預后不良的預測價值。本研究ROC 曲線分析顯示,CRP與SⅡ聯合預測非老年aSAH預后不良的曲線下面積是0.911,均較單獨的CRP、SⅡ曲線下面積高,表明CRP與SⅡ聯合對非老年aSAH預后的預測價值更高。CRP與SⅡ聯合的特異度高達95%,提示二者聯合可以作為非老年aSAH患者的預后不良的特異性預測指標。

4 結論

CRP與SⅡ可能成為預測非老年aSAH預后的生物標志物,且二者聯合表現出更高的預測價值。本研究有不足之處,數據收集來源于單中心回顧性資料,僅調查了發病率高及負擔重的非老年aSAH,研究結果推廣到aSAH人群需通過更大樣本量的前瞻性研究進一步驗證。