HBV相關慢加急性肝衰竭患者血清SDC-1、ZEB1表達水平與近期預后的相關性分析

胡瑞華

(濮陽市人民醫院 感染性疾病科,河南 濮陽 457000)

機體持續感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)可引起慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB),且部分患者在急性損傷或其他誘因作用下,可短期內發生肝功能失代償,最終形成慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF),病死率較高[1-2]。因此,尋找與HBV相關ACLF(HBV-related ACLF,HBV-ACLF)發生發展相關,且可預測HBV-ACLF患者預后的標志物,對選擇治療手段,改善預后十分重要。HBV感染、炎癥反應、缺血缺氧損傷、免疫損傷是影響HBV-ACLF發生發展的重要因素[3-4]。多配體蛋白聚糖-1(syndecan-1,SDC-1)是危重患者死亡的危險因素,且其可作為監測腎、肝功能障礙的標志物[5]。E盒結合鋅指蛋白1(zinc finger E-box-binding homeobox 1,ZEB1)在HBV感染患者中表達水平升高,其可能影響HBV宮內感染[6]。但血清SDC-1、ZEB1水平與HBV-ACLF患者近期預后的關系尚不明確。本文通過測定HBV-ACLF患者血清SDC-1、ZEB1水平,探究兩者與患者近期預后的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究經醫院醫學倫理委員會審批。選取濮陽市人民醫院2020年1月至2022年10月收治的130例HBV-ACLF患者,男87例,女43例,年齡32～68(49.64±12.49)歲。納入同期于本院就診的130例CHB患者,男84例,女46例;年齡32～68歲,平均(48.35±12.30)歲。納入同期健康體檢者130例為對照組,男81例,女49例,年齡32～68(47.82±12.13)歲。3組性別、年齡差異無統計學意義(P>0.05)。(1)納入標準:HBV-ACLF患者符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[7]中HBV-ACLF判定標準;CHB患者符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[8]中CHB診斷標準;HBV-ACLF、CHB患者檢查資料均齊全。(2)排除標準:合并嚴重真菌、細菌、艾滋病毒、梅毒感染或其他類型肝炎病毒感染;患有藥物性肝病、原發性硬化性膽管炎、酒精性肝病、免疫性肝病;患有肝癌或其他腫瘤;合并腎功能不全;妊娠女性;失訪的HBV-ACLF患者。

1.2 檢測方法

收集患者入院時及健康體檢者體檢當日外周血5～6 mL,室溫靜置約30 min,5 400 r·min-1離心5 min,分離出血清,存于-70 ℃冰箱。利用人SDC-1 ELISA試劑盒、ZEB1 ELISA試劑盒配制SDC-1、ZEB1的標準品溶液,解凍血清,酶標儀檢測SDC-1、ZEB1標準品溶液及血清樣本吸光度,繪制SDC-1、ZEB1回歸曲線,根據SDC-1、ZEB1的回歸方程,計算血清SDC-1、ZEB1水平。

1.3 隨訪方法

對所有HBV-ACLF患者隨訪3個月,隨訪起點為HBV-ACLF患者入院次日,隨訪截至2023年1月或HBV-ACLF患者死亡。根據隨訪3個月的生存情況將其分為生存組(76例)和死亡組(54例),并收集兩組HBV-ACLF患者年齡、飲酒、男/女比、吸煙、體重指數、血小板計數(platelet count,PLT)、谷丙轉氨酶(alanine transaminase,ALT)、白細胞計數(white blood cell count,WBC)、HBV DNA、谷草轉氨酶(aspartate transaminase,AST)、終末期肝病模型(model of end-stage liver disease,MELD)評分、白蛋白水平等。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 血清SDC-1、ZEB1水平

與對照組相比,其他兩組血清SDC-1、ZEB1水平升高(P<0.05);與CHB組相比,HBV-ACLF組患者血清SDC-1、ZEB1水平升高(P<0.05)。見表1。

表1 3組血清SDC-1、ZEB1水平比較

2.2 不同預后HBV-ACLF患者一般資料及血清SDC-1、ZEB1水平

與生存組相比,死亡組HBV-ACLF患者白蛋白降低(P<0.05),血清SDC-1、ZEB1水平及MELD評分升高(P<0.05),年齡、性別、體重指數、吸煙、飲酒、PLT、WBC、HBV DNA、AST、ALT組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同預后HBV-ACLF患者一般資料及血清SDC-1、ZEB1水平比較

2.3 Cox回歸分析HBV-ACLF患者預后的影響因素

以HBV-ACLF患者是否死亡(否=0,是=1)為因變量,以白蛋白、MELD評分、SDC-1、ZEB1為自變量,行Cox回歸分析,結果顯示MELD評分、SDC-1、ZEB1是HBV-ACLF患者死亡的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響HBV-ACLF患者預后的Cox回歸分析

2.4 血清SDC-1、ZEB1、MELD評分對HBV-ACLF患者預后的評估價值

ROC曲線顯示,血清SDC-1、ZEB1、MELD評分聯合預測HBV-ACLF患者預后的曲線下面積(area under curve,AUC)為0.966,高于三者單獨預測HBV-ACLF患者預后的AUC(分別為0.864、0.886、0.850),且三者聯合預測敏感度、特異度高。見表4。

表4 血清SDC-1、ZEB1、MELD評分對HBV-ACLF患者預后的預測效能

3 討論

ACLF是一種危重肝病,其可表現為肝性腦病、凝血功能障礙、黃疸,進展快,預后差[9-10]。HBV是導致ACLF的重要因素,HBV-ACLF在肝衰竭中占比高,病死率高[11]。此外,臨床多采用MELD評估肝病患者預后,但其評估價值有限,因此,需尋找更為有效的評估HBV-ACLF患者預后的方法。

SDC-1是一種跨膜糖蛋白,其可調節組織修復,介導細胞黏附,調節免疫反應,維持黏膜屏障功能,募集白細胞,影響炎癥反應,與休克、慢性阻塞性肺疾病發生發展有關[12-13]。SDC-1在感染性休克中呈高水平,檢測血漿SDC-1水平有利于臨床評估感染性休克患者病情及預后[14]。盛莉等[15]研究發現,發生肝癌的肝硬化患者中血清SDC-1水平較高,且SDC-1可輔助預測肝癌患者預后。本研究顯示,對照組、CHB組、HBV-ACLF組血清SDC-1水平依次升高,與其在感染性休克[14]、肝癌[15]中的趨勢一致,提示SDC-1可能與CHB、HBV-ACLF病理變化關系密切,推測HBV感染人體后,宿主產生抵御機制,SDC-1通過調節機體免疫反應進而影響CHB、HBV-ACLF病理發展,或機體感染HBV后,機體產生炎癥介質,SDC-1通過影響炎癥反應,進而影響HBV-ACLF進展。進一步研究,死亡組患者血清SDC-1水平高于生存組,提示SDC-1可能與患者預后有關。本研究顯示血清SDC-1預測HBV-ACLF患者預后的AUC為0.864,當血清SDC-1水平較高時,患者死亡風險較高,提示血清SDC-1對患者預后有一定預測價值。

ZEB1是一種轉錄因子,其參與胚胎發育,影響炎癥反應、介導上皮-間質轉化,與肝纖維化、肝癌等發展過程相關[16-17]。近期研究顯示,ZEB1在肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)中呈高表達,其可促進HCC細胞增殖、抑制HCC細胞凋亡,可能是治療HCC的潛在靶點[18]。ZEB1在酒精性肝病中表達上調,通過影響肝臟脂質積累、炎癥反應影響酒精性肝病進程[19]。本研究中HBV-ACLF患者血清ZEB1水平高于CHB患者、健康體檢者,與其在HCC[18]、酒精性肝病[19]中的趨勢相似,提示ZEB1可能參與HBV-ACLF病變過程。分析原因,ZEB1可能通過影響上皮-間質轉化促進肝損傷,從而在HBV-ACLF中發揮作用。本研究結果顯示,死亡HBV-ACLF患者血清ZEB1水平高于生存患者,血清ZEB1預測HBV-ACLF患者預后的AUC為0.886,當血清ZEB1水平>7.54 μg·L-1時,患者死亡風險較大,提示ZEB1可能影響HBV-ACLF患者預后,可能是預測HBV-ACLF患者預后的潛在指標。

既往研究顯示,MELD評分可用于評估HBV-ACLF患者預后[20]。本研究顯示,死亡組HBV-ACLF患者MELD評分高于生存組,與李艷艷等[20]研究結果相符,且MELD評分預測HBV-ACLF患者預后的AUC為0.850,當MELD評分>28.20分時,HBV-ACLF患者死亡風險大,提示MELD評分可作為預測HBV-ACLF患者死亡的有效指標。本研究結果顯示,SDC-1、ZEB1、MELD評分聯合預測HBV-ACLF患者預后的AUC為0.966,敏感度為96.3%,高于三者單獨預測的AUC、敏感度,且特異性可達85.5%,提示三者聯合可提高對HBV-ACLF患者預后預測的敏感度,增加對HBV-ACLF患者預后的預測價值,為臨床判斷HBV-ACLF患者預后提供更為有效的方法。Cox回歸顯示,血清SDC-1、ZEB1水平、MELD評分升高增加HBV-ACLF患者死亡風險,這提示及時監測患者血清SDC-1、ZEB1水平,確定MELD評分,可能有助于臨床預防HBV-ACLF患者死亡。

4 結論

HBV-ACLF患者血清SDC-1、ZEB1水平較高,二者均與HBV-ACLF患者近期預后有關,且血清SDC-1、ZEB1與MELD評分聯合可較好地預測HBV-ACLF患者預后。