激素序貫療法聯合免疫球蛋白治療兒童川崎病的效果

丁建華

(開封市兒童醫院 兒科內三科,河南 開封 475200)

川崎病是兒童常見的急性自限性血管炎,病程呈自限性,多數患兒預后良好,但少部分可伴發冠狀動脈病變,嚴重時可出現后天性心臟病,早期治療十分重要。免疫球蛋白是治療兒童川崎病主要藥物之一,能夠減輕患兒癥狀,抑制或減少冠狀動脈病變的發生[1]。目前免疫球蛋白第2次沖擊治療廣泛用于免疫球蛋白無應答的川崎病患兒中,但仍有部分患兒治療效果不佳[2]。糖皮質激素可通過多種信號通路起到抗炎作用,進而減少川崎病引起的心血管損害,有利于改善患兒預后[3-4]。激素序貫療法是通過調整糖皮質激素的用法用量,保證藥物治療效果,并減少藥物劑量,進而減少不良反應發生風險。結合激素序貫療法的特點,本研究觀察激素序貫療法聯合免疫球蛋白治療兒童川崎病的臨床效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

經醫院醫學倫理委員會審核批準,前瞻性選擇2022年1—12月醫院收治的100例經免疫球蛋白治療無應答的川崎病患兒。患兒家屬簽署知情同意書。納入標準:川崎病符合《兒科學(第9版)》[5]中相關標準;發熱5～10 d;年齡≤6歲。排除標準:入組前接受針對川崎病的特異性治療;既往有川崎病病史;入組前使用過免疫制劑或糖皮質激素藥物;合并惡性腫瘤或先天性心臟病;合并嚴重肝、腎功能不全;存在抗免疫球蛋白A抗體的選擇性免疫球蛋白A缺乏;有全身性真菌感染、水痘感染或結核、麻疹等無法控制的感染;合并胃腸道潰瘍、高血壓、高血糖、免疫缺陷等疾病;對免疫球蛋白或糖皮質激素過敏。

按照隨機數字表法將患者分為對照組與觀察組,各50例。觀察組男31例,女19例;年齡1～6歲,平均(3.42±0.97)歲;體溫38.2～41 ℃,平均(39.27±0.78)℃。對照組男30例,女20例;年齡1～6歲,平均(3.34±0.92)歲;體溫38.5～40.8 ℃,平均(39.33±0.85)℃。兩組患兒一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

(1)基礎治療。患者均接受常規藥物治療,包括抗血小板聚集及護肝、補充液體等。經常規治療后出現免疫球蛋白無應答現象的患兒繼續接受后續治療。(2)對照組。基礎治療無效后再次接受免疫球蛋白沖擊治療,靜脈注射靜注人免疫球蛋白(pH4)(上海萊士血液制品股份有限公司,國藥準字S10980061),每次2.0 g·kg-1,單次輸注,治療2周。(3)觀察組。在對照組基礎上接受激素序貫治療。靜脈滴注注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(重慶華邦制藥有限公司,國藥準字H20143136),每日1次,每次2 mg·kg-1,連續輸注5 d,第6天起改為口服甲潑尼龍片(津藥藥業股份有限公司,國藥準字H20020224),每日1次,每次2 mg·kg-1,連續治療2周。

1.3 觀察指標

(1)臨床癥狀消退時間:退熱、黏膜充血消失、淋巴結腫大消退、手足硬腫消退時間。(2)炎癥指標及細胞因子:采集患兒空腹靜脈血10 mL,取2 mL抗凝處理后,使用紅細胞沉降率測定儀測定紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR);另取3 mL,使用血細胞分析儀測定白細胞計數(white blood cell,WBC);剩余5 mL,離心10 min,轉速4 000 r·min-1,半徑8 cm,使用酶聯免疫分析儀測定血清C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平,儀器與配套試劑盒購自嘉興科瑞迪醫療器械。(3)不良反應:記錄患兒治療期間嘔吐、腹瀉、過敏、肝功能異常情況。(4)心血管損害:治療結束后,隨訪12周,以電話隨訪為主,門診隨訪為輔,記錄隨訪期間心血管損害發生情況,如冠狀動脈擴張、心包積液、心肌炎、心律失常等。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床癥狀消退時間

觀察組癥狀消退時間短于對照組(P<0.05)。

表1 兩組癥狀消退時間比較

2.2 炎癥指標

治療后,兩組CRP、ESR、WBC低于治療前,觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組炎癥指標比較

2.3 細胞因子

治療后,兩組MMP-9、VEGF低于治療前,觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組細胞因子水平比較

2.4 不良反應

兩組治療期間不良反應總發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較(n,%)

2.5 心血管損害情況

隨訪12周,觀察組3例發生心血管損害,發生率為6.00%;對照組發生11例,發生率為22.00%。觀察組心血管損害發生率低于對照組(χ2=5.316,P=0.021)。

3 討論

川崎病以全身中小血管非特異性反應為特征,可引起冠狀動脈損害,嚴重可發生心力衰竭、缺血性心肌病等,增加病死風險[5]。臨床治療川崎病首選免疫球蛋白,可抑制B細胞產生內皮細胞抗體,減少致炎反應的抗體,并且能抑制單核-巨噬細胞表面Fc受體,發揮抗炎作用,減輕川崎病患兒炎癥反應[6]。同時免疫球蛋白還能激活免疫細胞,達到治療目的[7]。但部分川崎病患兒存在免疫球蛋白無應答,且再次接受免疫球蛋白沖擊治療后效果并不理想。

甲潑尼龍具有抗炎、抑制毛細血管擴張、減輕組織損傷等多種藥理作用,適用于川崎病早期的治療中[8]。本研究發現,激素序貫療法聯合免疫球蛋白治療川崎病,可促進患兒癥狀改善,并減輕炎癥反應。分析原因在于,糖皮質激素可作用于糖皮質激素受體,阻斷其活化,并穩定細胞膜,進而抑制炎癥反應,減輕川崎病患兒血管炎癥狀[9]。同時糖皮質激素還能夠影響炎癥因子核因子的活性,減少炎癥細胞因子的釋放,并促進抗炎因子的釋放,進而減輕炎癥反應[10]。因此激素序貫療法聯合免疫球蛋白治療帶來的抑制炎癥效果更佳。

MMP-9為MMPs家族成員,與血管損傷疾病相關[11]。本研究發現,激素序貫療法聯合免疫球蛋白可降低川崎病患兒血清MMP-9水平。這可能是因為糖皮質激素可通過抑制巨噬細胞,減少白細胞介素等多種促炎因子的釋放,進而降低MMP-9的表達[12]。VEGF可促進內皮細胞游戲分裂,增加冠狀動脈通透性,引起血管內皮細胞胞外基質改變,進而促進血管生長,引起微血管擴張,導致冠狀動脈病變的發生[13]。本研究發現,激素序貫療法聯合免疫球蛋白可下調川崎病患兒血清VEGF表達。考慮是由于糖皮質激素經靜脈或口服后,可結合患兒體內糖皮質激素受體,形成激素-受體復合物,作用于靶基因中的激素反應元件,再由多種信號傳導通路對靶基因的表達發揮調控作用,進而減少VEGF的分泌,促使血管內皮細胞凋亡,減輕冠狀動脈血管損傷[14]。

但使用糖皮質激素治療也存在一定風險,包括藥物不良反應、增加冠狀動脈瘤風險。本研究發現,兩組不良反應率差異無統計學意義。提示聯合治療方案安全性可。這是因為激素序貫療法通過前期靜脈注射,中后期改為口服,減少輸液對兒童血管的破壞,進而不增加不良反應。最后本研究比較了兩組患兒隨訪12周心血管損害情況,發現激素序貫療法聯合免疫球蛋白治療川崎病,可減少心血管損傷的發生。考慮與糖皮質激素通過下調MMP-9、VEGF表達、減輕冠狀動脈血管損傷有關。本研究也存在一定局限性,如未對比激素序貫療法與常規激素用法的區別,此外本研究中患兒免疫球蛋白使用時間存在差異,可能會對研究結果產生一定偏倚,仍需進一步展開研究加以驗證。

4 結論

激素序貫療法聯合免疫球蛋白治療川崎病免疫球蛋白無應答的患兒,可加快患兒癥狀改善時間,減輕患兒炎癥反應,降低MMP-9、VEGF表達,降低心血管損害的發生風險,且安全性好。