結直腸癌早篩、早診、早治上海方案（2023年版）

上海市抗癌協會大腸癌專業委員會

結直腸癌是我國常見的惡性腫瘤，隨著居民生活水平的不斷提高和飲食習慣的改變，中國結直腸癌的發病率逐年升高［1］。降低中國結直腸癌的發病率和死亡率已成為刻不容緩的重大臨床問題。

結直腸癌篩查和早診、早治可以有效地降低結直腸癌患者的死亡率。隨著人群結直腸癌篩查項目的廣泛開展，讓基層醫院也能規范結直腸癌篩查和診治方案對保障結直腸癌防治效果至關重要。上海在國內較早開展結直腸癌篩查項目，也取得了一定的經驗和成果，同時也一直強調結直腸癌的規范化診斷和治療，因此，針對基層醫師對于結直腸癌背景、風險預防、常用篩查手段、規范性診斷和治療等方面認知不足的現狀，上海市抗癌協會大腸癌專業委員會組織上海各大醫院結直腸癌診治專家，共同編寫《結直腸癌早篩、早診、早治上海方案（2023年版）》。本方案從結直腸癌的流行病學、危險因素及保護因素、癌前病變及早期結直腸癌、篩查、早期結直腸癌的診斷和早期結直腸癌的治療等6個方面分別進行了詳細介紹，并提供了相關建議供臨床參考。本方案旨在規范中國基層醫院在結直腸癌篩查與早診、早治上的實踐，提升中國結直腸癌的防治效果。

1 結直腸癌的流行病學

1.1 中國結直腸癌的發病率形勢

癌癥是中國一個重大的公共衛生問題，已成為中國居民常見的死亡原因之一。目前，中國癌癥的發病率、死亡率仍呈持續上升趨勢，每年癌癥所致的醫療花費超過2 200億元。癌癥防治是實現《“健康中國2030”規劃綱要》，維護廣大人民生命健康的一項重要舉措。

2022年2月，國家癌癥中心發布了最新的全國癌癥統計數據［1］。全國腫瘤登記中心負責全國腫瘤登記數據收集、質量控制、匯總、分析及發布工作，由于全國腫瘤登記中心的數據一般滯后，本次報告發布數據為全國腫瘤登記中心收集匯總的全國腫瘤登記處2016年的登記資料。國家癌癥中心發布的數據［1］顯示，2016年中國結直腸癌發病率仍呈不斷上升趨勢（圖1A）。2016年中國結直腸癌新發病例數約40.8萬例，已經躍居癌癥發病譜的第2位（圖1B）。中國結直腸癌發病率為29.51/10萬，世標發病率為18.05/10萬，占全部惡性腫瘤新發病例的9.68%。2021年GLOBOCAN 2020［2］的數據顯示，2020年全球結直腸癌總體發病率已升至第3位，全球新發病例數約為193萬例，預計中國2020年新發結直腸癌約55.55萬例，占所有惡性腫瘤的12.2%，高居中國癌癥發病譜第2位。

圖1 中國結直腸癌發病率趨勢Fig.1 Colorectal cancer incidence trends in China

中國結直腸癌患者發病年齡在2005—2014年保持相對穩定，平均年齡為59.3歲，低于全球平均確診年齡（68.8歲）［3］。確診結直腸癌時，患者年齡在45歲以下的比例，從2005年的17.9%下降至2014年的10.7%；相比之下，45 ～ 59歲時確診的比例，從2005年的44.5%上升至2014年的52.8%。

中國結直腸癌發病率存在明顯的性別差異，男性結直腸癌發病風險高于女性（圖2A）。中國男性結直腸癌總世標發病率為女性的1.48倍。中國男性和女性結直腸癌發病率在40歲后呈明顯上升趨勢，75 ～ 79歲達到頂峰，男性各年齡段發病率均明顯高于女性，且隨年齡升高差距逐漸增大。2000—2016年，中國男性所有癌癥的年齡標準化發病率保持穩定，但女性每年顯著增加2.3%。然而，男性結直腸癌發病率的平均年百分比上升趨勢是女性的2倍（2.4%vs1.2%）。

圖2 中國結直腸癌發病率特征Fig.2 Characteristics of colorectal cancer incidence in China

分析確診時腫瘤疾病分期發現，中國結直腸癌早期患者比例下降，而晚期確診的患者比例上升顯著。確診為Ⅱ期結直腸癌患者的比例由2005年的36.5%下降至2014年的29.0%；而確診Ⅳ期結直腸癌的比例由2005年的13.5%上升至2014年的20.5%。確診為Ⅰ和Ⅲ期結直腸癌患者的比例未發生顯著變化［3］。晚期結直腸癌患者診斷比例的增加，對中國結直腸癌的防控帶來了重大挑戰。

根據腫瘤發病部位劃分，中國結直腸癌發病部位以直腸癌為主。然而，近年來，中國結腸癌患者比例不斷增加，直腸癌患者比例逐漸下降（圖2B）。結腸癌患者的比例由2005年的37.6%增加至2014年的42.4%，而直腸癌患者的比例從2005年的62.4%下降至2014年的57.6%［3］。最新國家癌癥統計數據［4-5］表明，在中國結直腸癌病例中結腸癌發病率約占50.2%，直腸癌發病率略低于結腸癌，占49.8%。進一步根據結腸解剖學部位細分發現，在全部的結腸癌病例中，乙狀結腸癌發病率最高，約占42.14%，升結腸癌占23.55%，橫結腸癌占9.00%，降結腸癌占8.03%，盲腸癌占6.50%，結腸肝曲癌占4.88%，交搭跨越部位占2.41%，闌尾癌占1.92%，脾曲癌占1.57%（圖2C）。

從發病地域分布上看，中國結直腸癌發病在地域分布上存在明顯差異，具體表現為城鄉分布差異與東西部分布差異［1］。城鄉分析結果顯示，城市地區的結直腸癌發病率略高于農村地區（圖2D），但差異正在逐漸縮小。2015年中國城市地區結直腸癌世標發病率為農村地區的1.42倍［6］，2016年中國城市地區結直腸癌世標發病率較農村地區縮小為1.36倍［1］。這一現象可能是由于結直腸癌相關危險因素的城鄉差異正在逐漸縮小，如慢性感染、吸煙、飲食等日常習慣及空氣污染等，導致發病率日趨接近。東西部分析結果顯示，東部地區的結直腸癌發病率高于中部地區和西部地區，中部與西部地區結直腸癌發病率相近。進一步分析表明，華南地區發病率最高，其后依次為東北、華東、華北、西南、華中和西北地區［4］。

1.2 中國結直腸癌患者的死亡率形勢

近年來，中國結直腸癌患者死亡率呈逐年上升趨勢。2022年國家癌癥中心發布的最新數據［1］顯示，2016年中國結直腸癌全因死亡人數約19.6萬人，居癌癥全因死亡譜第4位（圖3A）。同時，GLOBOCAN 2020［2］的數據顯示，至2020年，全球結直腸癌死亡率已經躍居全球癌癥全因死亡第2位，因結直腸癌死亡人數預計達93萬例。2020年中國結直腸癌全因死亡預計將增至28.61萬例，約占所有惡性腫瘤全因死亡人數的9.5%，居癌癥全因死亡譜第5位。2016年中國結直腸癌死亡率為14.14/10萬，世標死亡率為8.13/10萬。中國男性結直腸癌死亡率約為女性結直腸癌死亡率的1.35倍，其中男性死亡率為16.17/10萬，世標死亡率為10.04/10萬；女性死亡率為12.01/10萬，世標死亡率為6.36/10萬（圖3B）。

圖3 中國結直腸癌死亡率趨勢Fig.3 Colorectal cancer mortality trends in China

中國結直腸癌患者死亡率存在明顯的性別差異。中國男性和女性的結直腸癌死亡率均在45歲后明顯上升，60 ～ 79歲的死亡率最高。同時，中國男性結直腸癌死亡率各年齡段均明顯高于女性，且兩者間差距隨年齡段升高而逐漸增大［1，4］。通過分析2000—2016年男性和女性結直腸癌死亡率變化發現，兩者死亡率隨時間變化趨勢不完全一致。2000—2016年，中國男性結直腸癌死亡率平均每年上升1.3%，而女性結直腸癌死亡率相對趨于平穩［1］。

中國結直腸癌患者死亡率亦存在明顯的地域差異（圖3C）。2016年，中國城市地區結直腸癌死亡率為農村地區的1.34倍［1］；與發病率類似，中國東部地區結直腸癌的死亡率高于中部地區和西部地區，中部和西部地區結直腸癌死亡率相近。進一步細分發現，華南地區結直腸癌死亡率最高，其后依次為東北、華東、華北、西南、華中和西北地區［4］。

經過不斷地研究和探索，中國結直腸癌治療方案變得更加復雜、多樣及完善。2005—2014年，更多的結直腸癌患者接受了聯合治療（手術治療聯合化療或放療）而并非單一的手術治療。接受單純手術治療的結直腸癌患者比例由2005年的51.3%下降至2014年的39.8%。有效的聯合治療不僅提高了結直腸癌手術的成功率，而且提高了患者的5年生存率。經統計，中國結直腸癌患者總體生存率從2003—2005年的47.2%上升至2012—2015年的56.9%［3］（圖3D）。

1.3 上海結直腸癌的發病率和死亡率形勢

上海作為中國城市地區和東部地區的典型代表，上海結直腸癌發病增速最為顯著（圖4A），惡性腫瘤發病率已從20世紀70年代初的第7位上升至第2位［7-9］。根據上海癌癥登記處數據［10］，上海結直腸癌發病率在過去20年中翻了一番，已接近發達國家的發病率水平。在過去30年中，上海結直腸癌發病率以每年4.2%的速度持續上升，但每年平均早期診斷率僅為12%。

圖4 上海結直腸癌發病率形勢Fig.4 Colorectal cancer incidence situation in Shanghai

2016年，上海市新發結直腸癌病例數為9 337例，占所有惡性腫瘤的12.55%，居惡性腫瘤發病譜第2位，其中男性為5 441例（58.27%），女性為3 896例（41.73%）。上海市結直腸癌粗發病率為64.48/10萬，男性為75.74/10萬，女性為53.40/10萬。標化發病率為24.64/10萬，男性為30.03/10萬，女性為19.52/10萬。上海市結腸直腸癌死亡例數為4 599例，占所有惡性腫瘤的12.43%，居惡性腫瘤死亡譜第2位，其中男性為2 684人（58.36%），女性為1 915人（41.64%）。上海市結直腸癌粗死亡率為31.76/10萬，男性為37.36/10萬，女性為26.25/10萬。標化死亡率為10.13/10萬，男性為12.94/10萬，女性為7.64/10萬［9］（圖5）。

圖5 2016年上海結直腸癌發病與死亡形勢Fig.5 Colorectal cancer incidence and mortality in Shanghai in 2016

以人群為基礎的篩查是結直腸癌防治的重要方法。2012年11月上海市重大公共衛生項目—社區居民大腸癌篩查項目正式啟動實施，在全市開展大腸癌防治健康教育與免費篩查服務（圖4B）。項目第一輪實施期間，超過100萬居民參加了初篩檢查，檢出大腸癌病例1 960例，早期比例達52.8%，是篩查前本市平均水平的4.36倍，同時亦篩查出各類癌前病變7 911例，實現了篩查項目的預期目標。自2013年起，上海市結直腸癌新發病例數不斷增加，可能與同期開展大腸癌篩查項目有關［8-11］，但還未影響到標化發病率的整體變化趨勢。其降低標化死亡率的效應也未充分體現，還需篩查項目持續和廣泛開展［9］。

針對上海市結直腸癌各年齡組發病率和死亡率的變化趨勢分析發現，2002—2012年，55歲及以上各組大部分年齡段結直腸癌發病率均呈上升趨勢（70 ～ 74歲組除外），而2012—2016年，已轉變為40 ～ 69歲組上升（60 ～ 64歲組除外），75歲及以上年齡組發病率已趨于穩定。考慮到上海的大腸癌篩查項目開展不久，而且僅覆蓋50 ～ 74歲人群，項目參與者多以60歲以上的老年人為主，在確診結直腸癌的同時，也發現大量的癌前病變，后者經過治療又相應地減少了癌癥的發生，從而影響發病率的變化［8-9］。同時，2012—2016年上海市結直腸癌各年齡組死亡率呈現總體改善趨勢，除85歲及以上組上升外，其余各組均已轉為下降或處于穩定狀態［9］。

上海市結直腸癌發病率及死亡率存在明顯的性別差異。2002—2016年，上海市男性結腸癌發病率及死亡率均呈明顯的上升趨勢，男性直腸癌發病率呈上升趨勢，死亡率趨于平穩；而上海市女性結腸癌發病率及死亡率均趨于平穩，女性直腸癌發病率及死亡率均呈下降趨勢。同時，55歲之后年齡組男性結直腸癌發病率及死亡率均顯著高于女性；男性直腸癌40歲之后年齡組發病率及50歲之后年齡組死亡率均顯著高于女性［9］。以上變化趨勢均提示中老年男性應是上海市結直腸癌防治研究和實施的重點關注人群。

綜上所述，中國結直腸癌的疾病負擔仍然很重，年齡、性別及城鄉差異較大，地區分布不均衡，癌癥防控形勢嚴峻。為此，針對結直腸癌的早期篩查、預防及治療更應當引起格外重視。對于特定人群采取針對性的篩查方法，從疾病初期阻斷結直腸癌的發生、發展進程，有望改善結直腸癌患者的整體生存預后。

2 結直腸癌的危險因素及保護因素

結直腸癌是全球第三大常見的癌癥，也是癌癥死亡的第二大原因。結直腸癌的病因和發病機理目前還不清楚，可能是由遺傳和環境等多種因素［如炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）、吸煙、過度飲酒、食用大量紅肉和加工肉等］共同作用引起的。

2.1 遺傳因素和家族史

結直腸癌有明顯的家族聚集性，研究［12］表明，約35%的結直腸癌患者有相應的家族史。其中，5% ～ 10%的病例存在明確的胚系基因變異，而大多數有結直腸癌病史的家族并不攜帶與癌癥相關的基因突變，稱為家族聚集性結直腸癌。多項研究和meta分析［13-14］指出，有一級/二級親屬患結直腸癌的個體，其發生結直腸癌的風險是普通人群的1.5 ～ 4.0倍。

遺傳性結直腸癌主要包括林奇綜合征（Lynch syndrome，LS）、家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）、黑斑息肉綜合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS）、幼年性息肉病綜合征（juvenile polyposis s y n d r o m e，J P S）和鋸齒狀息肉病綜合征（serrated polyposis syndrome，SPS）等（表1）。LS是最常見的遺傳性結直腸癌，約占所有新診斷結直腸癌病例的3%。在一般人群中，每280人中就有1人可能攜帶了LS相關的突變基因［15］。LS是一種常染色體顯性遺傳疾病，由錯配修復（mismatch repair，MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）及EPCAM基因的致病性突變引起。除結直腸癌外，LS也與子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌及腎盂癌等多種惡性腫瘤相關［16］。FAP是另一種常染色體顯性遺傳疾病，通常是由腺瘤性腸息肉病（adenomatous polyposis coli，APC）基因的致病性突變引起。典型FAP患者在青年時期即會出現大量的結腸腺瘤性息肉，如不治療，發生結直腸癌的風險接近100%。接受早期、高頻次的內鏡檢查以及適時的結腸切除術可以極大地改善FAP患者的預后［17］。MUTYH相關性息肉病（MUTYH-associated polyposis，MAP）是常染色體隱性遺傳綜合征，由MUTYH基因突變所致，發病年齡為45 ～ 55歲，至65歲發病風險約為80%。臨床表現包括多發性結直腸腺瘤性息肉和結直腸癌。與此同時，MAP患者的腸外腫瘤（包括十二指腸惡性腫瘤）的發生風險也會升高。家族性結直腸癌X型（familial colorectal cancer type X，FCCX）是指符合Amsterdam Ⅰ標準，但是腫瘤篩查結果未檢測出MMR缺陷（MMR deficiency，dMMR）和高度微衛星不穩定性（microsatellite instability-high，MSI-H）的患者［18］。約50%的符合Amsterdam Ⅰ標準的結直腸癌患者為FCCX。FCCX是一大類異質性極大的疾病，病因尚不清楚。有些可能是其他基因引起的單基因病，有些可能是多基因病，也有些可能是由于相似的環境因素和生活方式引起的，不是遺傳性疾病。FCCX的平均診斷年齡比LS相關結直腸癌更大，左半結直腸癌多見，發生結直腸癌的風險低，且較少出現腸外腫瘤［19-21］。

表1 遺傳性結直腸癌的列表及結直腸癌風險Tab.1 List of hereditary colorectal cancers and colorectal cancer risks

值得注意的是，由于客觀因素的限制，許多時候難以獲得確切的家族史信息，因此對于聲稱無相關家族史的人群并不能完全排除遺傳性結直腸癌的可能。同時，基于家族史的篩查已經成為結直腸癌早診、早治的一項重要策略［22］。

2.2 生活方式和飲食模式

盡管存在遺傳因素導致的個體差異，結直腸癌的發生風險與人們的生活方式同樣密切相關，并且改變生活方式可以在較短時間內較大幅度地改變結直腸癌的發病率［23］。通常認為肥胖、低體力活動、不良飲食（如紅肉和精加工肉類、低纖維、低鈣飲食）、飲酒及心理壓力等因素是結直腸癌發生的主要危險因素。

2.2.1 生活方式

缺乏體力活動是結直腸癌的危險因素之一［24］。體力活動可能通過促進腸道蠕動、增強免疫和改善代謝等來降低結直腸癌發生的風險［25］。近年來，久坐被認為是結直腸癌發生的另一個危險因素。有研究［26］顯示，每天看電視的時間每增加2 h，結直腸癌的發生風險就會增加7%（95% CI：1.05 ～ 1.10）。久坐會損害骨骼肌功能，導致胰島素抵抗，進而促使結直腸癌的發生［27］。

心理壓力是個體對環境事件反應的總和。一項長達21年納入61 563例患者的前瞻性研究［28］提示，長時間較高的心理壓力水平與直腸癌發病率顯著相關，但與結腸癌發病率無顯著相關性。此外，妊娠期間的高壓力水平和睡眠障礙也可能會影響后代的表觀遺傳構成，影響免疫系統和腸道功能，進而增加后代早發型結直腸癌的發生風險［29］。在壓力情況下，受損的免疫系統可能助長腫瘤免疫逃逸，進而促使結直腸癌的發生［30］。在已經確診的結直腸癌患者中，應激因素及相應介質也是影響疾病進展的重要生物學因素［31］。

2.2.2 飲食模式

長久以來，飲食是公認的導致結直腸癌發生的關鍵因素，高脂、高熱量、低纖維飲食和含硫微生物飲食是結直腸癌發生的危險因素之一。

為了反映食物的累加效應，目前營養研究的重點已從單個營養素或特定食物轉換到整體飲食模式［32］。在全球不同人群中進行的研究，主要分為兩類飲食模式：健康飲食模式，特征是大量攝入水果、蔬菜、谷物、堅果、豆類、魚或其他海鮮，以及低脂牛奶等乳制品，如謹慎飲食模式；不健康飲食模式，以大量攝入紅肉和加工肉類、含糖飲料、精制谷物、甜點為特征，如西方飲食模式［33］。不健康飲食模式導致結直腸癌發生的生物學機制可能是多方面的，是各種飲食成分相互作用的結果。例如，在不健康飲食模式中，紅肉和加工肉類可能直接導致結直腸癌的發生，每天紅肉和加工肉類攝入量每增加100 g，罹患結直腸癌的風險將增加12%（95% CI：1.04 ～ 1.21）［34］。此外，有研究［35］指出，含硫微生物飲食可增加結直腸癌的發生風險。含硫微生物飲食的特征是蔬菜豆制品的攝入量低，而加工肉制品的攝入量高。腸道微生物可與食品中的硫代謝產生致癌物質硫化氫，高含量的硫代謝微生物飲食與早發性結直腸腺瘤的發生風險呈正相關［35］。

2.2.3 飲酒和吸煙

任何類型的乙醇飲料中，乙醇都是明確的結直腸癌危險因素。已有研究［36］表明，即使是少量飲酒（每天≤1杯乙醇飲料），也會顯著增加結直腸癌的發生風險［相對危險度（risk ratio，RR） = 1.04，95% CI：1.01 ～ 1.06］。乙醇的致癌作用可能與腸道微生物代謝產物乙醛有關［37］。

香煙煙霧含有多種化合物，可通過循環系統或直接攝入到達結直腸黏膜，并誘發遺傳和表觀遺傳學改變［38］。一項觀察性研究的meta分析［39］發現，結直腸癌的發生風險隨著每年吸煙數量的上升而增長，并且開始吸煙的年齡越小，發生結直腸癌的風險越大。

2.2.4 代謝綜合征

結直腸癌的發生與代謝綜合征密切相關，其中肥胖是結直腸癌的重要危險因素，在結腸癌患者中尤其明顯［40］。評價肥胖的指標中，最常用的是體重指數（body mass index，BMI）和腰圍（waist circumference，WC），前者主要反映全身肥胖情況，后者主要反映腹部肥胖。有研究［41］表明，WC相比于BMI是結直腸癌發生的更強的危險因素。研究［42-43］發現，肥胖個體（BMI≥25 kg/m2）患結直腸癌的風險較體重正常個體明顯升高［比值比（odds ratio，OR） = 1.42，95% CI：1.19 ～ 1.68］，且隨著BMI的增加，結直腸癌的發生風險也逐漸增加。對于相同的BMI，亞洲人群的內臟脂肪含量相比白種人更多，男性的內臟脂肪含量比女性更多，可能與遺傳因素及激素水平有關［44］。內臟脂肪含量的差異造成男性和亞洲人群結直腸癌的發病率明顯較 高［45］。

除了肥胖，包括糖尿病在內的代謝綜合征同樣是結直腸癌發生的危險因素。有研究［46］指出，年齡＜50歲且患有Ⅱ型糖尿病的患者發生結直腸癌和高危腺瘤的風險增加。上述研究明確了代謝因素在結直腸癌病因和預防中的重要性，為后續的防治提供了有力參考。

因此，肥胖及代謝綜合征是結直腸癌發生的危險因素［47］。

2.3 腸道微環境

結直腸中存在大量的腸道菌群，腸道菌群與宿主有著復雜的共生關系，維護著腸道內環境穩定，保護腸道免受炎癥和癌癥侵襲。隨著研究的逐步深入，越來越多的證據［38，48-50］表明，腸道微環境與結直腸癌的發生存在相關性。

目前，幾種細菌已被證實可以通過特定的生物學機制在促進結直腸癌中發揮關鍵作用。例如，具核梭桿菌表達黏附素，包括FadA和Fap2，可與腫瘤細胞結合，激活致癌性Wnt/β-連環蛋白（β-catenin）信號轉導通路，其促癌作用依賴于菌株的持續定植及產生的毒素TcdB，其誘導結直腸癌的發生與結腸上皮細胞轉錄反應和致癌性黏膜免疫的改變有關［48］。

此外，腸道菌群失調也可能與結直腸癌發生有關。有研究［49］發現，結直腸癌患者的腸道菌群多樣性較健康人群明顯降低。另有研究［38］發現，早發型結直腸癌具有獨特的細菌代謝特征，使細胞具有更強的增殖和侵襲能力。

除了直接促進結直腸癌外，腸道菌群還可能通過與飲食的相互作用產生影響。抗生素、壓力和某些飲食成分可導致腸道微生態失調，進而導致有害細菌產物（如脂多糖）的積累，這些有害微生物的代謝物可能引起炎癥反應［50］。因此，避免不利的暴露因素可能對維持腸道微生態平衡乃至結直腸癌的防治至關重要。

2.4 抗生素使用

不恰當的抗生素使用可能與結直腸癌發生有關。一項meta分析［51］論證了抗生素使用與結直腸癌之間的關系，發現在曾經使用過抗生素的個體中，合并結直腸癌的風險增加，特別是廣譜抗生素。結直腸腺瘤與大多數結直腸癌的發生關系密切，被視為一種癌前病變。有研究［52］發現，成人抗生素的使用與結直腸腺瘤的發生風險增加有關，特別是直腸乙狀結腸惡性腫瘤。上述證據均支持抗生素使用對結直腸癌的發生具有不利影響，其機制可能涉及腸道微生態失調導致的致瘤細菌過度增長和侵襲、腸生物膜誘導的上皮生物學改變等［53］。綜上所述，抗生素的使用可能增加結直腸癌的發生風險，目前關于抗生素與結直腸癌關系的研究較少，但抗生素使用與結直腸癌的相關研究為后續進一步探索提供了初步證據。

2.5 IBD和寄生蟲

1863年，Virchow提出“炎癥和腫瘤”學說，炎癥與腫瘤發生的關系被逐漸證實。但迄今為止，這兩種病理學狀態之間轉化的分子變化仍然未明確。

自1925年Crohn等報道IBD相關結直腸癌以來，IBD是結直腸癌風險因素之一的理論已得到廣泛認同。潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）患者中結直腸癌的總患病率為3.7%，10、20和30年的結直腸癌累積患病率分別為2.0%、8.0%和18.0%。克羅恩病（Crohn’s disease，CD）患者中，10、20和30年的結直腸癌累積患病率分別為2.9%、5.6%和8.3%。盡管近期大規模人群研究［54］結果顯示，IBD相關的結直腸癌的發生風險有所下降，結直腸癌仍約占IBD死因的15%。

在全球范圍內，約有220萬例新發癌癥病例歸因于致癌感染，占新發癌癥總病例的15.4%。日本血吸蟲感染已被國際癌癥研究機構歸類為人類致癌可能。越來越多的流行病學和病理學證據涉及結直腸癌中的日本血吸蟲感染，導致腫瘤具有獨特的生物學行為。盡管目前缺乏實驗證據，但可用的流行病學和病理學數據的共識也強烈暗示了日本血吸蟲感染與結直腸癌之間的關聯。血吸蟲相關的結直腸癌的一些特點已有文獻［55］報道，包括診斷發病年齡晚，多為60 ～ 70歲，男性居多，罹患腫瘤的部位以遠端大腸為主，以及預后不良等。

2.6 目前已明確的結直腸癌保護因素

2.6.1 合理飲食

現有證據［56］表明，膳食纖維、全谷物及乳制品的攝入可降低結直腸癌的發生風險，膳食纖維，特別是不溶性纖維，可通過減少糞便運輸時間和增加糞便的體積進而減少結直腸上皮細胞對腸道內致癌物質的暴露。另一個提出的機制涉及與腸道菌群的相互作用，到達結腸但未消化的可溶性纖維很容易被厭氧腸道菌群發酵成短鏈脂肪酸（乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等）。人腸道細胞系的體外研究［57-58］表明，丁酸鹽可促進正常結腸細胞的存活和結腸腫瘤細胞的凋亡。

有研究［59］表明，增加攝入水果和蔬菜等含有可溶性植物纖維素的食品，可以降低結直腸腺瘤及結直腸癌的發生風險。然而，一篇納入了14項研究的meta分析［60］發現，相比每日攝入少于200 g水果和蔬菜，每日攝入超過800 g可降低遠端結腸癌的發生風險（RR = 0.74），但不會降低近端結腸癌的發生風險。而隨后一篇包含19項隊列研究的meta分析［61］得出結論，與水果和蔬菜攝入最低量相比，攝入最高量僅有微弱的保護作用（RR = 0.92，95% CI：0.86 ～ 0.99），且只可預防遠端結腸癌。綜上，攝入量超過100 g/d是降低結直腸癌風險的主要原因，而在此基礎上再增加攝入量的獲益相對較小。此外，增加膳食鈣攝入或使用鈣補充劑可能也是結直腸癌的一項保護因素。已有研究［62］評估了鈣與結直腸癌發生、發展之間的關系，1篇包含了1 485例受試者的meta分析得出結論，補鈣可顯著降低結直腸腺瘤的復發風險（RR = 0.80，95% CI：0.68 ～ 0.93），對于鈣劑的一級預防效果，目前尚缺乏大規模前瞻性研究，并且其預防作用可能取決于個體的維生素D受體基因型和（或）維生素D水平是否正常。

2.6.2 改善生活方式

適當鍛煉，避免久坐。有規律的適當體力活動、適當控制熱量攝入，避免肥胖、戒煙、戒酒等都有利于預防結直腸癌。有研究［63］發現，規律的職業性和休閑性體力活動均可預防結直腸癌。相比體力活動少者，體力活動較多者的近端結腸癌的發生風險顯著降低27%（RR = 0.73，95% CI：0.66 ～ 0.81），而遠端結腸癌的發生風險降低26%（RR = 0.74，95% CI：0.68 ～ 0.80）［64］。

2.6.3 藥物使用

適當劑量的阿司匹林或NASID、他汀類藥物、女性激素、抗氧化劑及血管緊張素轉化酶抑制劑的使用有助于降低結直腸癌及結直腸腺瘤的發生率。已有研究［65］表明，阿司匹林及其他非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）可以預防結腸腺瘤和結直腸癌的發病。在一般風險人群中，常規應用阿司匹林和其他NSAID可使結腸腺瘤和結直腸癌的發生風險降低20% ～ 40%。一項meta分析［66］發現阿司匹林治療5年或更長時間，劑量為每天75～300 mg，結直腸癌的長期風險可降低24%（HR = 0.75，95% CI：0.56 ～ 0.97），小劑量和大劑量阿司匹林均有預防作用，該作用在近端結腸腺癌中及阿司匹林療程更長時更顯著。對于絕經后女性，絕經后激素替代治療與結直腸癌的發生風險降低相關［67］。有研究［68］評估了兩種他汀類藥物對冠狀動脈疾病的益處，發現這些藥物可輕微降低結腸癌的發病率（次要終點）。體外和體內研究［69］表明，血管緊張素Ⅱ是癌癥發生的促成因素，抑制血管緊張素Ⅱ可以減緩結腸癌細胞生長，提示血管緊張素轉化酶抑制劑可能對結直腸癌具有保護作用。通常認為，維生素D對結直腸腫瘤具有保護作用，維生素D缺乏癥與結直腸腫瘤的發生有關。在全球范圍內，在對結直腸腫瘤進展過程中CYP27B1和CYP24A1水平改變的研究［70］結果支持維生素D在預防和（或）早期治療結直腸腫瘤中的作用。

3 癌前病變及早期結直腸癌

3.1 癌前病變的定義

結直腸癌的癌前病變是指被證實與結直腸癌發生密切相關的病理學變化。結直腸癌的癌前病變包括結直腸腺瘤、腺瘤病（息肉病伴異型增生）、無蒂鋸齒狀病變、傳統鋸齒狀腺瘤及IBD相關異型增生等［71］。癌前病變的定義主要參考來源包括世界衛生組織（World Health Organization，WHO）消化腫瘤分類（2019版）［72］、《中國結直腸癌癌前病變和癌前狀態處理策略專家共識》［73］等多部國內外指南和共識。

3.2 腺瘤的分類及特點

腺瘤是指存在異型增生的上皮。組織學特點為細胞核大且深染，不同程度的細胞梭形、復層并缺乏極向。根據腺體結構的復雜程度、細胞分層程度及核異型程度可分為低級別和高級別。

3.2.1 按大小分類

通常根據腺瘤直徑大小，將≤5 m m、5 ～ 10 mm、10 ～ 20 mm和＞20 mm的息肉分別稱為微小腺瘤、小腺瘤、大腺瘤和巨大腺瘤。

3.2.2 肉眼形態學分類

根據息肉形態及與黏膜平面關系進行分類，即巴黎分型。

3.2.2.1 隆起型

病變明顯隆起于腸腔，基底部直徑明顯小于病變頭部最大直徑（有蒂或亞蒂)；或病變呈半球形，基底部直徑明顯大于病變頭部最大直徑。分為3個亞型：

⑴ Ⅰp型：即有蒂型，病變基底部有明顯的蒂與腸壁相連。

⑵ Ⅰsp型：即亞蒂型，病變基底部有亞蒂與腸壁相連。

⑶ Ⅰs型：病變明顯隆起于黏膜面，但基底無明顯蒂結構，基底部直徑明顯小于或大于病變頭端最大直徑。

3.2.2.2 平坦型

病變高度低平或平坦隆起型統稱平坦型。分為5個亞型：

⑴ Ⅱa型：病變直徑＜10 mm，平坦型病變或與周圍黏膜相比略高。

⑵ Ⅱb型：病變與周圍黏膜幾乎無高低差者。

⑶ Ⅰa+dep型：即在Ⅱa型病變上有淺凹陷者。

⑷ LST-NG：非顆粒型側向發育型腺瘤，可分為平坦型（Ⅱa型）及假凹陷型（Ⅱa+Ⅱc型、Ⅱc+Ⅱa型）。

⑸ LST-G：顆粒型側向發育型腺瘤，可分為顆粒均一型（Ⅱa型）及結節混合型（Ⅱa型、Ⅰs+Ⅱa型、Ⅱa+Is型）。

3.2.2.3 淺表凹陷型

病變與周圍黏膜相比明顯凹陷，分為4個亞型：

⑴ Ⅱc型：病變略凹陷于周圍正常黏膜。

⑵ Ⅱc+Ⅱa型：凹陷病變中有隆起區域。

⑶ Ⅱa+Ⅱc型：隆起型病變中有凹陷區域，但隆起相對平坦。

⑷ Ⅰs+Ⅱc型：隆起型病變中有凹陷區域，但隆起相對較高，該型病變都是黏膜下層高度浸潤者，目前不屬于內鏡治療的適應證。

3.2.3 基于表面腺管開口及血管形態學的分型

3.2.3.1 窄帶成像（narrow-band imaging，NBI）非放大內鏡（magnifying endoscopy，ME）下的分類

NBI模式下，可觀察血管及腺體開口形態。

2006年提出的Sano分型，即根據毛細血管網形態分型：Ⅰ型無毛細血管改變；Ⅱ型可見腺體周圍毛細血管網；Ⅲ型可見網狀毛細血管網末端及分支雜亂不規則，其中ⅢA型具有更密集的血管網，而ⅢB型的血管網形態幾乎不可見。

2010年提出的NBI國際結直腸息肉內鏡分型—NICE分型，即根據顏色、血管、表面腺管口形態分型：NICE1型表面顏色較正常組織淺或相同，表面無血管或僅有單一的花邊狀血管，腺管口呈黑色或白色點狀，或均勻缺失，對應病理學類型可能為增生性息肉或無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉；NICE2型息肉表面及血管呈棕色，腺管口為白色橢圓、管狀或分支狀結構，對應病理學類型為腺瘤；NICE3型病變呈棕黑色，血管分布混亂或缺失，腺管開口極不規則或缺失，可能的病理學類型為深層黏膜下浸潤癌。多項研究［74-75］顯示，NICE分型對息肉組織學診斷的準確率為59.5% ～ 84.2%。

3.2.3.2 ME-NBI下的分類

根據息肉在ME-NBI下的表現結合表面腺管開口和微血管表現，日本研究者在2014年提出JNET分型：1型病變表面血管不可見，腺管口為棕色或白色點狀，與周圍正常組織相似，對應增生性息肉或無蒂鋸齒狀腺瘤；2A型病變表面毛細血管網規則，呈螺旋狀或網狀分布，腺管口呈管狀、分支或乳頭狀，對應低級別上皮內瘤變（low grade dysplasia，LGD）；2B型息肉表面血管不規則，分布無秩序，腺管口顯示不規則或模糊，對應高級別上皮內瘤變（high grade dysplasia，HGD）或淺層黏膜下浸潤癌；3型病變表面毛細血管稀疏中斷，腺管開口無特定形態，對應深層黏膜下浸潤癌。有研究［76］顯示，根據JNET分型，息肉判斷準確率達90%。

3.3 結直腸癌的常用分期方法

根據美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版TNM分期系統，結直腸癌可分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期［77］。結直腸癌解剖學分期推薦應用AJCC第8版TNM分期系統（表2）。

表2 AJCC第8版TNM分期系統Tab.2 The AJCC 8th edition TNM staging system

表3 結直腸癌CMS分型特點Tab.3 Characteristics of consensus molecular subtypes of colorectal cancer

3.3.1 原發性腫瘤（T）

Tx：原發腫瘤不能評估；T0：無原發腫瘤證據；Tis：原位癌，局限于上皮內或侵犯黏膜固有層；T1：腫瘤侵犯黏膜下層；T2：腫瘤侵犯固有肌層；T3：腫瘤穿透固有肌層到達漿膜下層或侵犯無腹膜覆蓋的結直腸旁組織；T4：腫瘤侵犯腹膜臟層或侵犯/粘連于臨近器官或結構［T4a：腫瘤侵犯腹膜臟層（包括大體腸管通過腫瘤穿孔和腫瘤通過炎性區域連續浸潤腹膜臟層表面）；T4b：腫瘤侵犯/粘連于臨近器官或結構］。

3.3.2 區域淋巴結（N）

Nx：區域淋巴結無法評估；N0：無區域淋巴結轉移；N1：1 ～ 3枚區域淋巴結轉移（淋巴結內腫瘤最大直徑≥0.2 mm）或存在任何數量的腫瘤結節并且所有可辨識的淋巴結無轉移；N1a：1枚區域淋巴結轉移；N1b：2 ～ 3枚區域淋巴結轉移；N1c：漿膜下、腸系膜、無腹膜覆蓋的結直腸組織周圍內有腫瘤堆積，且無區域淋巴結轉移；N2：≥4枚區域淋巴結轉移；N2a：4 ～ 6枚區域淋巴結轉移；N2b：≥7枚區域淋巴結移。

3.3.3 遠處轉移（M）

M0：無遠處轉移的臨床或放射影像學證據；M1：臨床和放射影像學檢查證實具有遠處轉移；M1a：遠處轉移僅局限于單個器官（如肝、肺、卵巢等），但沒有腹膜轉移；M1b：遠處轉移分布于一個以上的器官，但沒有腹膜轉移；M1c：存在腹膜轉移，伴或不伴有其他器官轉移。

隨著分子通路機制研究的不斷深入，2015年Guinney等［78］分析了來自不同基因表達平臺和不同腫瘤類型的大型數據集共4 151例Ⅱ ～ Ⅲ期結直腸癌患者，提出結直腸癌共識分子亞型分型法（consensus molecular subtypes classification，CMS）。此方法根據基因組學、表觀遺傳學、轉錄組學和蛋白質組學方面將結直腸癌分為CMS1、CMS2、CMS3和CMS4共4種亞型（表 3）。⑴ CMS1型：又稱免疫活化型，占所有結直腸癌患者總數的14%。CMS1型代表了高度的變異特征，MSI-H，常伴隨BRAF突變，CpG島甲基化表型（CpG island methylator phenotype，CIMP），免疫浸潤高，預后相對較好。

⑵ CMS2型：又稱經典型，占所有結直腸癌患者總數的37%。CMS2型具有高體細胞拷貝數變異。Wnt和MYC信號轉導通路是結直腸癌經典腺瘤-腺癌發生的關鍵信號轉導通路。CMS2型常伴有Wnt和MYC信號通路的激活，表現為Wnt信號轉導通路的下游靶點APC基因發生突變及抑癌基因TP53基因高度突變。

⑶ CMS3型：又稱代謝型，占所有結直腸癌患者總數的13%，多位于右半結腸，病理學特征上多表現為中、高分化的乳頭狀腫瘤，具有顯著的代謝失調特征，是結直腸癌分子亞型中唯一存在KRAS基因高頻突變的亞型，并以KRAS基因突變為主要特征。

⑷ CMS4型：又稱間質型，占所有結直腸癌患者總數的23%，以直腸癌為主，就診時多為晚期，常有上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）相關基因的上調、血管生成、各種轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號轉導通路及間質重建通路的激活，并表現出高復發性和更低的存活率。CMS4型的主要特征為腫瘤相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblast，CAF）浸潤鄰近腫瘤組織及腫瘤干細胞化。CMS4型結直腸癌中，可見CAF浸潤腫瘤間質。

3.4 早期結直腸癌的定義及治療

目前中國普遍將局限于結直腸黏膜層及黏膜下層的癌定義為早期結直腸癌，其中局限于黏膜層的為黏膜內癌，浸潤至黏膜下層但未侵犯固有肌層者為黏膜下癌［71］。

早期結直腸癌術后無需行放化療，實施根治性手術患者可獲得長期生存，5年局部復發率約4.5%，5年無病生存（disease-free survival，DFS）率約90.0%。

3.5 由癌前病變發展成早期結直腸癌的機制及分子病理學基礎

3.5.1 Wnt信號轉導通路

Wnt信號轉導通路是人體維持細胞、干細胞特性的重要信號轉導通路，涉及細胞生長、增殖和分化等生命活動，在機體的生長發育過程中發揮關鍵作用。目前已經明確，Wnt信號轉導通路的異常激活會導致腸道病變，是導致結直腸癌發生、發展的主要原因，約90%的結直腸癌患者存在Wnt信號轉導通路的異常［79］。基因的損傷可使Wnt信號轉導通路激活，使非典型細胞增殖導致腺瘤形成，而突變慢慢積累，最終導致腺瘤進展為結直腸癌，并引起腫瘤的侵襲、轉移。Wnt/β-catenin信號轉導通路的特點是Wnt與其核心受體復合物（脂蛋白相關受體5/6）和Frizzled蛋白家族的10個成員結合［80］。在沒有Wnt配體的穩定狀態下，β-catenin被由糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）、酪蛋白激酶Ⅰ（casein kinase Ⅰ，CKⅠ）、軸素（axin）和APC組成的復合物磷酸化。Axin是一種支持與GSK-3β和APC形成復合物的物質。一旦進入復合物，GSK-3β能夠促進細胞質中β-catenin的磷酸化，APC介導磷酸化β-catenin與細胞質中泛素介導的蛋白水解途徑的結合。在存在Wnt蛋白配體的情況下，Wnt與其核心受體復合物結合，通過募集胞質蛋白Dishevelled并阻斷或破壞Axin/GSK3/APC復合物的形成來激活Wnt信號轉導通路，從而抑制β-catenin的降解導致β-catenin在細胞質中積累。然后，積累的β-catenin轉移到細胞核中，并與轉錄因子T細胞因子/淋巴增強因子1結合，啟動Wnt靶基因的表達。

Wnt信號轉導通路可通過諸多生化過程促進結直腸癌的發生、發展。環狀RNA在包括結直腸癌在內的各種癌癥的進展中發揮至關重要的作用。SP1是結直腸癌中公認的癌基因，被認為可以觸發Wnt/β-catenin信號轉導通路。研究［81］發現，hsa_circ_0026628（circ_0026628）是一種源自SP1前體mRNA的圓形RNA，在結直腸癌細胞中表達上調，促進結直腸癌細胞增殖、遷移、EMT和干燥。有研究［82］表明，circ_0082182在結直腸癌中表達上調，在功能上，circ_0082182通過靶向miR-411和miR-1205激活Wnt/β-catenin信號通路，促進結直腸癌細胞增殖、細胞周期進展和轉移，同時抑制細胞凋亡和EMT過程，在體內，circ_0082182通過下調miR-411或miR-1205的表達激活Wnt/β-catenin信號轉導通路，從而加速結直腸癌腫瘤的發生。

APC基因是首個被發現與結直腸癌發生相關的基因，也是結直腸癌患者體細胞突變率最高的基因［83］。其失活突變及啟動子區甲基化可降低由其組成的B-細胞連接蛋白降解復合體對B-細胞連接蛋白的降解作用，導致B-細胞連接蛋白在細胞質內的大量蓄積及Wnt信號轉導通路的異常激活，是大多數結直腸癌的起始分子事件，可導致正常大腸黏膜轉變為息肉。荷蘭阿姆斯特丹大學醫學中心的研究者通過構建APC基因失活介導的小鼠和人類腸癌模型，發現APC介導的β-catenin是一種有助于維持腸道干細胞狀態的基因表達調節劑，會積極抑制鄰近細胞的生長甚至誘導野生型腸道干細胞凋亡［84］。不僅如此，攜帶APC突變的癌癥干細胞相比正常干細胞有更強的競爭優勢，這種優勢是由于APC突變細胞能分泌Wnt拮抗因子，不僅抑制了正常干細胞的活性，還會促進其分化。而最新研究［85］發現，氯化鋰能消除Wnt拮抗因子的抑制作用，為預防腸癌提供了新策略。

3.5.2 磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信號轉導通路

PI3K信號轉導通路廣泛存在于細胞中，是參與細胞生長、增殖、分化及細胞周期調節的重要信號通路。該信號通路在惡性腫瘤的發生、發展、治療及轉歸中均發揮重要作用，在一系列上游或旁路信號分子的影響下，作用于下游的信號分子對細胞調亡起著非常重要的調節作用。

PI3K是一種胞內磷脂酰肌醇激酶，能夠將磷脂酰肌醇或磷酸肌醇的第三位羥基磷酸化，其本身既有絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性，也有磷脂酰肌醇激酶的活性，由一個催化亞基p110和調節亞基p85構成。根據p110結構特點和底物分子的不同，PI3K可分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，Ⅰ型又可分為ⅠA和ⅠB兩個亞型，其中ⅠA亞型與癌癥發生的關系最為密切，并可被受體型酪氨酸激酶、G蛋白偶聯受體和小G蛋白RAS激活。上述受體蛋白接受相應信號激活后可以募集并激活PI3K。激活的PI3K可以將包膜上的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate，PIP2）轉化為磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate，PIP3），后者可為磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1提供錨定位點，使其轉位至細胞膜。AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，分為AKT1型、AKT2型和AKT3型。AKT在錨定至細胞膜后可在自身和3-磷酸肌醇依賴的蛋白激酶1（3-phosphoinositidedependent protein kinase 1，PDK1）的作用下發生多個絲氨酸/蘇氨酸位點的磷酸化，得以激活并脫離PIP3，進入細胞質或細胞核內，進一步磷酸化下游的信號分子，調控細胞的蛋白合成及細胞增殖和代謝。AKT下游的信號分子中，哺孔動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一類重要靶分子，包括mTOR1型和mTOR2型，具有調控mRNA翻譯過程的重要作用，進而影響細胞增殖和血管生成。10號染色體上缺失的磷酸酶與張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten，PTEN）基因是PI3K信號通路的負向調控因子，有脂質磷酸酯酶活性，可將PIP轉化為PIP2，抑制PI3K信號轉導通路的激活。

有研究［86］發現，在LS中存在PI3KCA和KRAS基因明顯突變，PI3KCA和AKT過表達，以及PTEN抑癌基因缺失，PI3K/AKT/mTOR信號轉導通路的激活是結直腸癌發生、發展的重要環節，包括促進蛋白質合成和影響細胞增殖。PI3K抑制劑可抑制mTOR活性，阻滯G1期細胞周期，阻斷細胞生長。Engelman研究［87］發現，PI3KCA基因突變引起的PI3K/AKT信號轉導通路激活可顯著促進結直腸癌細胞增殖，AKT可磷酸化mTOR及其下游分子傳遞生存信號，抑制細胞凋亡，促進結直腸癌細胞存活。綜上，PI3K信號轉導通路通過促進細胞增殖、延長細胞存活、抑制細胞凋亡等途徑參與結直腸癌的進展。

3.5.3 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號轉導通路

MAPK信號轉導通路是真核生物信號傳遞網絡中的重要途徑之一。MAPK/ERK信號通路由一系列細胞質蛋白組成。該途徑涉及三種主要激酶，包括MAPK/ERK、MAPK14和c-Jun氨基末端激酶。MAPK/ERK信號通路在調節細胞增殖中的作用取決于信號從刺激因子（如應激、細胞因子、生長因子和炎癥）傳遞到細胞核的過程。以一種獨立于蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）機制的方式，受體酪氨酸殘基的磷酸化和活化導致對接蛋白（如Grb2）與受體的磷酸酪氨酸殘基結合，隨后與Ras鳥嘌呤核苷酸交換蛋白質（如Sos）。在激活Sos后，Ras家族鳥苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）酶（KRAS、N-Ras）從非活動的鳥苷二磷酸（guanosine diphosphate，GDP）結合形式轉換為活動的GTP結合形式。活化的GTP-Ras導致磷酸鹽的形成并激活絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白（如Raf-1）。相比之下，PKC傳遞的信號導致GTP與Ras成員的結合增加，然后以PKC依賴的方式激活Raf1。PKC激活Raf-1后，MEK1/2的第217和221位的兩個絲氨酸殘基也被Raf-1磷酸化和激活。最終，ERK家族酶被MEK1/2磷酸化和激活，將幾個細胞質蛋白靶點磷酸化或轉移到細胞核中，參與各種細胞生命過程。PKC依賴性和PKC非依賴性機制都參與由EGF等刺激因子激活的MAPK/ERK信號通 路。

已有多項研究［88-91］表明，MAPK/ERK信號轉導通路的激活，通過影響細胞增殖、凋亡和細胞生長來刺激結直腸細胞癌變。已知的機制包括MAPK/ERK成分的突變、參與腫瘤發生的靶基因的過表達和相關信號轉導通路受體的上調［如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）］等［92-93］。這些改變不僅存在于原發性腫瘤中，而且也發生在轉移性腫瘤中［94］。

研究［88］表明，RAS突變存在于40% ～ 50%的結直腸癌病例中。其中85% ～ 90%發生在第12或13位密碼子上，其余發生在第61位及146位密碼子上。點突變使KRAS基因激活，影響其編碼蛋白的G蛋白結合域，導致內在GTP酶持續激化，RAS-RAF-MAPK信號轉導通路不再依賴EGFR上游信號而呈持續異常激活。多項臨床研究［95-96］表明，轉移性結直腸癌患者KRAS基因突變狀態與抗EGFR單抗療效關系密切。

BRAF突變存在于10% ～ 20%的結直腸癌中，并且發生在結直腸癌變的早期階段，通常與預后不良有關。因此，BRAF突變會刺激MAPK/ERK信號轉導，影響細胞生長、局部侵襲和轉移。BRAFV600E突變是BRAF突變中最常見的遺傳改變，由谷氨酸殘基取代纈氨酸600引起。BRAF突變體與MLH1啟動子甲基化和高水平CIMP導致的散發性MSI-H腫瘤相關。有研究［97］顯示，BRAF突變的預后作用與MSI狀態之間沒有顯著關聯，而BRAF/MSI組合可能是評估結直腸癌預后風險的分子生物標志物。一項meta分析［98］發現，BRAFV600E突變與結直腸癌的致病特征顯著相關，包括TNM分期、分化差、MSI、CIMP和MLH1甲基化等。

3.5.4 TGF-β信號轉導通路

TGF-β信號轉導通路作用范圍廣泛，包括各種病理生理學過程，如細胞增殖分化、創傷愈合、胚胎發育、細胞外基質形成、神經系統發育及腫瘤的發生、發展。TGF-β信號轉導通路主要成員包括TGF-β超家族蛋白、TGF-β受體及胞質蛋白Smads。TGF-β超家族包括TGF-β、激活蛋白、抑制素及骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）等。TGF-β可進一步分為TGF-β1型、TGF-β2型和TGF-β3型，是一種同源二聚體分泌蛋白，在正常狀態下與休眠相關多肽（latent-associate peptide，LAP）及休眠TGF-β結合蛋白（latent TGF-β binding protein，LTBP）結合形成無活性的休眠復合物，儲存在血小板α顆粒中。在微環境發生某些改變（如血小板反應素改變LTBP的結構）時，促使TGF-β從復合物中釋放，與靶細胞膜表面的TGF-β受體結合啟動TGF-β信號轉導通路。TGF-β受體分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中Ⅲ型受體不直接參與信號傳遞。Ⅰ型受體和Ⅱ型受休均屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，兩者通過形成異源二聚體發揮作用，其中Ⅱ型受休的胞外段負責與TGF-β超家族信號結合，并激活自身胞內段的絲氨酸/蘇氨酸活性，進而募集Ⅰ型受體形成異源二聚體，并通過磷酸化作用將其活化，后者將信號傳遞給胞質蛋白Smads。Smads蛋白中有MH1和MH2兩個關鍵結構域，分別位于氨基端和羧基端。MH1結構域可特異性識別DNA序列CAGAC；而MH2結構域可與轉錄激活蛋白或輔阻遏物相互作用，是Smad的功能區。依其結構和功能的不同，Smad蛋白可大致分為3類：① 受體調控型Smad（receptor-regulated Smad，R-Smad），包括1、2、3、5和8亞型；② 輔助型Smad（commonmediator Smad，Co-Smad），包括4亞型，與R-Smad相互作用參與信號傳遞；③ 抑制型Smad（inhibitory Smad，I-Smad），包括6、7亞型，可抑制R-Smad和Co-Smad的激活。總體而言，2、3、4、7亞型介導TGF-β的信號轉導，而其他亞型參與BMP和激活蛋白的信號轉導。活化的Ⅰ型受體可磷酸化R-Smad，后者與Co-Smad即Smad4結合，形成異源寡聚體復合物，然后轉位進入細胞核內，直接與DNA結合或與其他DNA結合蛋白一起發揮轉錄因子作用。另一方面，I-Smad可拮抗R-Smad的信號傳遞，形成可控制TGF-β信號通路的負反饋環路。

對于惡性腫瘤而言，TGF-β信號轉導通路可以表現出兩種截然相反的作用：在腫瘤發生初期調控細胞周期停止，抑制增殖；在腫瘤晚期則促進腫瘤細胞運動、EMT，促進腫瘤發展和轉移。腫瘤微環境是腫瘤發生、發展的穩態環境，其中多種細胞表達TGF-β。TGF-β信號轉導通路能夠作用于腫瘤微環境，使腫瘤發生纖維化、血管生成，誘導免疫抑制。

3.6 本章小結

目前有關結直腸癌的發生途徑，多數學者認同結腸腺瘤-腺癌途徑。根據結腸腺瘤大小、形態學及NBI內鏡分型等，眾多學者提出了不同的分類方式。結直腸癌的傳統TNM分期目前在臨床上的應用仍舊十分廣泛，但隨著分子通路機制的研究不斷深入，結直腸癌CMS隨之誕生。

結直腸癌的進展過程是由多因素作用、多基因調控的極其復雜的生物學現象，其信號轉導通路錯綜復雜。本章對研究較為成熟的幾條信號轉導通路進行了簡要介紹，包括Wnt信號轉導通路、PI3K/AKT信號轉導通路、MAPK/ERK信號轉導通路及TGF-β信號轉導通路。

4 結直腸癌的篩查

結直腸癌是全球范圍內常見的惡性腫瘤之一，其發病率位居惡性腫瘤第3位，死亡率位居惡性腫瘤第2位，是威脅人類生命健康的主要疾病之一［99］。近年來，隨著生活水平的不斷提高，生活方式及飲食結構的變化，結直腸癌在中國的發病率仍呈不斷上升的趨勢，已成為中國消化系統發病率第2位的惡性腫瘤［100-101］。因此，降低結直腸癌的發病率和死亡率，能夠減輕國民經濟負擔，提高國民整體壽命及健康水平。

結直腸癌篩查可以有效地降低結直腸癌死亡率和發病率。通過結直腸癌篩查，可以在疾病早期發現病變，提升結直腸癌的早診率，有效改善結直腸癌的治療效果，降低死亡率，提高患者生存率。大多數結直腸癌的發生、發展遵循腺瘤-癌序列，從癌前病變進展到癌需要5 ～ 10年，這給了結直腸癌篩查充足的時間進行早期發現。早期結直腸癌的5年生存率要顯著高于晚期，Ⅰ期的5年生存率接近90%。美國從20世紀80年代開始推廣結直腸癌篩查，30年來美國的結直腸癌死亡率下降了30%［102］。中國結直腸癌的癌癥負擔嚴重，總體生存率較低，最主要原因是大多數結直腸癌患者首診時已是中晚期，早診率僅10%左右［103-104］。因此，提高結直腸癌早診率，是改善目前中國結直腸癌高發病率、高死亡率，降低結直腸癌負擔的關鍵步驟。

提高早診率，關鍵在于優化結直腸癌篩查策略并提高結直腸癌篩查的普及率。中國結直腸癌的篩查工作起步于20世紀70年代，由浙江大學在浙江省海寧市、嘉善縣等結直腸癌高發地區率先建立腫瘤登記系統，并創立了結直腸癌序貫篩查模式。2005年，在中央財政補助地方公共衛生專項資金支持下以海寧市、嘉善縣兩地作為示范基地，進一步開展結直腸癌篩查工作，并證實糞便隱血試驗（fecal occult blood test，FOBT）相比于序貫結直腸癌篩查模式和問卷形式，可顯著提高結直腸癌和腺瘤檢出率。2007年，國家衛生和計劃生育委員會在全國農村地區推廣農村癌癥早診、早治項目，其中包括結直腸癌篩查。2012年，“城市癌癥早診、早治項目”正式開展，并逐漸覆蓋至全國，至2017年，參與基線調查的40 ～ 74歲居民近268萬，覆蓋全國18個省、直轄市和自治區的38個城市，并且通過風險評估篩查出了40余萬結直腸癌高危人群。上海市由復旦大學附屬腫瘤醫院聯合上海市疾病預防控制中心等單位于2008年率先在上海市閔行區七寶鎮開展了大腸腫瘤的社區篩查工作，建立起合適的篩查流程并在此基礎上發展出適合上海地區人群特點的篩查策略。基于該項目的成功經驗，上海市政府將大腸癌篩查列為上海市公共衛生服務項目，并于2013年啟動了百萬人群的大腸癌社區篩查。

2019年，由國家消化系統疾病臨床醫學研究中心（上海）牽頭制訂了《中國早期結直腸癌篩查流程專家共識意見（2019，上海）》［105］。該共識推薦在50 ～ 75歲人群中選用結直腸癌篩查高危因素量化問卷、伺機篩查風險問卷和亞太結直腸癌篩查（Asia-Pacific colorectal screening，APCS）評分3種問卷，結合糞便免疫化學檢測（fecal immunochemical test，FIT）、糞便DNA檢測進行初篩，任一結果為陽性者建議接受結腸鏡檢查。2020年，國家癌癥中心中國結直腸癌篩查與早診早治指南專家組制訂了《中國結直腸癌篩查與早診早治指南（2020，北京）》［106］，中華醫學會腫瘤學分會早診早治學組制訂了《中國結直腸癌早診早治專家共識》［107］，提出了適合中國國情的結直腸癌篩查策略。

現階段，眾多的篩查專家共識在篩查策略上仍然存在一定差異，并且缺乏實踐應用反饋。因此，我們將在總結前期結直腸癌篩查經驗與共識的基礎上，進一步歸納并總結適合中國當下國情的結直腸癌篩查策略。

4.1 篩查方式

4.1.1 問卷調查

現階段，國內在無癥狀人群篩查方面應用較多的問卷或評分系統主要包括結直腸癌篩查高危因素量化問卷、伺機篩查風險問卷、APCS評分及其修訂版以及中國結直腸腫瘤預測評分。

結直腸癌篩查高危因素量化問卷凝聚了中國結直腸癌高發現場篩查工作的寶貴經驗，尤其適合篩選出有癥狀、有家族史和高危病史的人群，在中國使用范圍廣，順應性良好，是國內社區層面篩查中最常用的群人群危險分層問卷。伺機篩查風險問卷則是針對到醫院就診的個體進行腸癌篩查，一般由醫務人員使用。APCS評分及其修訂版作為篩選結直腸癌和進展期腺瘤高風險人群的工具更為簡潔易用，已得到較為廣泛的驗證，基于無癥狀人群年齡、性別、吸煙、結直腸癌家族史、BMI和自訴糖尿病的評分系統可預測結直腸腺瘤、進展期腺瘤和結直腸癌的總體風險，有助于后續篩查方案的選擇（表4）。

表4 結直腸癌篩查人群危險分層評分系統Tab.4 The colorectal cancer screening population risk stratification scoring system

4.1.2 基于糞便的篩查手段

4.1.2.1 化學法FOBT

化學法FOBT是早期腸癌常用的篩查手段，其中以愈創木脂FOBT（guaiac-based FOBT，gFOBT）最為常用。研究［108］表明，化學法FOBT可以降低腸癌患者的死亡率，但由于其對結直腸癌及癌前病變較低的靈敏度，因此無法降低結直腸癌的發病率，并且其檢測結果非常容易受到飲食的干擾導致更高的假陽性率。因此，化學法FOBT已經逐漸被FIT所替代。

4.1.2.2 FIT

FIT利用人血紅蛋白抗原抗體反應的原理進行檢測，可克服化學法檢測的不足，避免了食物等因素的影響，顯著提升篩查結果的特異度、靈敏度及陽性預測值，更適合用于人群篩查，并且被證明可以降低52%的結直腸癌死亡率［106］。因此，FIT已被全球多項指南推薦用于結直腸癌篩查。FIT有多種檢測方法，主要包括膠體金法、乳膠凝集比濁法及酶聯免疫吸附法等，其中定性的膠體金試紙在中國結直腸癌篩查中的應用最為廣泛，且以連續兩個糞便樣本的FIT成本效益更佳。文獻報道，FIT診斷結直腸癌的靈敏度和特異度分別為74%和96%，但其檢測進展期腺瘤的靈敏度偏低，一般僅24%［109］。

4.1.2.3 多靶點糞便DNA檢測

糞便DNA檢測主要針對結直腸脫落細胞的基因突變和（或）甲基化等靶點，也可與FIT聯合檢測。現階段，多靶點糞便FIT-DNA檢測（ColoGuard：包括FIT與KRAS突變、NDRG4甲基化和BMP3甲基化）已被國外批準用于結直腸癌篩查，其檢測結直腸癌的靈敏度高于FIT（92.3%vs73.8%）［109］。對于癌前病變（進展期腺瘤），多靶點糞便FIT-DNA檢測的靈敏度也顯著提高（42.4%vs23.8%）。因此，美國多個權威組織推薦將其應用于無癥狀人群結直腸腫瘤的早期篩查，推薦周期為3年1次或1年1次。國內ColoClear by Circle試劑盒與ColoGuard的設計類似，檢測的具體位點有所差別，檢測結直腸癌的靈敏度為95.5%。Mo等［110］報道了在ColoGuard的基礎上聯合Septin9甲基化、BRAF和PI3KCA突變以及腸道菌群的多靶點糞便DNA檢測方法，結果顯示，多靶點糞便FIT-DNA檢測對比FIT單一手段顯著提高了結直腸癌和腺瘤的檢測靈敏度（結直腸癌：81.5%vs69.4%；結直腸腺瘤：27.8%vs11.1%）。國內另一項研究［111］將檢測試劑盒聯合檢測糞便標本中SFRP2和SDC2基因甲基化（熒光PCR法）用于診斷結腸癌和進展期腺瘤的靈敏度分別達到了97.7%和57.9%，顯著高于FIT法（69.7%和21.1%，P＜0.05）。然而，現階段糞便DNA檢測用于人群早期結直腸癌篩查的主要缺點在于價格相對較高，應用于大規模人群篩查仍然存在衛生經濟學的障礙。上述3種基于糞便的檢查手段的優缺點比較見表5。

表5 基于糞便的檢查手段的優缺點比較Tab.5 Comparing the advantages and disadvantages of stool-based examination methods

4.1.3 基于血液的篩查手段

液體活檢克服了組織活檢的許多局限性，于2010年被引入并用于分析腫瘤患者中的循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）。隨著檢測技術的不斷發展，現在已逐漸擴展到檢測循環腫瘤衍生因子，其中以檢測循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）的研究最為廣泛。

4.1.3.1 血液CTC檢測

CTC檢測相比傳統組織學活檢，具有創傷小、可重復檢測、靈敏度及特異度高等優勢，可提供關于結直腸癌患者疾病狀態的實時信息，有助于結直腸癌的早期篩查、預后評估及治療反應監測等。來自中國臺灣省的一項納入667名受試者的前瞻性臨床研究［112］表明，通過CTC檢出結直腸癌的靈敏度達95%，明顯超過FOBT的篩查效果（62% ～ 79%）。然而，現階段CTC在檢測平臺、判讀指征等方面尚缺乏全球性的統一標準，并且檢測費用依然昂貴。因此，在合理選擇CTC檢測平臺、控制檢測成本、制定并完善相應檢測指征及判讀標準的前提下，使用CTC檢測作為結直腸癌早期篩查的方法將會更加合理可行。

4.1.3.2 血漿ctDNA檢測

作為循環腫瘤的衍生因子，ctDNA同樣在早期篩查、預后評估、腫瘤復發動態監測及治療反應監測等方面具有重要應用。

血漿ctDNA檢測的靶點之一是基因突變，然而由于結直腸癌相關單一基因突變率通常小于60%，難于通過檢測單一基因突變達到篩查診斷的目的，二代測序（next generation sequencing，NGS）可以同時檢測多個基因突變，但由于費用高昂，目前也不太適合應用于結直腸癌的篩查診斷領域。

血漿ctDNA檢測的另外一個理想靶點是基因甲基化。甲基化SEPT9（methylateSEPT9，mSEPT9）基因是結直腸癌早期發生、發展過程中的特異性分子標志物。基于實時甲基化特異性PCR方法檢測血漿ctDNA樣本中的mSEPT9已在國外獲得批準用于結直腸癌的篩查。來自國內的一項大規模臨床試驗的結果表明，mSEPT9對結直腸癌檢出的靈敏度和特異度分別達到74.8%和87.4%，均顯著高于FIT的檢測水平，但mSEPT9對于癌前病變（進展期腺瘤）的診斷靈敏度仍然不足（27.4%）［113］。

除了mSEPT9，國內研究團隊一直在不斷探索新的符合中國人群的ctDNA甲基化的基因集以期用于人群篩查。復旦大學附屬腫瘤醫院、復旦大學附屬中山醫院聯合國內多家醫療中心的研究［114］，報道了兼具結直腸癌早篩和復發預測功能的血液多基因甲基化標志物檢測方法（ColonAiQ：SEPT9、SEPT9region2、BCAT1、IKZF1、BCAN、VAV3），檢測結直腸癌的靈敏度為86%，特異度為92%，與Septin9單基因甲基化檢測相比，ColonAiQ的6個位點的組合可以涵蓋更全面的腫瘤表觀遺傳異質性，具有更高的檢測效率。在后續的研究［115］中，復旦大學附屬腫瘤醫院聯合上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院團隊報道了該標志物組合還具有動態監測結直腸癌術后復發的應用前景。此外，復旦大學附屬腫瘤醫院聯合南方醫科大學研究團隊的研究［116］報道了191個甲基化單倍型位點組成的血漿ctDNA甲基化NGS模型，診斷腸癌的總體靈敏度為87%，Ⅰ期腸癌靈敏度也高達85%，特異度為88%，對于進展期腺瘤的檢測靈敏度也高達79%。

除以上甲基化靶點外，復旦大學附屬腫瘤醫院團隊的研究［117］報道了基于循環游離DNA（circulating free DNA，cfDNA）多組學片段特征的腸癌早篩模型，檢測結直腸癌的靈敏度高達94.8%。

現階段ctDNA的檢測由于存在費用較高等問題，建議應用于結直腸癌高危人群或經濟條件較好的普通危險人群的篩查，以及作為FIT初篩陽性人群的次級篩查方法，以提高篩查的準確率和人群依從性。相比于糞便標本的檢查，血漿ctDNA除了作為篩查診斷的手段，還可以應用于結直腸癌術后復發的動態監測，具有全程管理的優勢。

4.1.4 可視化篩查手段

4.1.4.1 結腸鏡

結腸鏡檢查在結直腸癌篩查中具有獨特且不可替代的地位，是整個結直腸癌篩查流程的核心環節（圖6）。少數發達國家采用結腸鏡檢查進行一步法篩查，但是由于其較差的順應性（20% ～ 40%）及較高的成本，大多數國家包括中國將其作為所有初篩陽性者的后續確證檢查。結腸鏡下活檢或切除標本的病理學檢查是結直腸癌確診的金標準，內鏡下進行癌前病變切除可以有效地降低結直腸癌的發病率和死亡率。

圖6 纖維結腸鏡Fig.6 Fiber colonoscopy

4.1.4.2 乙狀結腸鏡

乙狀結腸鏡被廣泛用于歐美國家，但在國內使用較少，國內多項共識并未對其進行推薦（圖7）。來自英國的一項納入170 432名受檢者的大樣本量隨機對照研究［118］結果顯示，乙狀結腸鏡篩查可顯著降低人群結直腸癌的發病率和死亡率，其中發病率下降了35%，死亡率下降了41%。然而，由于其天然缺陷，乙狀結腸鏡無法觀測到乙狀結腸近側的結腸，可能導致近側結直腸癌出現漏診［119］。

圖7 乙狀結腸鏡Fig.7 Sigmoidoscopy

4.1.4.3 計算機體層成像（computed tomography，CT）虛擬腸鏡

CT虛擬腸鏡是指在腸道清潔后，通過腹部高精度CT檢查模擬成像，獲得結直腸的三維圖像從而診斷腸道腫瘤的方法（圖8）。該方法需腸道準備、操作相對復雜、檢查費用昂貴，同時存在假陽性、放射線危害及人群接受度低等諸多問題，目前暫不建議應用于大規模人群篩查。主要適用于部分無法完成全結腸鏡檢查的病例。

圖8 CT虛擬腸鏡Fig.8 CT virtual cdonoscopy

4.1.4.4 膠囊內鏡

膠囊內鏡檢查具有使患者痛苦少、方便快捷等優點（圖9）。目前有少數研究嘗試將結腸膠囊內鏡（colon capsule endoscopy，CCE）用于結直腸癌篩查。一項早期研究［120］表明，CCE對大于1 cm結腸息肉的診斷靈敏度為60%，對結直腸癌的診斷靈敏度為74%，約2%的CCE操作失敗，8%的受檢者出現不良反應。雖然近期的研究［121］提示其新一代產品診斷效能有所改善，但由于發現病變后無法取活檢的局限性，仍需結腸鏡檢查明確，綜合成本效益考慮，目前國內暫不推薦其常規用于結直腸癌人群篩查。

圖9 膠囊內鏡Fig.9 Capsule endoscopy

4.2 篩查策略

4.2.1 人群篩查策略

4.2.1.1 人群危險分層

現階段，人群篩查需要首先進行人群的風險評估，濃縮出高危人群，采取對應的篩查措施。國內外關于低危和高危人群的界定有一定差異，根據國內現行的指南及共識［105-107］，我們推薦人群篩查可以采用高危因素量化問卷或APCS評分聯合FIT/FIT-糞便DNA檢測明確人群危險分層：

⑴ 低危人群：① 無高危因素量化問卷中的任何一項或APCS評分0 ～ 1分；② FIT/FIT-糞便DNA檢測陰性。

⑵ 高危人群：有高危因素量化問卷中的任何一項或APCS評分＞1分或FIT/FIT-糞便DNA檢測陽性。

4.2.1.2 篩查策略

建議低危人群45 ～ 75歲接受結直腸癌篩查；76 ～ 85歲的身體健康、預期壽命在10年以上者，可以根據自身情況決定是否繼續維持篩查；85歲以上者不推薦繼續篩查。高危人群具有結直腸癌家族史的篩查年齡應提前至40歲或更早。

對于低風險人群的篩查方案可以選擇：① 每5 ～ 10年高質量全結腸鏡檢查；② 每年FIT或每1 ～ 3年糞便/血液DNA篩查，篩查陽性者行結腸鏡檢查。

對于高危人群的篩查方案包括以下幾種情況：① 立即接受全結腸鏡檢查，檢查結果為陰性者每年復查FIT或每1 ～ 3年復查糞便/血液DNA；② LS家系中攜帶致病突變者，自20～30歲開始，每2年1次結腸鏡檢查，40歲以后每年接受1次結腸鏡檢查；③ 腺瘤性息肉綜合征患者或致病突變攜帶者，建議應每年進行1次結腸鏡檢查；④ 1位一級親屬患有結直腸癌或進展期腺瘤（發病年齡＜60歲）、2位及以上一級親屬患有結直腸癌或進展期腺瘤（任意發病年齡）者，40歲開始（或比家族最小發病者發病年齡提前5 ～ 10年）篩查，每年1次FIT，每5年1次結腸鏡檢查。1位或多位二級和三級親屬患有結直腸癌，45歲開始，每10年1次結腸鏡檢查。

4.2.2 遺傳性結直腸癌篩查策略

4.2.2.1 LS結直腸癌的篩查策略

篩查對象為符合LS診斷標準的患者和家屬。參照家族中致病性突變基因情況進行篩查。

LS的患者應當行MMR蛋白免疫組織化學染色和MSI檢測：① 若以上2項均陰性，根據個體情況和家族風險評估篩查；② 若至少一項陽性，即免疫組織化學染色相關蛋白表達缺失和（或）MSI-H，則行MLH1、MSH2、MSH6和PMS2胚系基因突變分析。如胚系基因檢測陽性，對致病性突變基因攜帶者根據不同的基因突變狀態制定相應的篩查策略，MLH1、MSH2突變攜帶者從20 ～ 25歲開始接受結腸鏡隨訪（每1 ～ 2年1次）或比家族中最年輕患者發病年齡提前2 ～ 5年；對MSH6、PMS2突變攜帶者從25 ～ 30歲開始接受結腸鏡隨訪（每1 ～ 2年1次）或比家族中最年輕患者發病年齡提前2 ～ 5年［122-123］。同時患有FCCX和LS的高危人群接受結腸鏡篩查的起始年齡需要比家族中最年輕患者的發病年齡提前5 ～ 10年［18］。對非突變基因攜帶者，可以參照結直腸癌一般人群進行篩查。

4.2.2.2 結腸腺瘤性息肉病基因相關性綜合征（包括典型FAP、輕型FAP、MUTYH基因相關息肉病）的篩查策略

⑴ 確診先證者：① 如果患者符合FAP診斷標準或懷疑為APC基因相關性息肉病，應行APC基因測序分析確定APC致病性基因突變；② 如未發現APC基因突變，可行MUTYH基因突變檢測。

⑵ 家族成員：應盡早確認是否攜帶家族性突變基因，如果未發現可遺傳的致病性APC基因突變，可以參照結直腸癌一般人群進行篩查。

⑶APC基因相關性息肉病患者、無癥狀致病性APC突變基因攜帶者、未行分子遺傳學檢測的家族成員監測方法：① 從10 ～ 11歲開始，每1 ～ 2年行1次全結腸鏡檢查，一旦發現息肉，則每年行1次全結腸鏡檢查，直至行結腸切除術；② 25歲以后或結腸切除術前行上消化道內鏡檢查，每1 ～ 3年檢查1次；③ 發現十二指腸腺瘤或行結腸切除術前，每1 ～ 3年行1次小腸檢查（內鏡或影像學檢查）；④ 輕型FAP患者開始接受腸鏡檢查的時間可以從18 ～ 20歲開始。

⑷ MAP：推薦接受結腸鏡篩查的起始年齡為40歲或比一級親屬患結直腸癌的診斷年齡提前10歲，每1 ～ 2年行1次結腸鏡檢查［122-123］。

4.2.2.3 PJS的篩查

⑴ 確診先證者：建議所有PJS合并息肉或典型口腔黏膜色素沉著者都行分子遺傳學檢測。

⑵ 家族成員：建議行分子遺傳學檢測。從18歲開始接受全結腸鏡檢查，每2 ～ 3年1次。此外，胃和小腸的檢測需要開始得更早，建議從8歲開始，每2 ～ 3年行1次胃及小腸的內鏡檢查。

4.2.2.4 JPS的篩查

建議從15歲開始接受腸鏡和胃鏡檢查，如發現息肉，每年行1次內鏡檢查；如未發現息肉，則每2 ～ 3年行1次內鏡檢查。

4.2.3 UC和原發性硬化性膽管炎患者

UC患者最遲應在癥狀出現8年后接受初次結腸鏡篩查，初次篩查后，每1 ～ 3年接受結腸鏡檢查。原發性硬化性膽管炎患者建議在確診后即開始每年行1次結腸鏡檢查。

4.2.4 國內外一般人群篩查策略對比（表6）

表6 國內外一般人群篩查策略對比Tab.6 Comparison of screening strategies for the general population at home and abroad

2021年美國預防服務工作組篩查指南［124］將無結直腸癌、腺瘤性息肉、IBD病史，無家族史的45 ～ 75歲無癥狀人群定義為平均風險人群，并建議應當參加結直腸癌篩查；不建議86歲及以上的人群參與篩查；對于76 ～ 85歲人群，應當根據其健康狀況、此前是否參加過篩查及個人意愿綜合考慮。該指南未明確提出首選的篩查方式，而是列出來多種可選的篩查方式以達到增加篩查順應性的目的，其中包括：① 每年行1次高敏gFOBT；② 每年行1次FIT；③ 每1 ～ 3年行1次多靶點糞便FIT-DNA檢測；④ 每10年行1次全結腸鏡；⑤ 每5年行1次CT結腸成像；⑥ 每5年行1次軟式乙狀結腸鏡檢查；⑦ 每10年行1次軟式乙狀結腸鏡檢查+1年1次FIT。在2023年美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）結直腸癌篩查指南［125］中，除了以上篩查方法，還推薦血液DNASEPT9甲基化檢測或CTC檢測作為篩查的方法之一。

2021年日本消化內鏡學會結直腸鏡篩查與監測指南［126］肯定了APCS評分在人群風險分層中的重要意義，對于所有40歲以上的平均風險人群，不設年齡上限，均推薦接受結直腸癌篩查，建議每年1次FIT檢查，一旦出現陽性需要立即接受腸鏡檢查。

2017年澳大利亞國立健康與醫學研究理事會篩查指南［127］建議50 ～ 74歲無癥狀平均風險人群每2年進行1次FIT，如有FIT出現陽性結果則建議受檢者立即接受全結腸鏡檢查。該指南還提出了一些其他提高篩查效果的策略，如在50 ～ 74歲每年進行FIT；在50歲進行1次結腸鏡檢查，隨后每2年進行1次FIT檢查；在55、65、75歲分別進行1次結腸鏡檢查；在50 ～ 74歲每2年進行1次FIT并對結果為陰性者在50歲或54、64、74歲進行軟式乙狀結腸鏡檢查等。此外，該指南特別指出需要對家族史這項因素進行風險分層，需要綜合考慮家族史中患病成員的親屬等級、數量和發病年齡。

2016年加拿大衛生預防保健工作組篩查指南［128］將無結直腸癌或息肉、IBD，無結直腸癌的體征或癥狀，無家族史、結直腸癌相關遺傳綜合征的無癥狀人群定義為平均風險人群。該指南對于50 ～ 59歲人群僅弱推薦接受結直腸癌篩查，而強推薦60 ～ 74歲人群進行結直腸癌篩查。具體篩查方式建議為每2年進行1次高敏gFOBT或FIT，或每10年進行1次軟式乙狀結腸鏡檢查。考慮到結腸鏡檢查消耗的額外醫療資源與帶來的并發癥風險，不推薦直接將其作為篩查方式。

歷經近50年的發展，結直腸癌篩查在中國逐漸形成更加規范、符合中國國情的一套篩查策略。2020年，國家癌癥中心中國結直腸癌篩查與早診早治指南制定專家組制定了《中國結直腸癌篩查與早診早治指南（2020，北京）》［106］，這是中國首部基于循證醫學證據而非專家共識意見的結直腸癌篩查指南，其證據檢索納入了本地的研究結果，更適合中國國情，更利于在中國的臨床實踐中對結直腸癌篩查方案與早診、早治技術進行規范。該指南將不具有下列危險因素者定義為一般風險人群：① 一級親屬有結直腸癌病史；② 患有結直腸癌/腸道腺瘤/8 ～ 10年長期不愈的IBD病史；③ FOBT陽性。考慮到中國人群結直腸癌發病率自40歲開始上升，指南建議一般風險人群40歲起接受結直腸癌風險評估。評估為中低風險者在50 ～ 75歲接受結直腸癌篩查，評估為高風險者接受結直腸癌的篩查年齡應提前至40歲。但由于高級別循證醫學證據的缺乏，該指南僅列舉了散發性結直腸癌的危險因素，但未對高風險人群的評估標準給出明確的推薦，并且在具體篩查手段的篩查間隔方面未予明確推薦。

現階段，結直腸癌的篩查更多的仍是以地區為中心的結合當地發展水平等方面的篩查策略的實施。以上海為例，上海市抗癌協會發布的《居民常見惡性腫瘤篩查和預防推薦（2023版）》［129］推薦一般人群結直腸癌篩查的起止年齡定為45 ～ 75歲，采用調查問卷聯合FOBT作為主要的篩查手段，對于一般人群，推薦每年進行1次FOBT檢查或每10年進行1次腸鏡檢查，有條件者可以聯合糞便或血液的基因檢測進行篩查。

4.3 本章小結

基于問卷風險分層聯合FIT仍是目前適用范圍最廣的篩查策略，在大規模人群篩查中具有較高的可行性和經濟學效益。

糞便多靶點DNA以及基于血液的篩查手段包括CTC和ctDNA在結直腸癌尤其是癌前病變的篩查中具有更大的優勢，但由于較高的費用限制了其在大規模人群篩查中的廣泛應用，推薦應用于結直腸癌高危人群或經濟條件較好的普通危險人群的篩查，以及作為FIT初篩陽性人群的次級篩查方法。

低危人群篩查策略：選擇每5 ～ 10年行高質量全結腸鏡檢查或每年行FIT或每1 ～ 3年行糞便/血液DNA篩查，篩查陽性者立即行結腸鏡檢查。

高危人群篩查策略：① 一般人群中的高危者需立即接受全結腸鏡檢查，檢查結果為陰性者每年復查FIT或每1 ～ 3年復查糞便/血液DNA；② LS家系中攜帶致病突變者，自20歲開始，每2年行1次結腸鏡檢查，40歲以后每年行1次結腸鏡檢查；③ 腺瘤性息肉綜合征患者或致病突變攜帶者，建議應每年行1次結腸鏡檢查；④ 1位一級親屬患有結直腸癌或進展期腺瘤（發病年齡小于60歲）、2位及以上一級親屬患有結直腸癌或進展期腺瘤（任意發病年齡）者，40歲開始（或比家族最小發病者發病年齡提前5 ～ 10年）篩查，每年行1次FIT，每5年行1次結腸鏡檢查。1位或多位二級和三級親屬患有結直腸癌，45歲開始，每10年行1次結腸鏡檢查。

5 早期結直腸癌的診斷

5.1 內鏡及超聲診斷

5.1.1 內鏡診斷技術

結腸鏡檢查是結直腸癌早期診斷的關鍵性檢查技術，用于檢測、治療癌前病變及早期結直腸癌［130］。良好的腸道準備及檢查技術的發展在提高結直腸癌診斷率和降低社會疾病負擔方面均發揮重要作用。因此，多種輔助檢查技術的研發，如高清電子內鏡、超聲內鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）、ME、圖像增強內鏡（image-enhanced endoscopy，IEE）、共聚焦激光顯微內鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE）、磁控膠囊內鏡及計算機輔助診斷內鏡（computer aided diagnosis，CAD）等，能夠幫助改進早期結直腸癌的檢測。

5.1.1.1 白光內鏡（white light endoscopy，WLE）

WLE是臨床上最基礎的內鏡檢查技術，常與活檢標本組織學分析相配合對結直腸癌等疾病進行早期診斷（圖10）。按照分辨率大小分為標準WLE（standard definition-WLE，SD-WLE）和高清WLE（high-definition-WLE，HD-WLE），分辨率分別能夠達到10 ～ 40萬像素和100萬像素［131］。一項隨機對照試驗［132］比較了HD-WLE和SD-WLE，結果提示無蒂鋸齒狀息肉的檢出率（8.2%vs3.8%）、腺癌的檢出率（2.6%vs0.5%）均提高。另一項研究［133］使用HD-WLE將腺瘤的漏診率從30.2%降低到16.6%，腺瘤檢出率從36.5%增加到43.8%。由此可見，HD-WLE能夠提高腸息肉的檢出率，有助于結直腸癌的早期診斷。有研究［134］報道，在傳統WLE下，早癌常表現為有蒂息肉蒂部膨大、表面可見邊界清晰的凹陷及基底白斑，其中有蒂息肉蒂部膨大的陽性率為71.9%。而近年來有研究［135］顯示，相比于其他改良的內鏡技術，如NBI和聯動成像模式等，傳統WLE對于息肉和腺瘤的漏診率明顯較高，且單個患者的息肉檢出數量也有明顯差別。因此，將WLE與其他改良內鏡技術聯合應用，不僅能夠提高結直腸癌的早診率，同時也可以避免結直腸多發息肉的患者接受重復的內鏡檢查，提高患者接受度，減少其痛苦。

5.1.1.2 ME

ME是在電子內鏡的基礎上，于內鏡頭端放置光學變焦鏡頭，使其擁有較高的分辨能力，對黏膜組織的放大倍數達到肉眼觀察的150倍，可幫助內鏡醫師在內鏡下發現臨床早期的腫瘤并進行良惡性鑒別。在消化道疾病的診治中，ME常與其他內鏡圖像增強技術（如NBI技術、藍激光成像技術及染色內鏡技術）配合使用，從而提高早期腫瘤的檢出率。其中ME-NBI可通過pit分型和觀察微血管形態聯合診斷結直腸腫瘤（圖11）［136］。

圖11 ME下結腸腺瘤微腺管及微血管的形態Fig.11 Morphology of microducts and microvessels in colon adenomas in ME mode

5.1.1.3 IEE

IEE 包括化學染色內鏡和電子染色內鏡［137］。

⑴ 化學染色內鏡：化學染色內鏡是指在消化內鏡下用導管向消化道黏膜表面噴灑化學染料或向其黏膜內直接注射，使正常黏膜組織與異常組織呈現出不同的特征，輔助臨床醫師對消化道疾病診斷。常用的化學染料包括魯氏碘液、靛胭脂和亞甲藍等。聯合使用染色內鏡能夠突出顯示消化道黏膜的表面結構，觀察病變的形態扁平或凹陷，提高結直腸息肉及結直腸癌的檢出率。Yang等［138］對高清色素內鏡和HD-WLE監測UC患者是否會發生瘤變開展了多中心前瞻性隨機對照試驗，結果提示高清色素內鏡對于監測結直腸腫瘤具有明顯的優勢，可顯著地減少活檢次數。Kawaguti等［139］利用放大染色內鏡和pit分型對結直腸腫瘤是否浸潤至黏膜下層進行判斷，放大染色內鏡在判斷病變浸潤深度方面具有較高靈敏度（73.3%）且有助于臨床選擇合適的治療方式。內鏡下應用醋酸溶液和亞甲藍進行雙重染色檢查，也能夠顯著地提高結直腸癌的檢出率［140］。但近年來隨著電子染色內鏡技術的不斷發展，化學染色法使用逐漸減少。

⑵ 電子染色內鏡：與化學染色內鏡技術不同，電子染色內鏡技術不需要將染料噴灑或注射至黏膜上，而是應用不同的光譜模式照射病灶，使正常黏膜組織和病變組織在鏡下呈現差異性表現，同時能夠節省操作時間。NBI是目前最常用的電子染色內鏡技術，通過窄帶濾光片，將原始光分為605 nm的紅光、540 nm的綠光和415 nm的藍光，這3種光對組織的穿透率不同，紅光可深達黏膜下層，用于顯示黏膜下血管網，綠光則能較好地顯示中間層的血管（圖12）［141］。多中心前瞻性研究［142］指出，在使用NBI技術時，NICE分型結合形態特征在判斷結直腸病變是否具有深部浸潤方面特異度可達96%，在無專業人士參與和放大設備的條件下同樣具有較高的靈敏度。

圖12 NBI模式下結腸腺瘤的形態Fig.12 Morphology of colon adenomas in NBI mode

自體熒光內鏡（auto-fluorescence imaging，AFI）通過顯示病變區域與毗鄰完整組織的熒光強度或顏色不同，來幫助臨床發現病變，檢測組織的良惡性并提高早癌、異形增生的診斷率。使用熒光圖像早期癌癥診斷儀器行熒光內鏡檢查對消化道惡性腫瘤的診斷有很高的靈敏度，能夠提高早期癌的檢出率［143］。但AFI存在分辨率低、圖像質量低于傳統WLE的缺點。AFI雖可較為準確和全面地診斷早期結直腸癌，但同樣存在靈敏度高，易受到患者體內自身正常組織雜散光干擾，嚴重時導致檢查結果發生較大偏差，從而產生假陰性、假陽性的情況［144］。因此，AFI在早期結直腸癌的診斷中具有較高的靈敏度，同樣具有一定的局限性，能否廣泛應用于臨床仍需進一步研究。

藍激光成像內鏡（blue laser imaging，BLI）是日本富士公司開發的一種以兩種半導體激光器為光源的新型內鏡，能夠捕捉到黏膜表面及血管細節形態的圖像（圖13）。BLI在判斷結直腸腫瘤浸潤深度方面能達到與ME-NBI相似的效果［145］。近年來，BLI技術被廣泛應用于結直腸癌及癌前病變的診斷，是判斷結直腸病灶浸潤深度的有效工具［146］。

圖13 BLI模式下結腸腺瘤的形態Fig.13 Morphology of colon adenomas in BLI mode

5.1.1.4 共聚焦激光顯微內鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE）

CLE能夠通過共聚焦的方式，使胃腸道黏膜放大50 ～ 150倍并且獲得極高分辨率的圖像，可直接在內鏡下對黏膜和病變組織的細胞學形態進行觀察（圖14）。CLE可作為常規內鏡檢查及ME檢查后的補充操作，幫助臨床診斷結直腸癌。目前，CLE可用于包括結直腸息肉的分類、息肉切除術后切除邊緣和IBD的評估［147］。

圖14 CLE下結直腸腺癌Fig.14 Colorectal adenocarcinoma under CLE

5.1.1.5 CCE

由于結腸鏡檢查在急性腸扭轉或伴隨其他結直腸疾病情況下，仍具有出血和穿孔的風險，CCE作為一種新的非侵入性無創全結直腸檢查技術正在逐漸被大眾所接受。在發明初期，膠囊內鏡主要用于對胃鏡和結腸鏡都難以達到的小腸進行檢查［148］。2006年，Eliakim等［149］將第一代CCE（CCE-1）帶入到臨床醫師的視野中。CCE-1能夠檢測出直徑≥6 mm的結直腸息肉，對于結直腸病變具有一定的靈敏度。相比于CCE-1，CCE-2能夠顯著提高結直腸病變檢測的靈敏度［150］。有研究［151］指出，在日本于結腸鏡檢查前出現糞便潛血陽性的患者，可推薦其進行CCE檢查，避免結腸鏡檢查可能帶來的風險。同時，由于CCE的無創性，IBD的患者也可考慮行CCE檢查。

綜上所述，推薦使用HD-WLE、放大和增強內鏡和其他特殊內鏡成像進行早期診斷，但要考慮患者受益和成本。推薦使用HD-WLE結合增強內鏡來預測腸息肉黏膜下的浸潤深度。

5.1.2 EUS在早期結直腸癌中的診斷

EUS能夠為結直腸癌的具體生長情況提供一個直觀評價，可用于觀察腫瘤大小、輔助判斷病灶浸潤深度及與毗鄰臟器的關系，同時可用于觀察周圍淋巴結情況、鑒別腸道良性疾病、預測病情發展趨勢及隨訪術后復發等。EUS包含普通EUS和直腸腔內超聲（endorectal ultrasonograph，ERUS）。相比于普通EUS，對于中低位直腸腫瘤患者，ERUS可更準確地評估其病灶浸潤深度，主要診斷價值在于明確早期直腸癌T分期及評估淋巴結是否存在轉移方面。正常結直腸壁在EUS下由內到外顯示為5層結構：① 第1層表現為高回聲（黏膜層）；② 第2層表現為低回聲（黏膜肌層）；③ 第3層表現為高回聲（黏膜下層）；④ 第4層表現為低回聲（固有肌層）；⑤第5層表現為高回聲（漿膜下層及漿膜層；直腸為外膜層）［152］。早期結直腸癌在EUS下通常表現為：腸壁的低回聲腫塊，腸壁層次結構模糊、消失、扭曲、中斷或增厚，腫瘤不規則低回聲腫塊影可向腸腔內外突入、位于腸壁內或形成半球型，周圍器官和淋巴結可能受到侵犯（圖15）［153］。同時，EUS能夠通過對黏膜層次及黏膜下層次的變化，輔助判斷早期結直腸癌的浸潤深度：① 黏膜內癌（m層），病變局限在第1、2層內，表現為第1層不平或隆起突出，第2層低回聲帶中可見點狀回聲或中位回聲腫塊，第3層以下無異常改變；② 黏膜下層癌（sm層），癌組織浸潤達黏膜下層時，可看到第3層強回聲帶出現不整、薄層化及斷裂破壞圖像［154］。EUS雖然在結直腸癌中能夠輔助判斷周圍淋巴結是否累及，但準確率欠佳。多項meta分析［155-157］結果顯示，對于新發直腸癌的T分期和N分期，EUS與CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的輔助診斷準確能力無顯著差異。EUS和MRI判斷直腸癌病灶處于T1或T2期的準確率欠佳，對于T2期以上分期存在難以判斷的可能［155-157］。指南［158］指出腸鏡下表現出黏膜下浸潤特征的直腸病灶，EUS在進行T分期中發揮重要輔助作用。早期結直腸癌可通過內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosa resection，EMR）和內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosa dissection，ESD）等內鏡微創技術進行切除。但內鏡下切除可產生直腸旁的炎癥淋巴結，從而影響EUS判斷淋巴結受累情況，進而對病灶的TNM分期產生干擾。因此，應在行內鏡下微創切除前，應用EUS和MRI對直腸病灶進行腫瘤分期。

圖15 EUS下結腸壁各層結構Fig.15 Structure of colon wall layers under EUS

綜合以上，不推薦EUS作為所有需進行內鏡下切除的結直腸病灶的術前常規檢查。對于存在結直腸黏膜下浸潤特殊表現的病灶，應在內鏡下切除術前進行更全面的TNM分期，對其是否處于T2/T3期，以及是否存在淋巴結受累進行更仔細地判斷。

5.1.3 經內鏡的活檢取材方式

早期結直腸癌的術前診斷中，對可疑病變組織開展內鏡下活檢取材和病理學診斷是結直腸癌診斷的金標準。但術前內鏡活檢鉗取材病變的組織，經病理學診斷為高級別內瘤變時，在經內鏡切除或傳統外科手術切除后，95%會被重新診斷為結直腸癌，僅5%仍被診斷為高級別內瘤變［159］。對于直腸癌患者，應用內鏡下活檢鉗進行組織取材，病理組織學分級準確率為67.3%，且病理組織學分級偏低的病例占25.0%，分級偏高的病例占7.7%［160］。因此，在對可疑結直腸惡性病變進行內鏡下活檢鉗取材時，需要經驗豐富的內鏡醫師進行多點取材，至少送檢6塊活檢鉗咬除組織，以輔助術前對病理學類型診斷及精細的組織學分級判斷。且由于早期結直腸癌表面組織學類型常為炎癥黏膜或低級別/高級別內瘤變，在活檢病灶取材時應在多點取材的同時，對病灶較深處進行取材，提高早期結直腸癌的早診率。在經多點深度內鏡下活檢鉗取材，仍未取到病變組織，且在內鏡下具有惡性病變特征時，可考慮使用內鏡下圈套器進行病變組織的多點取材，降低錯診率且輔助術前病理組織學分級［160］。

綜上所述，對于腸鏡下發現具有惡性病變特征的結直腸病灶，應增加活檢鉗取材組織量。對于腸鏡下具有惡性病變特征，但常規內鏡活檢鉗取材組織未見惡性病變的患者，可考慮使用內鏡下圈套器進行組織取材。

5.2 病理學診斷

近10年來，結直腸癌的分子病理學診斷進展迅速，隨著結直腸癌分子機制和相關細胞學、病理學機制理解地不斷深入，目前已根據分子病理學特征對結直腸癌進行分類，實施個體化治療，并改善患者預后［161］。本部分詳細介紹結直腸癌病理學診斷相關內容。

5.2.1 結直腸癌的活檢及病理學描述

結直腸癌的病理學診斷需要結腸鏡下活檢，病理學活檢報告是結直腸癌治療的依據。活檢診斷為浸潤性癌患者行規范性結直腸癌治療［162］。在當前的研究和臨床實踐中，結腸鏡是結直腸癌篩查普遍應用的金標準。內鏡醫師在可視鏡頭下完整地檢視整個結直腸的情況，對可疑病變取組織活檢進一步明確病理學診斷。但由于目前中國40歲以上一般風險人群中篩查性結腸鏡檢查的腺瘤檢出率研究報道較少，且中國結直腸腫瘤的發病率和患病率均低于美國，對于是否需要指南共識調低推薦界值仍需要進一步的研究證據［163］。

活檢組織的取材和病理學描述，通過以下幾個方面［164］標本固定標準：

① 固定液：推薦使用4%中性緩沖甲醛溶液固定液，避免使用含有重金屬的固定液；② 固定液量：必須大于等于所固定標本體積的5 ～ 10倍；③ 固定溫度：正常室溫；④ 固定時間：標本應盡快剖開固定，離體到開始固定的時間不宜＞30 min。推薦內鏡下切除標本或活檢標本的固定液浸泡時長為6 ～ 48 h。

取材要求：① 核對臨床送檢標本數量，送檢活檢標本必須全部取材；② 將標本包于紗布或柔軟的透水紙中以免丟失；③ 每個蠟塊內包埋≤5粒活檢標本，并依據組織大小適當調整。

5.2.2 內鏡治療后的病理學診斷描述

活檢標本離體后，應由內鏡醫師及時將活檢黏膜組織基底面黏附于濾紙上，立即浸入固定液中固定［165］。內鏡下黏膜切除標本離體后，內鏡醫師展開標本，黏膜面向上，使用大頭針固定于軟木板或泡沫板，標示口側緣和肛側緣，翻轉令黏膜面朝下放入固定液中。息肉切除標本，有蒂息肉可直接放入固定液中，無蒂息肉用墨汁標記好切緣后放入固定液中（圖16、17）。建議記錄標本和腫瘤病變的大小、形態及各方位距切緣的距離。息肉切除標本的取材：首先明確息肉的切緣、有無蒂及蒂部的直徑，建議用墨汁涂蒂切緣（有蒂）及燒灼切緣（無蒂）。取材時要考慮到切緣和有蒂息肉蒂部的浸潤情況能夠客觀正確地評價。建議按如下方式取材：無蒂息肉以切緣基底部為中心向左、右兩側全部取材。有蒂息肉當蒂切緣直徑＞2 mm時，略偏離蒂切緣中心處垂直于蒂切緣平面切開標本，再平行此切面，間隔2 ～ 3 mm將標本全部取材；蒂切緣直徑≤2 mm時，垂直于蒂切緣平面間隔2 ～ 3 mm將全部標本取材，使蒂部作為一個單獨的蠟塊。推薦按同一包埋方向全部取材。記錄組織塊對應的方位。EMR和ESD標本的取材：由于腫物距切緣距離一般較近，切緣的評估尤其重要。建議涂不同的顏料標記基底及側切緣，以便在觀察時能夠對切緣做出定位，并評價腫瘤切緣情況。每間隔2 ～ 3 mm平行切開標本，如臨床特別標記可適當調整，分成大小適宜的組織塊，應全部取材并按同一方向包埋。

圖17 有蒂病變標本的固定方式Fig.17 Fixation method of pedunculated lesion specimens

5.2.3 規范化的病理學報告

⑴ 肉眼分型：參照內鏡醫師提供的內鏡下病變表現和分型的信息，依據早期癌內鏡分型標準，在EMR和ESD標本拍照時進行觀察，并作出判斷。

⑵ 組織學分型：按早期胃腸黏膜上皮腫瘤性病變的組織學類型，對EMR和ESD標本的病理學診斷可分為無上皮內瘤變、不確定的上皮內瘤變、LGD、HGD（包括原位癌、可疑浸潤癌、黏膜內浸潤癌）及黏膜下浸潤癌。

⑶ 標本切緣狀態：組織標本的電灼性改變是EMR和ESD標本切緣的標志。切緣干凈是指在切除組織的各個水平或垂直電灼緣均未見腫瘤細胞。切緣陰性，但癌灶距切緣較近，應記錄癌灶與切緣最近的距離；水平切緣陽性，應記錄陽性切緣的塊數；垂直切緣陽性，應記錄腫瘤細胞所在的部位（固有層或黏膜下層）。電灼緣的變化對組織結構、細胞及其細胞核形態的觀察會有影響，必要時可行免疫組織化學染色幫助判斷切緣是否有癌灶殘留。

⑷ 腫瘤侵犯深度：腫瘤侵犯深度的判斷是以垂直切緣陰性為前提的，黏膜下層的浸潤深度是判斷病變是否切除干凈的重要指標之一，侵犯黏膜下層越深則淋巴結轉移的概率越高。結直腸病變中以1 000 μm為界，不超過者為SM1，超過者為SM2。黏膜下層浸潤深度的測量方法，因腫瘤組織內黏膜肌層的破壞程度而異。若腫瘤組織內尚可見殘存的黏膜肌層，則以殘存的黏膜肌層下緣為基準，至腫瘤浸潤前鋒的距離。若腫瘤組織內無任何黏膜肌層，則以腫瘤最表面為基準，測量至腫瘤浸潤前鋒的距離。

⑸ 脈管有無侵犯：EMR和ESD標本有無淋巴管、血管（靜脈）侵犯是評判是否需要外科治療的重要因素之一。腫瘤侵犯越深，越應注意有無脈管侵犯的狀況。黏膜下浸潤的腫瘤組織進行特殊染色或免疫組織化學染色，常能顯示在H-E染色中易被忽略的脈管侵犯。

⑹ 有無潰瘍和其他黏膜病變：潰瘍或潰瘍瘢痕可影響EMR、ESD及對預后的判斷，是病理學報告中的一項重要內容。而周圍黏膜非腫瘤性病變，包括炎癥、萎縮、化生等改變及其嚴重程度也應有所記錄。

5.2.4 早期結直腸癌的評估和分級

癌細胞穿透結直腸黏膜肌層浸潤至黏膜下層，但未累及固有肌層，稱為早期結直腸癌（pT1）［166］。上皮重度異型增生及沒有穿透黏膜肌層的癌稱為HGD，包括局限于黏膜層但有固有膜浸潤的黏膜內癌。若為內鏡下或經肛門的局部切除標本，建議對早期結直腸癌的黏膜下層浸潤深度進行測量并分級［167］，扁平病變當黏膜下層浸潤深度≤1 000 μm時，為黏膜下層淺層浸潤，是內鏡治療的適應證，當黏膜下層浸潤深度＞1 000 μm時，為黏膜下層深層浸潤，需結合其他因素和臨床情況考慮是否行外科手術擴大切除范圍。黏膜肌層可以明確時，浸潤深度的測量是從黏膜肌層的下緣至浸潤最深的距離，當黏膜肌層完全消失時，黏膜下層浸潤深度從表面開始測量。有蒂病變分為兩種情況，當黏膜肌層呈分支狀生長時，以兩側腫瘤和非腫瘤交界點之間的連線為基線，基線以上的浸潤視為頭浸潤，是內鏡治療的適應證；基線以下的浸潤視為蒂浸潤，相當于黏膜下層深層浸潤，處理原則同上。當有蒂病變的黏膜肌層可以定位或不呈分支狀生長時，按扁平病變測量浸潤深度。

5.2.5 組織病理學描述

組織病理學應描述［168-169］：① 大體標本情況，包括腫瘤大小、大體類型、肉眼所見浸潤深度、有無穿孔及腫瘤距兩側切緣的距離；② 腫瘤分化程度（腫瘤分型、分級）；③ 腫瘤浸潤深度（pT分期或ypT是根據有活力的腫瘤細胞來決定的，經過新輔助治療的標本內無細胞的黏液湖不認為是腫瘤殘留）；④ 對于Ⅰ和Ⅱ期的結直腸癌，腫瘤出芽為預后不良因素，建議對無淋巴結轉移的結直腸癌病例報告腫瘤出芽分級［170］，腫瘤出芽是位于腫瘤浸潤前緣，5個細胞以下的腫瘤細胞簇，報告20倍視野下腫瘤出芽最密集的區域（熱點區）的出芽數目分級；⑤檢出淋巴結數目、陽性淋巴結數目及淋巴結外腫瘤堆積（pN分期），后者指腸周脂肪組織內與原發腫瘤不相連的實性癌結節，鏡下可見癌細胞沉積但未見殘留淋巴結結構［171］，無淋巴結轉移、有癌結節時，報告為pN1c分期，并需報告癌結節數目，有淋巴結轉移時，依照陽性淋巴結數目進行pN分期，無需考慮癌結節，但病理學報告中同樣需報告癌結節數目；⑥ 近端切緣、遠端切緣的狀況，推薦報告系膜/環周切緣的狀況（如果腫瘤距切緣很近，應當在顯微鏡下測量并報告腫瘤與切緣的距離，腫瘤距切緣1 mm以內報切緣陽性）；⑦ 腫瘤退縮分級，用以評估腫瘤術前新輔助治療效果［172］；⑧ 脈管侵犯情況（以V代表血管，V1為鏡下血管浸潤，V2為肉眼血管浸潤，L代表淋巴管），建議盡量區分血管與淋巴管浸潤；⑨ 神經束侵犯情況；⑩ MMR蛋白（MLH1、PMS2、MSH2及MSH6）表達情況。建議依據免疫組織化學檢測結果選擇檢測MMR基因的突變狀態和甲基化狀態。確定為復發或轉移性結直腸癌時，推薦檢測KRAS、NRAS及BRAF基因狀態。如無手術切除標本可從活檢標本中測定。

5.2.6 分子病理學檢查

MSI發生在約15%的結直腸癌中，絕大部分屬于超突變型結直腸癌［173］。最多見的散發性結直腸癌中出現dMMR的原因是MLH1基因的雙等位基因甲基化影響其基因表達，在晚期（Ⅲ期）MSI結直腸癌中，對基于5-FU的輔助化療或標準輔助化療仍然存在爭議，需要進一步研究。此外，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準了帕博利珠單抗（一種單克隆抗PD-1抗體）用于治療包括結直腸癌在內的MSI或dMMR的實體腫瘤。這是美國FDA首次批準基于常見癌癥生物標志物而不是特定器官腫瘤的靶向治療。根據2023年發布的最新NCCN治療指南［174-175］，結直腸癌病理學報告需要提供一些分子病理學信息，如所有結直腸癌的MSI或MMR檢測結果等，以便指導治療。

5.3 影像學診斷

隨著現代醫學科技的發展，早期結直腸癌的篩查與診斷技術不斷提高。其中，多種影像學技術的出現和優化，使得早期結直腸癌的診斷更加準確，得以及早發現病灶并明確腫瘤分期，有助于指導臨床決策，改善臨床高危人群和患者的預后［176］。

5.3.1 MRI檢查

MRI作為早期結直腸癌首選的分期工具，在腫瘤定位、決定切除范圍及判斷腫瘤與腹膜反折的關系方面均具有較高的準確率［177-178］。MRI具有分辨率高、無電離輻射、安全性高及準確率高的特點，能夠清楚地顯示癌細胞的浸潤情況，以及與周圍組織結構的關系，是應用于結直腸癌診斷的重要影像學方法。目前，推薦MRI作為直腸癌常規檢查項目。如無禁忌證，建議行直腸癌MRI掃描前肌注山莨菪堿抑制腸蠕動。當臨床或超聲/CT檢查懷疑肝轉移時，推薦行肝臟增強MRI檢查。目前，隨著MRI磁場強度、梯度場強的提高及各種線圈的應用，MRI在結直腸癌早期病變診斷中的優勢更加明顯，也解決了對結直腸癌原發腫瘤Ⅰ期與Ⅱ期判斷準確率偏低的問題。在結直腸癌術前淋巴結轉移分期的判斷中，MRI能夠根據淋巴結的大小判斷淋巴結轉移情況，但對于大小正常但存在轉移的淋巴結更容易漏診，而異常增大的未轉移淋巴結也容易誤診。

5.3.2 CT檢查

CT的密度分辨力高，配合對比劑的應用，能清晰地顯示結直腸管壁的斷面，正確判斷管壁厚度和病變形態，同時也能清楚地顯示管壁外的情況；因而，CT檢查能提供病變侵犯腸壁的情況，向壁外蔓延的范圍，局部淋巴結是否腫大，以及是否有遠處轉移等有價值的信息，并能發現其合并癥，從而有助于作出結直腸癌術前分期的診斷，為選擇合適的治療方案提供依據［179］。在結直腸腔適度擴張的情況下，正常腸壁厚度＜3 mm，3 ～ 6 mm為臨界值，＞6 mm時提示異常。早期結直腸癌在CT圖像中表現為腸壁局限性或環周性增厚，表面可不光整，局部腸壁可因侵犯深度而有不同表現。增強掃描病變腸壁多表現為較明顯的強化。CT圖像能顯示原發灶周圍及其引流區域等處的淋巴結，但CT不能顯示淋巴結的內部結構，僅以大小作為判斷其轉移的標準，有一定局限性。

5.3.3 結腸CT技術

結腸CT技術，又稱作CT虛擬結腸鏡，是指受檢者在經過腸道準備后，用氣體充盈擴張清潔的結腸，仰臥位及俯臥位下進行全結腸的薄層CT掃描，對二維圖像進行三維重建，可觀察整個結腸的情況［180-183］。與傳統光學結腸鏡相比，CT虛擬結腸鏡技術具有安全性高、無創的優勢，無麻醉風險、檢查時間短，患者接受度較高。但該方法在人群篩查中仍存在一定局限性，包括需要嚴格的腸道準備、檢查設備和專業技術人員有限、放射線輻射風險等。而磁共振虛擬結腸鏡相對于CT虛擬結腸鏡技術不存在輻射暴露等問題，與傳統光學結腸鏡相比，在診斷直徑＜5 mm的結直腸病變時，具有較高的靈敏度和特異度［184］。通常情況下，實施磁共振結腸鏡同樣需要進行嚴格的腸道準備。因此，暫不推薦用于大規模的人群篩查，僅推薦用于無法完成結腸鏡檢查的病例，或作為臨床輔助診斷的手段［185］。

5.3.4 其他檢查

正電子發射計算機體層成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）在判斷有無局部或遠處轉移方面并不顯著優于CT或MRI，且檢查費用較高，不推薦常規用于早期結直腸癌的篩查［186-187］。但對于病情復雜、常規檢查無法明確診斷的患者可作為有效的輔助檢查手段。術前檢查提示為Ⅲ期以上腫瘤，為了解有無遠處轉移，可推薦使用。

此外，氣鋇雙重造影操作簡便、安全可靠、并發癥少，氣鋇雙重造影的優勢在于對病變部位的準確判斷，氣鋇雙重造影可發現充盈缺損、腸腔狹窄及黏膜皺襞破壞等征象，顯示腫瘤部位和范圍。氣鋇雙重X線造影可作為診斷結直腸癌的檢查方法，但不能用于結直腸癌的分期診斷。如疑有結腸梗阻的患者應當謹慎選擇。

5.4 液體活檢和早期診斷

5.4.1 液體活檢的發展歷史

液體活檢最早在2010年由Lianidou等［188］提出，液體活檢指利用患者體液，通過檢測腫瘤細胞釋放到體液中的標志物信息，從而獲得患者體內腫瘤基因或蛋白表達的全面信息。液體活檢的主要標志物包括腫瘤標志物分子、CTC、cfDNA和外泌體。液體活檢的樣本主要是血液，其他的還有尿液、唾液、乳汁、胸水和腦脊液等體液。

5.4.2 液體活檢在早期診斷中的應用進展

許多針對cfDNA的商業化產品也在研發之中，STRIVE研究（NCT03085888）［189］利用亞硫酸氫鹽測序評估數千個甲基化序列并結合機器學習方法來預測癌癥甲基化模式，實現對包括腸癌在內的12種癌癥的識別。一項概念驗證研究［190］入組了包括腸癌在內的208例不同階段的癌癥患者和215名健康人，使用機器學習識別癌癥患者血液中DNA片段化的異常模式，即全基因組上不同區域的長短片段的比值，該方法在95%特異度下對腸癌檢測的靈敏度達81%。

糞便DNA檢測近年來也越來越受到關注，傳統腸癌早篩使用FIT，但其特異度低，容易受飲食等因素影響，相比之下，糞便DNA檢測可能更具有優勢。隨著檢測技術的優化和DNA靶標的更新，多靶點糞便DNA panel對結直腸癌檢測展現出很好的結果。早在2014年，美國FDA就批準ColoGuard用于結直腸癌篩查，其利用糞便樣本檢測血紅蛋白和多基因（NDRG4和BMP3）甲基化及KRAS在內的7個基因突變，作為世界上第1個獲批的基于糞便DNA的結直腸癌篩查產品，大樣本臨床試驗證實了ColoGuard相比傳統FIT對腸癌的識別更準確［191］。除ColoGuard外，目前其他成熟的商品化基于糞便DNA的腸癌檢測試劑盒也有許多，包括德國Epigenomics公司的Epiprocolon和杭州諾輝健康科技有限公司的常衛清等［192］。

除了甲基化外，羥甲基化也是表觀遺傳修飾的重要標記，研究［193］證實羥甲基化在正常基因組中表達量相對穩定，具有獨特的表觀修飾作用，5-羥甲基胞嘧啶在近年來越來越被認為可能是下一代癌癥檢測的標志物，目前認為該修飾與基因調控和腫瘤發病密切相關。在肝癌、胰腺癌等癌種中，均有高質量研究［194-195］證實了5-羥甲基胞嘧啶用于早期診斷的價值。筆者所在團隊在5-羥甲基胞嘧啶用于腸癌早診已經取得良好結果，已開展多中心臨床研究建立5-羥甲基胞嘧啶腸癌早診模型，相比于傳統的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）可以更精準、更特異地發現早期腸癌［196］。

5.4.3 展望

除了上述相對成熟的液體活檢技術外，各種新興的生物標志物也在被研究，包括外泌體、miRNA等。外泌體作為細胞間通訊的一種手段，在幾乎所有體液中都非常豐富，其可以包含蛋白質、RNA等。目前已有基于外泌體miRNA、lncRNA及蛋白質等對腸癌進行早期診斷的研究，由于缺乏標準化的標本制備、外泌體分離和分析程序，因此目前外泌體的臨床應用仍然受限，如何實現外泌體標準化標本制備、外泌體分離和分析仍是其發展的瓶頸［197］。miRNA作為一種非編碼RNA，主要參與基因轉錄后調節。與其他RNA相比，其化學穩定性較高，且在不同癌癥中有相對特異的表達譜，被認為可能是一種合適的腫瘤診斷標志物［198］。許多研究報道了miRNA在腸癌早期診斷中的作用，如2021年發表于NatureCommunication的研究［199］利用7種miRNA實現對結直腸癌發病風險的預測，但其同樣受檢測方式的影響，如何建立成熟的、可復現的miRNA早診模型仍值得探索。

在過去的幾十年里，液體活檢領域發展迅速，在腫瘤的診斷、監測、療效預測和預后預測等方面有著鼓舞人心的結果。越來越多證據表明，液體活檢在結直腸癌早診上可以發揮重要作用，其中CTC、cfDNA等已經展現出巨大潛力，并在臨床上得到驗證和使用。但液體活檢仍有局限性，結腸鏡和活組織檢查仍是腸癌診斷不可替代的金標準。

目前液體活檢在技術上仍存在阻礙，還缺乏分離、富集或檢測的標準化方法，應用不同的技術或檢測方法來檢測可能會導致不同的靈敏度和特異度，成熟穩定的檢測平臺仍是目前臨床轉化的瓶頸。此外，仍需要開展多中心大規模的前瞻性研究驗證其使用價值，相信隨著技術發展，液體活檢在腸癌早診上會發揮越來越大的作用。

5.5 本章小結

綜上所述，結直腸癌的早期診斷和治療仍是提高生存率和改善患者預后的重要診治手段。結腸鏡檢查結合活檢病理學檢查作為結直腸癌早期診斷的重要手段，能為患者后續治療策略的制定提供重要參考。近年來，腸鏡下結直腸癌的診斷技術逐步發展，ME、電子染色內鏡和CLE等多種改良內鏡技術手段的出現，為內鏡醫師整體評估病變狀態提供了依據。同時，術前全面的影像學檢查和相對成熟的液體活檢及分子檢測技術在結直腸癌的早期診斷、監測、療效預測和預后預測中均發揮重要作用，助力結直腸癌早期診斷和制定診治策略。通過臨床現有手段，以規范化的結腸鏡檢查、病理學診斷及影像學診斷結合迅速發展的液體活檢技術，早期診斷結直腸癌并選擇后續手術方式和個性化診治策略以阻止疾病的進一步發展，是改善患者預后的重要手段。

5.6 相關推薦

各種內鏡的適用場景：傳統WLE適用于日常人群及高危患者的結直腸癌篩查及初步診斷，并結合內鏡下活檢鉗對病變組織進行靶向多點活檢病理學診斷，提高結直腸癌的診斷準確率。色素內鏡結合ME適用于發現結直腸黏膜病變后，內鏡醫師在內鏡下對于該病變的血管類型等其他分型的輔助判斷。膠囊內鏡可作為全消化道檢查的輔助手段，既往常用于小腸腫瘤的診斷，同時適用于存在一定結腸鏡檢查禁忌證（如患有嚴重IBD或身體狀況無法支持傳統腸鏡檢查）的患者，以避免腸鏡檢查所帶來的風險。超聲腸鏡可以在一定程度上顯示腸壁結構，提示病變浸潤深度，為后續選擇手術方案提供重要參考。CLE作為近年來新興的內鏡診斷技術，通過激光共聚焦顯微技術使腸道黏膜放大50 ～ 150倍并且獲得極高分辨率的圖像，以觀察組織形態，可以作為ME及EUS的補充方式，輔助結直腸癌的診斷。早期結直腸癌病理學診斷的標準化格式應包含以下要點：基于早期癌內鏡分型標準的肉眼分型、基于早期胃腸黏膜上皮腫瘤性病變的組織學類型、標本水平切緣及垂直切緣狀態、腫瘤侵犯深度（黏膜下層存在浸潤，深度則需詳細描述）、脈管有無侵犯、是否存在潰瘍及其他黏膜病變。

6 早期結直腸癌的治療

6.1 早期結直腸癌和癌前病變的內鏡治療

6.1.1 早期結直腸癌及癌前病變行內鏡治療的適應證

與傳統外科手術相比，內鏡下切除具有創傷小、并發癥少、恢復快及費用低等優點，且療效相當，5年生存率均可達到95%以上［200］。原則上，無淋巴結轉移或淋巴結轉移風險極低、使用內鏡技術可以完整切除、殘留和復發風險低的病變均適合行內鏡下切除［201-202］。推薦結直腸腺瘤、黏膜內癌為內鏡治療的絕對適應證，黏膜下淺層浸潤的SM1癌為內鏡治療的相對適應證［203-204］。

腺瘤和黏膜內癌無淋巴結以及血管轉移，是內鏡治療的絕對適應證。黏膜下淺層浸潤的SM1癌淋巴結轉移的比例僅為3.3%，因此，可作為內鏡治療的相對適應證。但是需要對切除的標本進行嚴格的病理學評估，判斷是否有淋巴管和脈管的浸潤，根據具體情況來判斷是否需要追加外科手術。據報道［204］，對于黏膜內癌及SM1癌行內鏡治療和外科手術治療的療效差異無統計學意義。

6.1.2 早期結直腸癌及癌前病變行內鏡治療的禁忌證［201，203-204］

⑴ 術前判斷發生黏膜下深層浸潤者。

⑵ 術前判斷提示腫瘤已浸潤至固有肌層者。

⑶ 術前判斷發生淋巴結轉移甚至遠處轉移者。

⑷ 合并嚴重心肺疾病，美國麻醉醫師協會分級Ⅲ級及以上，無法耐受內鏡手術。

⑸ 生命體征不平穩。

⑹ 有出血傾向或正在使用抗凝藥。

⑺ 不能取得患者同意。

⑻ 患者不能配合。

⑼ 無法行腸道準備（如腸梗阻等）。

⑽ 有其他結腸鏡檢查禁忌證。

⑾ 腫瘤位置不利于內鏡治療，如內鏡控制不充分，在進行內鏡治療時操作較困難，同時對出血、穿孔等并發癥的對應處置也困難者，為內鏡治療的相對禁忌證［203-204］。

6.1.3 術前評估

在進行內鏡治療時，有關腫瘤大小、預測腫瘤浸潤深度及組織類型的信息是不可或缺的［204］。因此，術前準確評估腫瘤浸潤深度、范圍及有無淋巴結侵犯是選擇合理治療方式的關鍵。對腫瘤浸潤范圍的判斷主要借助染色內鏡和NBI，浸潤深度的判斷則主要依據病變大體形態、放大染色觀察病變腺管開口分型及NBI分型等［201］。

所有結直腸腫瘤疑有癌變時均應在白光和染色內鏡下仔細觀察，有條件時可行ME和電子染色內鏡檢查以判斷可能的浸潤深度，預測淋巴結轉移的風險。對0 ～ Ⅱc病變、非顆粒型及結節混合型LST，建議常規使用染色放大或NBI評估深層黏膜下浸潤癌的發生風險［201］。EUS也可提供有用的信息，但目前缺乏統一的標準，受操作者水平影響較大，準確的評估仍依據術后病理學診斷［201］。

推薦內鏡治療前應用EUS、CT及MRI等影像學檢查進行臨床分期，排除浸潤達到或超過肌層、區域淋巴結轉移或遠處轉移的患者。無淋巴結轉移，并且根據腫瘤的大小及部位預計能夠一次性切除的早期結直腸癌是內鏡治療的適應證。綜合應用pit pattern分型、Sano分型和NICE分型、黏膜下注射是否有抬舉征以及EUS檢查來確定結直腸病變浸潤深度來指導治療方案的選擇［107］。

6.1.4 內鏡治療方法的選擇

近年來，隨著內鏡下診治技術的不斷進步，絕大多數早期結直腸癌和癌前病變都可以通過內鏡下手術切除［205］。常用的內鏡切除方法包括息肉凝除術、息肉鉗除術、息肉圈除術、EMR和ESD等［201］。冷圈套、冷活檢鉗技術也可用于較小息肉的摘除［201］。

⑴ 息肉凝除術（圖18）：息肉凝除術一般用于5 mm以內的小息肉，可以采用熱活檢鉗的頭端凝除息肉，也可以行氬離子凝固術。

圖18 結腸息肉凝除術Fig.18 Coagulation for colon polyp

通過結腸鏡插入一個帶電的熱活檢鉗，通電后，利用電能產生的熱量將息肉凝除。

⑵ 息肉鉗除術（圖19）：息肉鉗除術是指采用熱活檢鉗，通電后將息肉完整鉗除。一般適用于有蒂或亞蒂的小息肉，并且可以留取息肉標本送病理學檢查。息肉鉗除術存在病變殘留率高、對標本的組織結構有破壞、容易發生遲發性出血和穿孔風險高等缺點［206］。

圖19 結腸息肉鉗除術Fig.19 Forcep polypectomy for colon polyp

通過結腸鏡插入一個帶電的熱活檢鉗，將鉗子的兩個嘴張開后，夾住息肉，通電后，利用電能產生的熱量將息肉切下來。切下來的標本取出后送病理學檢查。

⑶ 息肉圈除術（圖20）：息肉圈除術是指用圈套器在息肉基底部，一次性將息肉完整圈除，一般用于治療直徑＞5 mm的隆起型病變。與息肉鉗除術相比，息肉圈除術的息肉殘余率和腸穿孔發生率更低。對于直徑＞1 cm的廣基病變，有一定的不完全切除率，如懷疑伴絨毛成分、無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉癌變，應考慮行EMR［207］。

圖20 結腸息肉圈除術Fig.20 Snare polypectomy for colon polyp

通過結腸鏡插入一個帶電的圈套器，將圈套套在息肉的基底部，收緊圈套，通電后，利用電能產生的熱量將息肉切下來。切下來的標本取出后送病理學檢查。

⑷ EMR：EMR是指內鏡下往黏膜下注射液體（通常是甘油果糖+腎上腺素+亞甲藍），將黏膜病灶抬起，然后用圈套器整塊或分塊切除。常用于用于大腸表淺腫瘤的診斷和治療［201］。內鏡分片黏膜切除術（endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR）用于傳統EMR不能一次完整切除的較大病灶，該技術將病灶分多次切除，適用于直徑＞2 cm的巨大平坦型病變［201］。分片切除的組織標本體外拼接困難，影響精確的病理學檢查評估，局部殘留和復發風險高，術后應注意密切隨訪［208］。

⑸ ESD：ESD是在EMR基礎上發展起來的新技術，對不同部位、大小、浸潤深度的病變，在進行黏膜下注射后使用特殊電刀，如IT刀、Dual刀和Hook刀等，逐漸分離黏膜層與固有肌層之間的組織，將病變黏膜和黏膜下層完整剝離的方法。ESD的具體操作步驟如下：① 黏膜下注射，使病灶明顯抬舉；② 部分或環周切開黏膜；③ 黏膜下剝離，使黏膜與固有肌層完全分離，一次完整切除病灶；④ 創面處理，包括創面血管處理和邊緣檢查；⑤ 標本處理和送檢。結直腸ESD相對于上消化道ESD有獨特的特點，結腸腸壁菲薄、部分腸段相對游離及腸腔操作空間小等解剖因素決定了其操作難度較大［201］。ESD治療早期結直腸癌的整塊切除率和完全切除率更高，局部復發率更低［201］。ESD主要用于治療最大徑在2 ～ 5 cm之間的結直腸腺瘤和早期結直腸癌。國內結直腸ESD的發展極不均衡，只有少數大型醫療機構能常規開展該技術，整塊切除率為85.5% ～ 98.3%，治愈性切除率為83.3% ～ 97.6%。結直腸ESD與腹腔鏡輔助外科手術療效相當，但并發癥風險更小［209］。與常規內鏡切除和EMR相比，ESD的完整切除率更高［201，210］。

不同內鏡治療方法的適應證：

⑴ 息肉鉗除術的適應證：對于5 mm以下的結直腸病變可以使用熱活檢鉗鉗除術，但由于熱活檢鉗鉗除術會損壞組織，所以要慎用［107，204］。需要注意的是在通電時如果鉗子向下壓，會有穿孔的危險，所以要將組織上提再通電［204］。

⑵ 息肉圈除術的適應證：對于微小息肉（≤5 mm）可以使用冷圈套器切除［203］。對于小型息肉（6 ～ 9 mm），推薦使用冷圈套器或熱圈套器切除術［203］。對于隆起型病變Ⅰp型、Ⅰsp型及Ⅰs型，推薦使用圈套器電切術或冷切術［107，204］。對于Ⅰp型病變，圈套器要套住蒂的中間部；對于Ⅰs型病變，圈套器要套在病變的基底部，之后再收緊圈套器，將病變上提接通高頻電切除；殘余部分較大時可再次電切，殘余部分較小時，可予以熱活檢鉗或APC燒灼處理；切除的標本要回收行病理學檢查［204］。

⑶ EMR的適應證：對于可一次性完全切除的Ⅱa型、Ⅱc型及一部分Ⅰs型病變，推薦使用EMR治療，安全有效，是臨床一線治療方法［107，204］。EMR在原則上以能進行一次性切除的最大直徑不超過20 mm的病變為適應證［107，203］，但是有些直徑超過20 mm的病變可以通過分割切除治療，即EPMR。對于面積較大的Ⅰs型、Ⅱa型病變、LST和結直腸HGD，用EPMR治療是安全和有效的，并且與外科手術相比，具有并發癥少、住院時間短及費用低等優勢，可以作為臨床一線治療方案。如果殘留部分較大時再行EMR追加切除，對于小的殘余用熱活檢鉗或氬離子凝固術燒灼處理。回收切除的標本，必須進行病理組織學檢查［204］。

⑷ ESD的適應證：對于最大直徑超過20 mm且必須在內鏡下一次性切除的病變、抬舉征陰性的腺瘤及部分早期癌、＞10 mm的EMR殘留或復發再次行EMR。治療困難者及反復活檢不能證實為癌的低位直腸病變，推薦使用ESD［107，204］。ESD在切除病灶的大小、整塊切除率、完全切除率及病灶的復發率等方面均優于EMR［211］。但ESD的技術難度較大，需由有資質的高年資專科醫師實施［107］。由于結直腸ESD的技術難度較大，相關并發癥發生率較高。在日本結直腸ESD穿孔率為1.4% ～ 10.4%［204］，國內有研究［204］顯示，結直腸ESD的穿孔率為9.4%，要明顯高于結直腸EMR治療的穿孔率。所以，在選擇ESD治療早期結直腸癌及癌前病變時，一定要慎重。另外，利用ESD治療LST時更容易穿孔，在治療過程中一定動作輕柔，幅度要小，降低穿孔率［204］。

⑸ 其他方法的適應證：包括氬離子凝固術、光動力治療、激光療法及微波治療等，只能去除腫瘤，不能明確病理學診斷，也無法確定腫瘤是否獲得根治。因此，不建議作為結直腸腺瘤及早期結直腸癌的首選治療方法［203］，可以用于其他治療后懷疑有小的殘留時［204］。

6.1.5 術后飲食、用藥和相關并發癥的處理

6.1.5.1 術后飲食

內鏡治療后通常需要禁食1 ～ 3 d；密切觀察血壓、脈搏及呼吸等生命體征的變化，進行必要的實驗室檢查，如臨床表現和相關檢查無異常，然后再開始進食流質，然后在2周內逐漸過度到正常飲食［201］。

6.1.5.2 術后抗生素的使用

一般來說，息肉鉗除、圈除和EMR者不需使用抗生素，僅預計大范圍ESD時從手術當日開始靜脈使用抗生素［204］。對于術前評估切除范圍大、操作時間長、腸道準備差及穿孔風險高者，可考慮預防性使用抗菌藥物。選用第二代或第三代頭孢菌素，可加用甲硝唑。術后用藥總時間一般不超過72 h。評估認為出血風險較大者，可酌情使用止血藥物［201］。

6.1.5.3 手術相關并發癥的處理

內鏡治療術后的常見并發癥包括腸出血、腸穿孔、電凝綜合征及腹部不適等［201，203-204］。

⑴ 腸出血：術后出血指術后2周內需急診留觀、住院或干預處理（再次行結腸鏡干預或血管造影栓塞或外科手術）的出血，多發生在術后48 h內［201］。出血的主要原因是電凝止血不徹底，尤其是病變蒂比較粗大者，出血的風險更大。少量出血可以通過內鏡治療，如電凝止血、止血夾止血等予以止血處理。大量出血者如果內鏡下止血效果不好，可能還需要輸血，甚至外科手術［204］。

⑵ 腸穿孔：術中腸穿孔多能即刻發現，如操作結束后腹部平片發現膈下游離氣體，CT發現腹腔游離氣體，或查體見明顯廣泛腹膜刺激征等，應考慮為術后腸穿孔［201］。腸穿孔的主要原因是病變基底部腸壁被收入圈套器電切或電凝時間過長損傷到腸壁深層的組織。一般情況下穿孔可以經內鏡下鈦夾夾閉穿孔部位。如果出現彌漫性腹膜炎的體征，或內鏡治療后腹膜炎的癥狀體征進行性加重，則需要行外科手術治療［204］。

⑶ 電凝綜合征：又稱息肉切除術后綜合征或透壁綜合征，表現為結腸病變高頻電切除后出現的局限性腹痛、發熱、白細胞升高、腹膜炎而無明顯穿孔征象，發生率為0.003% ～ 0.100%。高血壓、病變較大及形態平坦是電凝綜合征的獨立危險因素。對電凝綜合征患者一般采取禁食和水、靜脈輸注廣譜抗生素、補液及營養支持治療，直至癥狀消失，通常預后良好［201］。

6.1.6 補救性手術的指征

內鏡下切除術后，如果出現以下情況，需要補救性根治性切除術+淋巴結清掃術［107，201，204］：① 切除標本側切緣和基底切緣陽性（距切除切緣不足500 μm）；② 黏膜下浸潤深度≥1 000 μm；③ 淋巴管血管侵犯陽性；④ 低分化腺癌、未分化癌、印戒細胞癌或黏液腺癌；⑤ 浸潤最深部位有高級別腫瘤出芽（2級以上）；⑥ 帶蒂息肉的蒂部有腫瘤細胞浸潤。

對于部分高齡、低位直腸癌患者保肛意愿強烈而不愿接受手術者，可考慮提交多學科團隊（multi-disciplinary team，MDT）討論后行補救性放化療［107］。

6.1.7 癌前病變內鏡下切除術后的隨訪復查

大腸癌前病變的患者在內鏡治療后要進行密切隨訪，密切隨訪可以顯著提高患者的生存率［200-201，204］。

⑴ 直腸、乙狀結腸增生性小息肉（直徑＜10 mm），每2 ～ 3年復查1次。

⑵ 對于1 ～ 2個小管狀腺瘤（直徑＜10 mm）的患者，在息肉切除術后1 ～ 3年進行初次隨訪，具體間隔視患者意愿、醫師選擇而定。

⑶ 對于3 ～ 10個腺瘤，并且任何一個腺瘤的直徑≥10 mm、有絨毛結構、HGD的患者，建議每1 ～ 2年復查1次。

⑷ 對于1次發現10個以上腺瘤的患者，建議每年復查1次，并注意排除FAP的可能。

⑸ 推薦對于接受分塊切除無蒂型息肉的患者應該在隨后的2 ～ 6個月進行隨訪，從而驗證息肉是否被完全切除。

⑹ 推薦對于懷疑有LS和息肉病綜合征的患者應加強隨訪［204］。

6.1.8 內鏡治療術后復發的處理

6.1.8.1 術后復發率

國外報道，常規EMR 局部復發率為0.8% ～ 7.2%，EMR或EPMR切除較大結直腸病變后局部復發率較高，困難病例的局部殘留或復發率甚至高達20.4% ～ 27.0%。一項meta分析［212］發現，EMR切除結直腸無蒂病變的中位局部復發率達15%，分片切除復發率高達20%，而整塊切除后復發率僅為3%，分片切除是復發的唯一獨立危險因素，結直腸ESD的局部復發率僅為0.0% ～ 2.0%。國內文獻［201］報道，EMR復發率為0.0% ～ 3.2%，ESD局部復發率為0.0% ～ 4.9%。

6.1.8.2 復發的預防和處理

切除病變后應仔細檢查創面，有條件者建議使用染色或NBI觀察，發現可見殘留時盡量使用圈套器圈除。研究提示，使用氬離子凝固術電凝治療復發風險高，可控性差。

6.1.8.3 隨訪

國內較為公認的是治愈性切除后6和12個月各復查1次結腸鏡，此后每年復查1次，并行腫瘤標志物和相關影像學檢查。一般認為分片切除的病例，應在3 ～ 6個月內行首次復查［201］。

6.2 早期結直腸癌的經肛門局部治療

根據腫瘤的位置和嚴重程度，直腸癌有多種手術方法。這些方法包括局部切除術［如息肉切除術、經肛門局部切除術和經肛門內鏡下微創手術（transanal endoscopic microsurgery，TEM）］和創傷更大的經腹手術（如直腸前切除術、低位前切除術和腹會陰聯合切除術）［213］。本節擬對直腸癌經肛門局部切除的優缺點、適應證和注意事項作一簡要介紹。

局部手術的優點為并發癥發生率更低、圍手術期死亡率低及術后恢復快［213-214］。局部切除的局限性為沒有淋巴結受累的病理學分期［213］。此外，有證據［215］表明，淋巴結微轉移在早期直腸病變中很常見，并且不太可能通過ERUS發現。接受局部切除的患者局部復發率高于接受根治性切除的患者［213］。一項對1985—2004年接受經肛門局部切除術或根治性切除術治療的T1期直腸癌的282例患者進行的回顧性研究［216］顯示，兩組患者的局部復發率分別為13.2%和2.7%（P= 0.001）。一項納入2 124例患者的回顧性研究［217］顯示，接受局部切除術和標準根治性切除術患者的局部復發率分別為12.5%和6.9%（P= 0.003）。經肛門局部切除術和TEM均要求行直腸全層切除，切除深度要達到直腸周圍脂肪組織。黏膜切緣和基底切緣距離腫瘤邊緣要＞3 mm，并且要完整切除，避免腫瘤破碎［213］。局部切除的標本應在固定前進行定向和固定，并由外科醫師標注好，讓病理科醫師充分理解，以促進標本的定向組織病理學評估。如果病理學檢查發現不良特征，如切緣陽性、淋巴管血管侵犯、低分化、侵犯黏膜下層下1/3［218］，則建議行補救性的經腹根治性切除［213］。仔細選擇合適的T1N0期直腸癌患者行局部切除術非常重要，仔細檢查手術切除的標本也很重要，有部分后續行經腹根治性手術的患者被證明為T2期腫瘤或具有一些高危特征［213］。

6.2.1 經肛門局部切除術

經肛門局部切除術僅適用于某些早期直腸癌（T1N0期）［213］。只有同時符合下述條件的直腸癌，才可以通過經肛門局部切除術完整切除，達到切緣陰性。經肛門局部切除術的適應證包括：① 腫瘤直徑＜3 cm；② 高至中度分化的腫瘤；③ 位于距肛緣8 cm以內；④ 腫瘤累及小于30%的周徑；⑤ 沒有淋巴結轉移的證據。

6.2.2 TEM

距肛緣＜20 cm 的結直腸腫瘤可選擇TEM［219］。當可以充分顯露直腸病變時，TEM可以通過肛門切除小的直腸腫瘤。特別是對于位置更高的直腸病變，TEM的優勢更明顯［213］。

6.2.2.1 TEM的適應證［107］

⑴ 直腸腺瘤，尤其適用于廣基或無蒂直腸腺瘤。

⑵ 良好組織病理學特征的早期直腸癌（病變占腸周＜30%、直徑＜3 cm、腫瘤活動、中/高分化、cT1N0期、無脈管或神經浸潤、無淋巴結轉移證據）。

⑶ 經內鏡切除局部惡變息肉（底部/周邊切緣陽性或無法評估）的擴大切除。

6.2.2.2 TEM的相對適應證［107］

⑴ 不良組織病理學特征的cT1期直腸癌（直徑＞3 cm，3級以上分化或淋巴管血管侵犯）的姑息性切除。

⑵ 高齡、伴隨較重基礎疾病、手術風險高的cT2期及以上分期直腸癌患者的姑息性切除。

⑶ cT2期及以上分期直腸癌行根治手術無法保留肛門而堅決要求保肛患者的姑息治療，在充分告知風險及可選擇治療方案的前提下慎重實施，術后根據病理情況經MDT討論后制定下一步治療策略。

6.2.2.3 TEM的禁忌證［107］

⑴ 無法耐受手術者。

⑵ 距肛緣＞20 cm的結直腸腫瘤。

⑶ 肛門或直腸狹窄，無法置入TEM直腸鏡者［107］。

6.2.2.4 TEM的腫瘤學結果

2015年，一項meta分析［220］結果顯示，與經肛門局部切除術相比，TEM可能獲得更好的腫瘤學結果。一項小型前瞻性、單盲、隨機試驗［221］比較了腹腔鏡手術與腹腔鏡聯合TEM治療60例直腸癌患者的療效，發現TEM組手術時間和住院時間較短，中位隨訪28個月后，兩組均未見局部或遠處復發。個別研究［222-223］顯示，與根治性切除術相比，TEM在Ⅰ期直腸癌患者中的腫瘤學結果可能優于根治性切除術，但并非所有研究都得出同樣的結果［224］。

6.3 早期結直腸癌的根治性手術

6.3.1 早期結直腸癌的經腹根治性手術

對于術前評估提示超出局部切除術（含內鏡下手術及經肛門手術）適應證范圍的早期結直腸癌和癌前病變，以及局部切除術后評估需要追加外科手術的患者，應行經腹根治性手術。建議結合腫瘤生長位置、大小、患者手術耐受度及患者意愿等綜合考慮決定具體的手術方式及切除范圍［107］。結直腸癌的根治性手術方式推薦行全結腸系膜切除（complete mesocolic excision，CME）或全直腸系膜切除（total mesorectum excision，TME）。根治性手術需要遵循腫瘤外科原則，遵照相關指南和規范選擇手術切除范圍和淋巴結清掃范圍［107］。

TME為整塊切除直腸系膜，包括相關的血管和淋巴結構、脂肪組織和直腸系膜筋膜。直腸系膜筋膜將腫瘤和周圍淋巴結完整包裹起來，通過在筋膜外側的銳性分離，可以保護自主神經。TME旨在從根本上去除位于肛提肌上方直腸系膜內的淋巴引流區域。如果肛門功能完好且遠端腸管足夠長，則可以在TME之后進行結腸肛門吻合術［213］。如果腫瘤位置過低，則可能需要行經腹會陰聯合根治性切除術（Miles術）。

6.3.2 經自然腔道取標本手術（natural orifice specimen extraction surgery，NOSES）

與常規腹腔鏡手術相比，結直腸癌的NOSES的區別在于取標本的途徑和消化道重建方式。因為腹部沒有輔助切口，所以外觀上更加美觀，創傷更小，恢復更快。

6.3.2.1 NOSES的適應證

由于NOSES是基于常規微創設備平臺完成的，因此NOSES必須先滿足常規微創手術適應證的基本要求，主要包括：① 手術團隊一定要具備豐富的腹腔鏡手術經驗，并能熟練完成全腔鏡下消化道重建；② 不能用于局部晚期腫瘤；③ 不適用于腫瘤引起的急性腸梗阻和腸穿孔；④ 需進行全腹腔探查；⑤ 需考慮術前病灶定位［224］。

NOSES需經自然腔道完成標本取出，這對NOSES適應證也提出了具體要求，主要包括：腫瘤浸潤深度以T1～ T3為宜；經肛門取標本要求標本最大環周直徑＜5 cm為宜；經陰道取標本要求標本最大環周直徑5 ～ 7 cm為宜。在臨床工作中，可以根據腸系膜肥厚程度、自然腔道解剖結構等情況，靈活掌握手術適應證。良性腫瘤、Tis、T1期腫瘤病灶較大，無法經肛門切除或局部切除失敗者，也是NOSES的合理適應證［225］。

6.3.2.2 NOSES的禁忌證

NOSES的相對禁忌證包括腫瘤局部晚期、腫瘤病灶較大、腸管系膜肥厚及患者過度肥胖（BMI＞30 kg/m2）［107，225］。此外，合并肛周疾病或肛門狹窄者不建議開展經直腸NOSES，合并婦科急性感染、陰道畸形、未婚未育及已婚計劃再育的女性，不建議開展經陰道NOSES［107,225］。

6.3.3 經肛門TME（transanal TME，taTME）

部分早期中低位直腸癌可以選擇taTME，它是利用TEM或經肛微創外科手術（transanal minimally invasive surgery，TAMIS）平臺，采用“由下而上”的操作路徑，并遵循TME原則而實施的經肛腔鏡直腸切除手術［107］。建議在有經驗的中心謹慎開展taTME手術。

6.3.3.1 taTME的適應證

男性、前列腺肥大、肥胖、腫瘤直徑＞4 cm、直腸系膜肥厚、低位直腸前壁腫瘤、骨盆狹窄、新輔助放療引起的組織平面不清晰等“困難骨盆”的中低位直腸癌，尤其是低位直腸癌患者［107］。

6.3.3.2 taTME的禁忌證

taTME手術不適用于肛門狹窄或有損傷史的患者，也不適用于高位直腸癌的患者［107］。taTME的禁忌證主要包括肛門狹窄或腫瘤過大無法置入經肛操作平臺者，以及患有嚴重基礎疾病而無法耐受腔鏡手術者［226］。

6.3.3.3 taTME的規范化培訓至關重要

taTME是一項近年來在結直腸外科領域迅速發展的新技術，具有較高的操作難度，且受到盆腔解剖結構的復雜性及手術視野狹小等因素的影響，初學者不易在較短時間內掌握，具有一定的挑戰性［227］。首先，傳統的腹腔鏡或開腹手術操作均是從上往下，腹腔內視野較為開闊，解剖結構及解剖標志相對熟悉，而taTME手術采用自下而上的手術方式，視野相對狹小，而且大部分結直腸外科醫師對于經肛腔鏡視野下的解剖標志還不太熟悉［227］；其次，taTME主要采用經肛的單孔操作，而使用的仍然是傳統的腹腔鏡手術器械，在操作過程中存在“筷子效應”，對于術者的技術要求更高，即使是腹腔鏡技術嫻熟的醫師亦存在一定困難［227］。因此掌握taTME技術必然需要經過一定的學習曲線鍛煉，而規范化的培訓有助于縮短學習曲線，保障患者安全［227］。

6.3.4 經括約肌間切除術（intersphincteric resection，ISR）

對于不適合行局部切除術的cT1早期低位直腸癌患者，可選擇行ISR。根據內括約肌切除范圍的不同，ISR手術主要分為部分內括約肌切除術（Ⅰ型）、次全內括約肌切除術（Ⅱ型）及完全內括約肌切除術（Ⅲ型）。ISR的禁忌證包括腫瘤侵犯肛提肌或外括約肌及術前肛門控便能力不佳［228］。ISR術后患者的肛門排便和控便功能會受到一定影響，應該嚴格選擇括約肌良好和溝通充分的患者施行該術式。行ISR時，要注意避免損傷女性陰道后壁和男性后尿道，避免損傷直腸外括約肌和直腸穿孔，保證遠端切緣陰性，并常規行預防性末端回腸造口術［107］。

6.3.5 低位早期直腸癌的適形切除術

隨著外科設備和器械的不斷進步、腹腔鏡直腸癌臨床研究的開展，以及對極低位直腸周圍組織相關解剖和直腸癌腫瘤生物學行為的不斷認識，部分極低位直腸癌患者可以在保證腫瘤學療效的基礎上免遭切除肛門的痛苦。海軍軍醫大學第一附屬醫院的張衛［228］在對局部解剖及生理功能的深入認識基礎上，提出了一種極低位直腸癌功能性保肛新術式—適形保肛手術（conformal sphincter preservation operation，CSPO）。CSPO的手術方式主要是在分析了導致ISR后功能不佳的原因，同時在對盆底肛管超微結構深入研究的基礎上而進行的一系列有針對性的改進設計。CSPO和ISR都是針對極低位直腸癌的保肛手術，但存在以下區別：① CSPO不進行廣泛括約肌間溝的分離，最大限度地保護神經和肌肉交織結構，從而改善肛門功能；② CSPO與ISR的遠端切除線不同，CSPO根據腫瘤的位置，選擇斜行向上的弧形切除線，從而避免了ISR的水平切線，因而保留了更多的對側內括約肌和齒狀線；③ 由于CSPO保留了更多對側的腸壁可以用作吻合，因此，CSPO術后患者的吻合口更高［228］。部分內括約肌切除患者術后的肛門括約功能要好于內括約肌次全切除或全切除的患者，說明保留更多的內括約肌會使患者術后的肛門功能有所改善。保留更多的齒狀線會改善肛門的感受功能，而吻合口高度的提升也將直接影響術后的肛門功能。這些改進在臨床實踐中也取得了理想的效果，目前，CSPO術后Wexner評分為（5.9±4.3）分［229］。一項比較CSPO與ISR的多中心回顧性對照研究［230］顯示，兩組患者術后3年總生存（overall survival，OS）和DFS率差異均無統計學意義，而CSPO組患者術后的肛門功能滿意度明顯優于ISR組。此外，在對CSPO手術弧形切除線側方切緣安全性的研究中證實，側切緣距腫瘤1 cm也是安全的［231］。

6.4 早期結直腸癌的術前新輔助放化療

6.4.1 早期低位直腸癌的根治性放化療和“觀察-等待”策略

對于早期低位直腸癌患者，如果行根治性手術，可能無法保留肛門。這種情況下，也可以考慮行術前根治性放化療。如果放化療后達到臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）的患者，可考慮行“觀察-等待”策略，如未達到cCR仍建議行根治性切除術。在“觀察-等待”期間如果局部復發，再補救行根治性切除術。目前，臨床上用以下指標來評價cCR：癥狀消失，直腸指診不可觸及腫塊，CEA等腫瘤指標降至正常水平，結腸鏡下腫塊不可見，MRI/CT/ERUS未見腫瘤征像。但是，cCR尚不能代表病理學CR（pathological CR，pCR）。因此，達到cCR患者進行“觀察-等待”期間需密切隨訪。也可嘗試全程新輔助治療，可能進一步促進腫瘤退縮，提高pCR率，使得更多患者接受“觀察-等待”策略或保肛手術［107，232-233］。

6.4.2 早期低位直腸癌的術前放化療+免疫治療

低位直腸癌放療后的“觀察-等待”策略是安全可行的，不會增加遠處轉移的發生率，也不會對患者生存產生負面影響。但目前術前放化療后達到cCR的患者比例仍較低。如何改進新輔助治療方案，提升患者的cCR率，達到器官保留的目的，是目前結直腸癌領域的研究重點。免疫治療目前在腫瘤的治療中得到了廣泛應用［234］。EYNOTE-177研究［235］結果顯示，在dMMR和MSI-H的轉移性結直癌患者中，免疫治療能夠顯著延長患者的DFS，同時不良反應發生率更低，但對于MMR正常（MMR proficient，pMMR）/微衛星穩定（microsatellite stability，MSS）的患者，免疫治療并不能使其獲益。近年來，已有研究發現放療與免疫治療可能存在協同促進作用，其機制主要包括：① 放療誘發腫瘤細胞死亡后釋放腫瘤抗原和免疫激活信號，促進特異性T淋巴細胞抗腫瘤應答；② 放療改變了腫瘤免疫微環境，使腫瘤細胞的免疫逃逸受到抑制，促進免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用；③ 放療可誘導腫瘤組織中腫瘤浸潤淋巴細胞的聚集和程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）的表達上調，從而增加免疫治療敏感性［236-237］。因此，在MSS結直腸癌患者中，放療有望增加其對免疫治療的敏感性，進而提升新輔助治療后cCR患者的比例，為更多的患者提供器官保留的機會（等待觀察或局部切除）［234］。

6.5 特殊類型的早期結直腸癌的治療

6.5.1 遺傳性早期結直腸癌的治療

6.5.1.1 LS伴發早期結直腸癌的治療

LS是由于MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）和EPCAM基因的致病性胚系突變引起的高度外顯性遺傳性癌癥綜合征。LS患者發生多種癌癥的風險顯著升高，包括結直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、輸尿管癌、腎盂癌、神經系統腫瘤（膠質母細胞瘤）、小腸癌、皮脂腺癌和角化棘皮瘤等。LS占所有結直腸癌的3%，是最常見的遺傳性結直腸癌，但其臨床表現多樣，診斷困難。LS的篩查需要綜合應用阿姆斯特丹（Amsterdam）標準、貝塞斯達（Bethesda）標準等各種篩查標準、預測模型、危險因素、免疫組織化學檢測MMR蛋白的表達情況、MSI、MLH1甲基化、BRAF基因突變和胚系基因突變檢測等各種方法。只有找到MMR基因的致病性胚系基因突變后，才能確診為LS。患者的一級親屬均建議檢測該家族的突變基因。通過對LS患者和MMR基因突變攜帶者進行規范化的隨訪監測和預防性手術，可以早期發現、甚至預防癌癥的發生，還可以通過產前診斷和生殖醫學的手段，徹底阻止這個疾病遺傳給下一代［238］。

對于已患結直腸癌的LS患者，可選擇常規的根治手術（術后每1 ～ 2年行結腸鏡檢查）或者選擇全結腸切除+回直腸吻合術。兩種方法各有優缺點，前一種方案術后發生異時性結直腸多原發癌的可能性更高，但是由于LS相關的腸癌預后良好，所以兩種方案的OS差異并無統計學意義［238］。需綜合分析患者的年齡、個人意愿、后期隨訪監測的依從性和當地醫療水平進行個體化選擇。因為LS患者還有較高的發生子宮內膜癌和卵巢癌的風險，而且很難做到早期診斷，所以對于已完成生育任務的女性患者，推薦在腸道手術或其他腹部手術的同時行預防性全子宮和雙側附件切除術。對于尚未患癌的攜帶者，由于其一生患腸癌的風險為70%左右，應加強腸鏡監控，建議每1 ～ 2年行結腸鏡檢查［107］。由于常規結腸鏡檢查是結直腸癌的有效預防措施，因此一般不建議對LS患者進行預防性結腸切除術（癌癥發生前切除結腸）。

6.5.1.2 FAP伴發早期結直腸癌的治療

FAP指結腸內有大量腺瘤性息肉。從廣義上講，所有的腺瘤性息肉病都可以稱為FAP，因為他們幾乎都是家族遺傳性的腺瘤性息肉病。從狹義上講，只有APC基因突變引起的腺瘤性息肉病才叫FAP，大多數情況下使用的是這個定義。MUTYH突變引起的腺瘤性息肉病為MAP；POLE和POLD1突變引起的腺瘤性息肉病為聚合酶校正相關息肉病（polymerase proofreading-associated polyposis，PPAP）；NTHL1突變引起的腺瘤性息肉病為NTHL相關息肉病（NTHL1-associated polyposis，NAP）。還有10% ～ 20%的腺瘤性息肉病突變基因不明。FAP是一種罕見的遺傳性癌癥易感性綜合征，其特征是成百上千個腺瘤性息肉。如果不及時治療，受影響的個體不可避免地會在相對年輕的時候患上結直腸癌。FAP以常染色體顯性遺傳方式遺傳，是由APC基因突變引起的。APC基因突變導致一組具有重疊特征的息肉病，包括典型FAP、輕型FAP、Gardner綜合征和Turcot綜合征［238］。

FAP患者的治療要綜合考慮患者的基因型、表型（息肉總數目、直腸息肉數目、年齡）、個人意愿及當地醫療機構的具體情況，進行個體化治療。有些息肉比較少的FAP患者，可以考慮內鏡治療。一般來說，≤100枚腺瘤的患者，可以考慮每1 ～ 2年行結腸息肉內鏡下切除術；息肉數目超過100枚的患者，通常需要行結腸切除術。但是在一些特殊情況（如患者拒絕手術，年輕、未結婚、未生育，硬纖維瘤高危患者）下，也可以考慮內鏡治療，通常需要3 ～ 6個月做1次內鏡治療［238］。

FAP患者的外科手術方式大致有3類［238］：

⑴ 全大腸切除術（total proctocolectomy，TPC）+末端回腸造口術（end ileostomy，EI）：其缺點是并發癥多，可能出現排尿、排便和性功能障礙，需要永久造瘺。

⑵ TPC+回腸儲袋肛管吻合術（ileal pouchanal anastomosis，IPAA）：其缺點是術后殘余腸黏膜息肉常見，需每年檢查儲袋和肛管，可導致性功能和生育功能降低，控便功能因人而異。

⑶ 全結腸切除術+回腸直腸吻合術（ileorectal anastomosis，IRA）：其并發癥少，性功能和生育功能影響小，肛門功能好。其缺點是術后殘余腸黏膜息肉常見，2% ～ 12%的患者會出現惡性腫瘤，需每年檢查直腸。而且保留的腸管有可能后面息肉越來越多，結腸鏡下無法控制，可能需要二次手術。適合于直腸息肉＜20枚的患者。

對于攜帶有APC或MUTYH基因致病性胚系突變的、尚未患息肉的個體，應較早開始腸鏡監控，目前不推薦對基因突變攜帶者行預防性全結腸切除等外科手術［107］。

6.5.1.3 其他遺傳性息肉病綜合征的治療

PJS是STK11/LKB1基因的致病性胚系突變引起的遺傳性結直腸癌。PJS是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，患病率為1/25 000 ～1/280 000。該病以胃腸道多發性息肉、皮膚黏膜色素沉著和癌癥易感性為主要特征。PJS患者罹患多種上皮源性惡性腫瘤的風險明顯高于正常人群，其腫瘤譜包括結直腸癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌等［239］。

JPS是一種罕見的常染色體顯性遺傳的錯構瘤性息肉病綜合征，其特征是在整個胃腸道內存在多個幼年型錯構瘤性息肉，其中以結腸和直腸最多見。幼年性是指息肉的類型，而不是息肉的發病年齡。大多數JPS個體到20歲時已有息肉；一些人可能在一生中只有4 ～ 5個息肉，而同一家族中的其他人可能有100個以上的息肉。如果息肉未經治療，可能導致出血和貧血。大多數幼年性息肉是良性的，然而可能發生惡變。JPS家族患胃腸道腫瘤的風險為9% ～ 50%，多為結腸癌，但是也有胃、上消化道和胰腺腫瘤的報道。滿足以下任何一條即可診斷為JPS：超過5個結直腸幼年性息肉；遍及胃腸道的多發幼年性息肉；任何數量的幼年性息肉和幼年性息肉家族史。在50% ～ 60%的被診斷為JPS的患者中，能找到SMAD4或BMPR1A基因的胚系突變。大多數SMAD4致病性變異個體還常伴發遺傳性出血性毛細血管擴張癥（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）。絕大多數JPS的息肉都可以通過內鏡下息肉切除術獲得控制。當息肉數量較多時，可能需要切除全部或部分結腸或胃。有HHT表現時也需要及時治療。對于外科手術切除后的JPS患者，還需要定期進行結腸鏡檢查，從而對剩余的結腸、直腸和貯袋進行評估［238］。

鋸齒狀息肉是指隱窩腺體具有鋸齒狀形態特征的結直腸息肉，常由于隱窩上皮細胞增生、向腺腔內折而形成，其中一些類型具有惡變潛能。SPS是常見的結直腸息肉病綜合征之一，與傳統的腺瘤癌變過程不同，SPS通過鋸齒狀息肉途徑癌變。SPS是一種遺傳性疾病，其遺傳學特征包括BRAF基因突變、CpG島甲基化、RAS基因突變、MSI及少量RNF43突變，而RNF43突變是目前唯一明確的遺傳原因。SPS患者及其親屬發生結直腸癌的風險增加。隨著內鏡技術的發展和診斷標準的不斷修訂，鋸齒狀息肉的檢出率有所提高，但目前對其認識仍較局限，仍需要進一步研究探討［238］。

對于PJS、JPS和SPS這3種息肉病綜合征，由于息肉的數目相對較少，絕大多數可以通過定期結腸鏡下治療控制好。只有當息肉發生癌變的時候，才需要行根治性的結腸腸段切除術［107］。

6.5.2 IBD合并上皮內瘤變、癌變的外科處理

IBD主要包括CD和UC［239］。IBD發生結直腸癌的風險高于正常人群，中國UC患者發生結直腸癌的10年累計風險為1.5%，20年為3.6%，30年為14.4%［240］。對IBD患者定期進行結腸鏡檢查，及早發現上皮內瘤變或早期癌變，并行內鏡下切除，可有效地預防結直腸癌的發生。對內鏡下不可切除的上皮內瘤變病灶、高度上皮內瘤變或多灶性上皮內瘤變，結腸切除術仍為首選的治療方式［107］。

對UC癌變、內鏡切除不滿意和不適宜內鏡切除的上皮內瘤變者推薦手術治療［239］：UC合并結直腸癌或上皮內瘤變時，同時性或異時性多源發腫瘤的發生率較高。邊界清楚的HGD首選內鏡下切除［241］，并根據切除病理學檢查結果決定是否補做結腸切除術或定期隨訪。非腺瘤樣異型增生相關病變或腫物（dysplasia-associated lesion or mass，DALM）的癌變率高，且36% ～ 41%的LGD-DALM術后病理學檢查結果亦顯示為HGD或結直腸癌，因此推薦手術。內鏡下不可見（扁平）的HGD有40% ～ 60%已癌變，推薦手術。內鏡下不可見（扁平）的LGD應采用手術還是內鏡下監測尚無定論。

推薦IPAA作為UC的確定性手術方式［239］：IPAA不但切除UC靶器官，而且在末端回腸構建儲袋并與肛管進行吻合，使術后患者生活習慣和生活質量接近正常，是目前推薦的UC根治性手術方式。

擇期IPAA推薦分兩期進行［239］：即在第1次手術完成全結直腸切除+IPAA，并在儲袋近端行轉流性回腸造口，術后8周左右進行第2次手術，將造口還納。

對UC合并癌變或HGD者可以實施IPAA，但推薦按照腫瘤外科原則進行［239］：術前合并癌變或HGD、需要手術的UC患者，可以行IPAA，并按照腫瘤外科原則切除系膜并清掃淋巴結，部分直腸病變輕微的結腸HGD可考慮實施IRA；合并低位直腸HGD或早期癌變者，可以行TME+直腸黏膜剝除或ISR+IPAA。既往有結直腸腫瘤的患者在IPAA術后儲袋腫瘤風險增加。

6.6 相關推薦

⑴ 早期結直腸癌的內鏡治療手段應用場景：結直腸腺瘤、黏膜內癌為內鏡治療的絕對適應證，向黏膜下淺層浸潤的SM1癌為內鏡治療的相對適應證。常用的內鏡切除方法包括息肉凝除術、息肉鉗除術、息肉圈除術、EMR和ESD等。內鏡下切除術后，如果發現切緣陽性或存在復發的高危因素，則需要行補救性根治性切除術。

⑵ 早期結直腸癌的手術治療手段應用場景：對于術前評估提示超出局部切除術（含內鏡下切除和經肛門局部切除術）適應證范圍的早期結直腸癌和癌前病變，以及局部切除術后評估需要追加外科手術的患者，應行根治性手術。建議結合腫瘤生長位置、大小、患者手術耐受度及患者意愿等綜合考慮決定具體的手術方式及切除范圍。

⑶ 早期結直腸癌的新輔助治療手段應用場景：對于早期低位直腸癌患者，如果行根治性手術可能無法保留肛門，這種情況下也可以考慮行術前新輔助放化療。如果放化療后達到cCR的患者，可考慮行“觀察-等待”策略。目前還有多項研究正在探索術前放化療+免疫治療用于早期低位直腸癌的新輔助放化療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。