萬古霉素相關急性腎損傷及腎功能未恢復危險因素分析*

徐紅艷，馬 菲，鄧琴香，黃 健，徐丙發△

（1. 安徽醫科大學藥學院，安徽 合肥 230061； 2. 安徽醫科大學第三附屬醫院，安徽 合肥 230061）

萬古霉素是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的一線藥物［1］，腎損傷是其最常見的不良反應，臨床主要表現為急性腎損傷（AKI），且發展為慢性腎臟疾病及死亡的風險較高［2］，同時也增加了患者的經濟負擔［3］。不同患者的萬古霉素相關AKI（VA-AKI）發生率（5%～43%）差異很大［4-5］。VA - AKI 潛在危險因素較多，包括種族，肥胖，萬古霉素劑量、谷濃度，疾病嚴重程度等［6-8］。文獻報道的合并疾病對VA - AKI的影響有較大差異［7］，且腎功能未恢復危險因素的相關報道較少，如何促使相關患者的腎功能恢復仍是一大難題。為此，本研究中分析了患者發生VA-AKI及VAAKI患者腎功能未恢復的危險因素，為臨床防治及管理此類患者提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

VA -AKI 的評定標準：VA -AKI 定義為在萬古霉素治療期間或停用后48 h內發生的AKI。采用改善全球腎病預后組織（KDIGO）標準［9］進行AKI 篩查，指標及要求包括血清肌酐（SCr）在48 h 內增加≥0.3 mg/ dL（≥26.5μmol/L），或SCr增至基線的1.5倍，且明確或推斷上述情況發生在7 d內；以及尿量減少＜0.5 mL/（kg·h），且持續6 h以上。VA-AKI可分為1期、2期、3期［9］。

納入標準：萬古霉素用藥療程≥72 h；基線SCr ≤4 mg/ dL（353.6 μmol/ L）。本研究經安徽醫科大學第三附屬醫院倫理審查委員會批準［批件號：倫研批第2023（23）號］。

排除標準：慢性腎病5 期或正接受定期透析；入院時存在AKI；萬古霉素非靜脈給藥；信息缺失。

病例選擇與分組：通過醫院信息系統調取醫院2017 年1 月至2022 年12 月使用萬古霉素的成年患者158例。其中男99例（62.70%），女59例（37.30%）；中位年齡60 歲。按接受萬古霉素治療后是否發生VA-AKI分為AKI組（43例）和非AKI組（115例）。

1.2 腎功能預后標準

腎功能恢復分為3個級別：完全恢復，住院期間SCr降至基線水平；部分恢復，住院期間SCr 從峰值濃度下降≥25%（但仍高于基線水平）；未恢復，直至出院時仍依賴透析或SCr從峰值濃度到出院時下降≤25%。

1.3 數據收集與分析

收集患者的一般資料、實驗室指標、合并疾病、萬古霉素治療時長及每日用藥總劑量、聯用的其他腎毒性藥物及住院死亡率等。對于AKI 組患者根據KDIGO標準進行分期，并進一步分析病情轉歸，包括住院死亡率、腎功能恢復情況。根據中國藥理學學會發布的指南［10］分析萬古霉素的治療藥物監測開展情況。

1.4 數據處理

采用SPSS 26.0 統計學軟件分析。計量資料，呈正態分布時以表示，行t檢驗；非正態分布時以M（P25，P75）表示，行秩和檢驗。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗、擬然比χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用單因素分析預測VA-AKI發生、腎功能未恢復的影響（危險）因素，對于其中P≤0.05 的潛在危險因素采用多因素Logistic 回歸分析評估獨立危險因素，計算比值比（OR）及95%置信區間（CI）。均采用雙側檢驗，P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 VA-AKI 發生的危險因素

兩組患者一般資料及臨床特征比較見表1（WBC為白細胞計數，NEUT%為中性粒細胞百分比，Alb 為白蛋白，ALT 為丙氨酸氨基轉移酶，ICU 為重癥監護室）。萬古霉素與其他腎毒性藥物聯用情況見表2，有145 例患者需進行TDM，其中61例（42.07%）實際進行。

表2 萬古霉素治療時間、劑量及與其他腎毒性藥物的聯用情況［例（%）］Tab.2 Treatment time，dosage and combination with other nephrotoxic drugs of vancomycin［case（%）］

其中聯用的藥物，氨基苷類包括阿米卡星，頭孢菌素類包括頭孢替安、頭孢哌酮他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦，碳青霉烯類包括亞胺培南西司他丁、美羅培南、比阿培南，血管活性藥物包括去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴酚丁胺，袢利尿劑包括呋塞米、托拉塞米。多因素分析顯示，合并心臟病、腫瘤，行外科手術及聯用袢利尿劑為患者發生VA-AKI的獨立危險因素，詳見表3。

表3 患者發生VA-AKI的多因素Logistic回歸分析Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of patients with VA - AKI

2.2 VA-AKI 患者腎損傷程度及預后

3 期VA-AKI 患者的住院死亡率及腎功能未恢復率均顯著高于1 期、2 期患者（P＜0.05）；1 期患者腎功能恢復（含完全恢復或部分恢復，下同）率最高（91.67%）。詳見表4。

表4 VA-AKI患者腎功能恢復情況及預后比較［例（%）］Tab.4 Comparison of renal function recovery and prognosis in patients with VA - AKI［case（%）］

2.3 VA-AKI 患者腎功能未恢復的危險因素

將AKI 患者按腎功能是否恢復分為恢復組（31 例）和未恢復組（12 例）。單因素分析和多因素Logistic 回歸分析顯示，VA - AKI 3 期是VA - AKI 患者的腎功能分期是腎功能未恢復的獨立危險因素。詳見表5、表6。

表5 VA-AKI患者腎功能未恢復單因素分析Tab.5 Univariate analysis of failure to recover renal function in patients with VA - AKI

表6 VA-AKI患者腎功能未恢復多因素Logistic回歸分析Tab.6 Multivariate Logistic regression analysis of failure to recover renal function in patients with VA - AKI

3 討論

近年來，隨著MRSA 檢出率的上升，萬古霉素的應用日益廣泛，目前仍無其他藥物能替代其在MRSA感染治療中的地位，但其最主要不良反應AKI 應引起重視。輕度的VA-AKI 通過減量或停藥多可好轉。多項研究表明，臨床藥師協助萬古霉素藥物管理，有助于識別VA-AKI 危險人群、提高萬古霉素有效使用率、減少萬古霉素治療的平均時間和醫療費用［11-15］。有研究表明，VA-AKI在成年患者中的發生率為5%～43%［4］。本研究中為27.2%，多數患者因SCr 檢測不足而被排除，且非VA - AKI 組患者數較少導致本研究中VA - AKI發生率偏高；合并心臟病、腫瘤、外科手術及聯用袢利尿劑是患者發生VA - AKI 獨立危險因素；VA-AKI 3期是VA-AKI患者腎功能未恢復的獨立危險因素。研究表明，除上述因素外，種族、合并慢性腎臟病、肥胖、感染嚴重程度、萬古霉素血藥谷濃度＞18.75 mg/L 均是發生VA - AKI 的危險因素［11，16-17］。WOMBLE 等［16］的研究表明，特定種族（如非裔美國人）的VA-AKI 患病風險比白種人更高，但目前缺乏關于亞洲人的調查研究，本研究具有區域局限性，并未將種族因素納入研究。PAN 等［11］在一項縱向研究中發現，合并心臟病及慢性腎臟病是患者發生VA-AKI 的危險因素。KIM 等［17］的研究結果表明，發生VA-AKI的危險因素包括肥胖、感染的嚴重程度及如實體器官腫瘤和腦血管疾病等合并癥，與本研究結果基本一致。由于納入患者治療藥物監測信息不全，萬古霉素谷濃度未納入本研究。這提示萬古霉素治療藥物監測工作仍需加強。

有研究發現，聯用血管活性藥物、哌拉西林他唑巴坦及袢利尿劑是VA-AKI發生的危險因素［18-19］。本研究結果顯示，聯用袢利尿劑是VA-AKI 發生的獨立危險因素，但未發現血管活性藥物及哌拉西林他唑巴坦與VA-AKI 之間的相關性。這可能是因為患者聯用血管活性藥物療程較短，臨床醫師選擇聯用抗菌藥物時規避了哌拉西林他唑巴坦。對于使用萬古霉素治療且合并多種發生VA-AKI 危險因素的患者，需使用利尿劑時，建議優先考慮氫氯噻嗪、螺內酯等。

VA-AKI 3 期是VA-AKI 患者腎功能未恢復的獨立危險因素。研究顯示，影響VA-AKI患者腎臟恢復的因素包括年齡、合并癥、VA-AKI 分期等［20-21］。SAITO等［22］的研究結果表明，大多數VA-AKI 1期的患者，在調整萬古霉素給藥方案后腎功能完全恢復；而當VA -AKI進展到2期或3期，發生嚴重的腎損傷后，調整萬古霉素給藥方案后腎功能也難以恢復，與本研究結果一致。本研究可能由于樣本量較少而未發現年齡與腎功能未能恢復具有相關性。因此，當患者早期發生VA -AKI 時應及時減少劑量、停止用藥，避免VA-AKI 進展到3期，有利于患者腎功能的恢復。

綜上所述，合并心臟病、腫瘤，行外科手術及聯用袢利尿劑是患者發生VA - AKI 的獨立危險因素。VA-AKI 3期是VA-AKI 患者腎功能未恢復的獨立危險因素。因此在使用萬古霉素前應評估患者是否存在發生VA-AKI的危險因素，且對于此類人群，臨床醫師應加強與臨床藥師的合作，開展治療藥物監測及SCr檢測，以減少VA - AKI 事件的發生，防止進入VA -AKI 2 期、3期。