卡前列素氨丁三醇致大面積紅斑1 例及文獻分析*

孫海寧，曹建英，蘇秀貞

（1. 濰坊醫學院中醫學院，山東 濰坊 261053； 2. 山東省青州榮軍醫院，山東 濰坊 262550； 3. 山東省濰坊市婦幼保健院，山東 濰坊 261011； 4. 山東省濰坊市中醫院，山東 濰坊 261041）

卡前列素氨丁三醇注射液臨床適用于常規處理方法無效的子宮收縮弛緩引起的產后出血現象。常見不良反應有腹瀉、嘔吐、體溫升高［1］、頭痛、潮紅、潮熱、咳嗽、心動過速、血壓升高、哮喘［2］、血管迷走神經性昏厥［3-4］，以及過敏性休克［5-6］等。國外已有其導致急性肺水腫［7-8］和心臟不良反應［9］的個案報道。但該藥不良反應持續時間一般短暫，治療結束后可恢復（資料來自藥智網）。2023 年2 月，濰坊市婦幼保健院發生1 例肌肉注射卡前列素氨丁三醇引起注射部位周圍大面積紅斑的藥品不良反應（ADR）。該ADR 未見文獻報道，且在美國食品和藥物管理局（FDA）批準的藥品說明書中也未提及，屬新的ADR。現將該案例報道如下，并結合文獻分析，以警示用藥風險，促進臨床安全用藥。

1 臨床資料

患者，女，28 歲，已婚，體質量68 kg，體質量指數19.9 kg/m2。因“停經37+5周，陰道流水伴見紅1 h”，于2023年2月11日05：46入院。平素月經規律，5～7 d/26 d。本次為首次妊娠。曾于2021 年行腹腔鏡左側卵巢巧克力囊腫剝除+子宮肌瘤剔除+盆腔子宮內膜異位病灶電凝術+雙側輸卵管通液+盆腔粘連松解+宮腔鏡子宮內膜息肉電切術。

體格檢查：常規檢查示，生命體征平穩，一般情況可。產科專科檢查示，妊娠腹，捫及胎體，聞及胎心音，偶有宮縮。消毒后內診，胎兒體位為S- 3，宮頸管消失80%，宮頸質軟，居后，宮口容指，胎膜已破，見少量清亮液體流出。彩超示單胎，頭位，存活兒，核對與孕周相符。完善入院檢查，血常規檢查示白細胞計數（WBC）8.79 × 109/ L，紅細胞計數（RBC）3.77 × 1012/ L↓，血紅蛋白（Hb）104 g/L↓，血小板計數（PLT）208×109/L，中性粒細胞百分比（NEUT%）74.5%↑，C 反應蛋白（CRP）5.29 mg/L，降鈣素原（PCT）0.093 ng/mL。凝血五項示，凝血酶原時間（PT）11.8 s，活化部分凝血活酶時間（APTT）28.6 s，凝血酶時間（TT）15.1 s，纖維蛋白原（Fib）4.48 g/L↑，D-二聚體（D-D）5.54 mg/L↑。生化指標檢查示，總蛋白（TP）59.3 g/ L↓，白蛋白（Alb）33.1 g/L↓，余指標均正常。

初步診斷：胎膜早破，37+5周妊娠，頭位，子宮肌瘤剔除術后。患者現足月妊娠，胎膜早破，建議盡早終止妊娠。

2 治療經過

2 月11 日09：00 予縮宮素注射液2.5 IU+0.9%氯化鈉注射液［即生理鹽水（NS）］250 mL 靜脈滴注引產，注意觀察產程進展；11：00 因宮縮疼痛難忍行硬膜外麻醉鎮痛治療，產程進展順利；15：50 給予10%葡萄糖注射液10 mL+10%葡萄糖酸鈣注射液10 mL緩慢靜脈注射，16：21經陰道順利娩出一女嬰，體質量3 555 g，胎盤胎膜完整。患者產后子宮收縮乏力，為促進宮縮及控制出血，在行子宮按摩基礎上，16：21予縮宮素注射液10 IU+NS 500 mL（滴速120 mL/h），同時予馬來酸麥角新堿注射液0.2 mg 宮頸肌層注射，但產后出血仍難以控制（出血量約250 mL）。遂予氨甲環酸注射液1 g（質量濃度100 mg/ mL）靜脈注射（給藥速率1 mL/ min），并于16：26 予卡前列素氨丁三醇注射液（欣母沛，Pharmacia and Upjohn Company LLC，批號為EC4751，規格為每支1 mL∶250μg；該藥及其同通用名藥品下文均以欣母沛指代）；250μg右臀深部肌肉注射，用藥后20 min，助產士發現患者注射部位周圍局部紅斑，面積26 cm×25 cm，手感皮溫無異常升高，無疼痛，與皮膚平齊，無局部隆起，無出汗，無皮疹，無瘙癢。考慮為欣母沛ADR，但因患者皮膚紅斑處無不適感，未予特殊處理。又因患者產后出血情況控制欠佳，予持續子宮按摩，17：15 再次予縮宮素注射液10 IU + NS 500 mL 靜脈滴注（滴速150 mL/ h）。患者右臀部皮膚紅斑19：30 起逐漸消退，19：55完全消失，且無明顯不適。

但總出血量約400 mL，依據子宮對藥物的反應，為促進有效止血，3 min后再次予欣母沛250μg，左臀深部肌肉注射，并密切觀察用藥反應。20：05 產婦左臀部圍繞注射部位半徑7～8 cm 出現皮膚紅斑，未高出皮膚，無疼痛，無出汗，無瘙癢，隨后紅斑面積逐漸蔓延擴大，10 min 后紅斑面積26.5 cm × 27 cm，未予特殊處理，2.5 h 后紅斑顏色變淡，逐漸消退（次日23：20 完全消失）。遂停用欣母沛，繼續用其他藥物，未再出現前述皮膚紅斑癥狀。2月12日01：22血常規檢查示，WBC 9.54×109/L↑，RBC 3.24×1012/L↓，Hb 91 g/L↓，PLT 196×109/L，NEUT%78.1%↑。產婦輕度貧血，遵醫囑于2月12 日08：00 給予琥珀酸亞鐵緩釋片0.4 g 口服（每日1 次）糾正貧血，并注意調理飲食營養，至16：00 總出血量約500 mL，產后出血得到有效控制，停用促宮縮止血藥物。2月14日患者恢復良好，出院。

3 討論

3.1 關聯性評價

根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》（衛生部令第81 號），新的ADR 是指藥品說明書中未載明的ADR。案例中欣母沛是從購銷資質齊全的醫藥公司購入，產品質量合格。根據國家藥品不良反應監測中心制定的關聯性評價標準，采用Naranjo量表［10-11］評定局部大面積紅斑ADR 與欣母沛使用的相關性。結果得分為8 分（“很可能相關”），屬于具有客觀證據的因果關系。詳見表1。

表1 Naranjo量表評估結果Tab.1 Naranjo′s ADR evaluation scale

3.2 原因分析

欣母沛為強有力的促宮縮劑，指南一般推薦為治療宮縮乏力性產后出血的二線用藥［12］，當縮宮素和麥角新堿療效欠佳時應盡早使用［13］。該案例中使用欣母沛的時機合理，所引起的大面積紅斑不良反應為局限性皮膚紅色改變，紅斑圍繞注射刺入點呈類橢圓形分布，與周圍皮膚平齊，皮溫無異常升高、指壓可褪色，故為非炎癥性充血性紅斑，一般是由真皮淺層的毛細血管擴張充血所致［14-15］。分析其發生可能與以下因素有關。

藥品因素：根據藥智網數據，欣母沛每毫升無菌溶液中含相當于卡前列素250 μg，氨丁三醇83 μg，氯化鈉9 mg，以及作為防腐劑的苯甲醇9.45 mg（約2%）。其能通過增加子宮平滑肌張力，使宮內壓力增加，宮腔內開放的血竇和血管迅速閉合，從而達到止血目的［16］。其常見ADR 多與其對平滑肌的收縮作用有關，如刺激人類胃腸道平滑肌引起的嘔吐或腹瀉；血管平滑肌收縮導致的血壓升高，甚至引起短暫的氣管收縮等（藥智網數據），而皮膚紅斑可由藥物過敏引起［16］。卡前列素氨丁三醇鹽溶液為離子型等滲溶液，比非離子型等滲溶液更易導致過敏反應等副反應［4］。欣母沛肌肉注射后，可能作為抗原或半抗原刺激機體產生特異性免疫球蛋白E（IgE）抗體，增加細胞膜通透性并釋放生物活性介質（如組胺等），致毛細血管通透性增強及血管擴張［17］，可導致皮膚紅斑的出現。此外，制劑中加入的苯甲醇也有可能成為過敏原［5］，引起極罕見的過敏反應［18］。苯甲醇具有局部止痛和防腐作用，可作為“無痛”注射劑的附加劑及制劑的防腐劑［19］。苯甲醇與一些嚴重ADR 相關，雖然欣母沛常規治療劑量中的苯甲醇含量低，但苯甲醇的最低毒性劑量尚不清楚。苯甲醇作為注射劑溶劑，可明顯增加注射性臀肌攣縮癥發生的危險性［20］，還可引起局部刺激［21］；含輔料苯甲醇的注射劑禁用于兒童。我國僅有苯甲醇注射液劑型，用作溶劑或以輔料形式添加到注射劑中作防腐劑（藥智網數據）；參照FDA批準的藥品說明書，苯甲醇外用洗液可引起皮膚紅斑不良反應（10%）。另外，欣母沛中所含的氨丁三醇屬氨基緩沖堿，刺激性較強，靜脈滴注時若漏于血管外可引起組織壞死，并可引起血栓形成或靜脈炎［22］。因此，該案例中欣母沛注射部位周圍大面積紅斑，考慮為該藥作為過敏原或刺激物引起的真皮淺層毛細血管擴張充血所致，可能與其所含苯甲醇/氨丁三醇有關。

高危因素及個體差異：研究表明，高齡（＞30歲）、肥胖（體質量＞70 kg）、順產及肌肉注射給藥為造成欣母沛ADR 的高危因素［3］。與低齡產婦比較，由于多次妊娠、子宮相關疾病及手術創傷常見于高齡產婦，故其分娩過程中及分娩后子宮出血、宮縮無力發生率更高，因而應用欣母沛的比例增加，ADR 發生率也相應增加［23-24］。妊娠期體質量大于70 kg 婦女，分娩過程中出現難產、剖宮產的概率增加，其使用欣母沛行止血治療者多，ADR也相應增多［4］。欣母沛適用于妊娠13～20周的中期妊娠流產相關情況，以及難治性產后出血，而中期妊娠流產又以順產居多，故統計顯示順產為欣母沛ADR的高危因素之一［3］。在藥物因素影響與產婦個體差異共同作用下，更易引起產婦全身或局部的過敏反應［25］。但本例患者年齡＜30歲，體質量＜70 kg仍出現該ADR，提示臨床應進一步加強監護。

給藥途徑：欣母沛子宮體注射給藥的療效明顯優于肌肉注射，且起效快，ADR 發生率低［26-30］。楊秀錄等［29］認為，相較于手臂三角肌肌肉注射方式，宮頸注射欣母沛能明顯減少產后出血，療效確切，安全性較高。賈萍等［2］的研究結果表明，欣母沛ADR 的出現與給藥途徑，尤其是與肌肉注射呈正相關。尹紅宇等［26］、余玉香［31］比較了欣母沛不同給藥途徑預防剖宮產術后出血的臨床療效，該藥預防產后出血效果明顯，三角肌注射ADR發生率高于宮體注射。

按藥品說明書要求，欣母沛給藥方式為用結核菌注射器深部肌肉注射。臨床給藥方式包括宮體/宮頸注射、臀部/手臂三角肌肌肉注射。經腹壁宮體注射多見于急救，存在盲視操作、不能準確定位于子宮體及藥物可能散失的不足；且宮頸注射無菌要求高，操作復雜，臨床應用受限［32］；臀部/ 手臂三角肌肌肉注射方法簡捷，藥物無耗損，可平穩釋放藥物，體內吸收完全，但相較于宮體/ 宮頸注射，前者ADR 發生率高［31］。究其原因，宮體注射可使子宮肌層快速吸收藥物并發揮藥效，靶器官在短時間內即達較高藥物濃度，有利于促進子宮收縮并防治產后出血；肌肉注射后藥物須經肌肉組織進入毛細血管，之后進入體循環，隨血液循環到達全身（包括宮體部位），故肌肉注射藥物被吸收后再作用于子宮肌層的時間較直接宮體注射有所延遲。采用肌肉注射給藥方式時，藥物經毛細血管進入循環系統，血藥濃度升高迅速，藥物在作用于子宮體的同時，對心血管和胃腸道平滑肌的收縮均起到一定作用，引起局部或全身的不良反應，導致惡心嘔吐、面部潮紅、心動過速、血壓升高等并發癥。而采用宮體/宮頸注射方式時，子宮局部藥物濃度較高，對收縮乏力的子宮肌層迅速發揮藥效，而血藥濃度則呈緩慢升高趨勢，對全身其他組織器官影響較小，由此導致的不良反應也較肌肉注射少［27］。該案例中患者存在順產及肌肉注射2 個高危因素，但欣母沛ADR一般為暫時性的，治療結束后可恢復，不影響療效，此結論在該案例ADR 發生、發展過程中有所體現。

3.3 小結

新的和嚴重ADR［或藥品不良事件（ADE）］是用藥安全性監測的重點。欣母沛臨床應用相對安全，其引起的大面積皮膚紅斑尚未見公開報道，屬新的ADR。該ADR 的發生可能與欣母沛中苯甲醇及氨丁三醇成分有關，特殊人群（高齡產婦、肥胖、順產、肌肉注射）亦為引發ADR 的高危因素。臨床工作中，針對中期妊娠流產相關情況，可選用肌肉注射給藥方式；產后失血超過血容量的40%，可造成子宮肌層明顯缺血并大量丟失凝血因子，從而降低人體對宮縮劑的敏感度［33］。因此，對于有高危因素的產婦及難治性產后子宮出血，建議首選宮體注射方式給藥，以加速子宮肌層對藥物的快速吸收，達到最佳療效。具體給藥方式宜權衡療效及操作的可行性，緊急救治情況下，首選宮體/宮頸注射，治療條件不允許時可選擇易操作的肌肉注射方式。欣母沛引起的大面積紅斑，屬藥疹范疇，臨床用藥過程中一旦出現皮膚紅斑不良反應，可停用可疑藥物對癥處理，如伴皮膚瘙癢等情況，可予以抗過敏藥物治療［34］，同時應密切關注患者的生命體征，但通常不影響正常治療。欣母沛應在2～8 ℃冷藏儲存，以確保藥物的穩定性。護士須嚴格遵循選用結核菌注射器做深部肌肉注射的要求，以便將注射時的疼痛程度降至最低。用藥前應仔細檢查藥物是否有顆粒物和/ 或變色情形，以減少ADR的發生，促進臨床安全、有效、適當用藥。但該ADR 僅為個例報道，有關欣母沛皮膚紅斑ADR 尚需更多循證醫學證據。