老年糖尿病住院患者潛在不適當用藥情況評價*

金 蕾，牟 彤，弭 瑋，張旭升，沈承武，盧翠翠△

（1. 山東第一醫科大學附屬省立醫院藥學部，山東 濟南 250021； 2. 山東省青島市市立醫院藥學部，山東 青島 266071）

糖尿病為常見慢性病，老年糖尿病患者平均合并6 種疾病，平均使用8 種藥物［1-2］，一般而言，慢性病和多重用藥與更多的潛在不適當用藥（PIM）有關［3-4］。PIM 是指藥物使用過程中的潛在不良風險可能超過預期獲益。PIM 不僅升高了老年患者的住院率、死亡率和藥品不良反應發生率［5-7］，且帶來了更高的醫療保健支出［8］。目前，國際上廣泛使用美國老年醫學會（AGS）Beers 標準（2019 版，以下簡稱Beers 標準）評價老年人PIM［9］。我國中華醫學會老年醫學分會也發布了《中國老年人潛在不適當用藥判斷標準（2017 年版）》（以下簡稱中國標準）［10］。本研究中結合2 種標準分析老年糖尿病住院患者常見的PIM 及其相關危險因素，并對2 種標準的評價結果進行了比較，以期為老年糖尿病患者合理用藥提供循證依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源與分組

提取山東第一醫科大學附屬省立醫院醫院信息系統（HIS）內分泌科2021 年1 月1 日至12 月31 日收治的老年糖尿病住院患者（年齡≥65 歲、住院時間3～30 d）的電子病歷，若在該段時間多次入院治療，則分析患者最近一次出院的病歷；排除惡性腫瘤、死亡、病歷信息記錄不全患者。提取患者的基本信息，包括病案號、姓名、性別、年齡、出院診斷、用藥記錄（排除注射劑的溶劑）等。依據Beers標準和中國標準分別按患者有無PIM情況分為PIM組和非PIM組。

1.2 PIM 評價

Beers標準：除臨終關懷和姑息治療外，其適用于所有門診、急性和制度化護理環境中≥65歲的患者［11］。共包括老年人PIM，存在藥物-疾病或藥物-綜合征相互作用的PIM，老年患者應慎用的PIM，應在老年患者中避免的聯合用藥，老年患者基于腎功能的PIM 5 個量表［10］。當用藥記錄中出現其中任意1條標準的任意1種藥物時記作發生1次PIM（藥物-藥物相互作用PIM中，同時使用≥2種發生相互作用的藥物，記作發生1次PIM）。

中國標準：包括2 個量表。1）中國老年人PIM 判斷標準，共納入13類72種/類藥物，其中A 級警示藥物為累積占比＞90%的前24 種/類（用藥頻度≥1.4×105）的藥物，推薦優先進行藥物調整和干預，其余48 種/類作為B級警示藥物；2）中國老年人疾病狀態下PIM 判斷標準，共納入27種疾病狀態下的44種/類藥物，用藥頻度≥3 000 的藥物為A 級警示藥物（包括25 種疾病狀態下的35 種/類藥物）。當用藥記錄中出現上述2 個量表中任意1 條標準的任意1 種藥物記作發生1 次PIM（在標準“≥2種非甾體抗炎藥（NSAIDs）合用”中，所有合用的NSAIDs記作發生1次PIM）［11］。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 患者基本資料

共納入患者563 例，其中男260 例、女303 例，平均年齡（71.66±5.99）歲，平均住院天數（9.18±3.20）d，平均患病（7.82±2.73）種，平均用藥（14.99±5.27）種。2 種標準評價結果（PIM 發生）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。患者基本特征見表1。兩組患者的年齡、住院天數及住院期間用藥數量的差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 患者基本特征［例（%）］Tab.1 Basic characteristics of patients［case（%）］

2.2 患者PIM 分布情況

Beers 標準：共發現254 例（45.12%）患者存在PIM風險，涉及462例次。176例（69.29%）患者（231例次）使用老年人PIM，以中樞神經系統藥物（阿普唑侖）、胃腸道系統藥物［質子泵抑制劑（PPI）］、內分泌系統藥物（格列美脲）較常見（見表2，其中CCr 為內生肌酐清除率；下表同）；17 例（6.69%）患者（24 例次）使用存在藥物-疾病或藥物-綜合征相互作用的PIM，以有跌倒或骨折史的患者使用苯二氮類藥物為最多（見表3）；103 例（40.55%）患者（161 例次）使用老年患者應慎用的PIM，以利尿劑為主（見表4，其中VTE 為靜脈血栓栓塞癥，SSRI 為5-羥色胺再攝取抑制劑，SNRI 為去甲腎上腺素再攝取抑制劑，TMP-SMX 為甲氧芐啶/磺胺甲噁唑，ACEI為血管緊張素轉換酶抑制劑，ARB為血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑）；35 例（13.78%）患者（40 例次）使用了應在老年患者中避免的聯合用藥，以阿片類藥物聯合苯二氮類藥物、加巴噴丁及皮質類固醇（口服或腸外）聯合NSAIDs 的使用為主（見表5，其中RAS 為腎素-血管緊張素系統，TCA 為三環類抗抑郁藥，CNS 為中樞神經系統）；4 例（1.57%）患者（6 例次）使用老年患者基于腎功能的PIM（見表6）。

表4 老年糖尿病住院患者應慎用的PIM分布（Beers標準）Tab.4 Distribution of PIM involved in the drugs that elderly inpatients with DM should use with caution（Beers Criteria）

表5 老年糖尿病患者應避免聯合用藥的PIM分布（Beers標準）Tab.5 Distribution of PIM involved in the drug combination that should be avoided in elderly inpatients with DM（Beers Criteria）

表6 老年糖尿病住院患者基于腎功能的PIM分布（Beers標準）Tab.6 Distribution of PIM based on renal function in elderly inpatients with DM（Beers Criteria）

中國標準：共229 例（40.67%）患者（359 例次）存在PIM。1）老年人PIM發生情況。按警示級別分類，A級警示藥物的PIM 共212 例次，其中氯吡格雷、阿普唑侖、胰島素（滑動劑量）的使用例次位列前3，高、低風險強度分別有76 例次（35.85%）和136 例次（64.15%）；B 級警示藥物共90例次，≥2種NSAIDs合用的使用例次最多，高、低風險強度分別有70例次（77.78%）和20例次（22.22%）。詳見表7。2）按疾病狀態相關PIM 發生情況分類。46 例（8.17%）患者（57 例次）存在疾病狀態下PIM，全部為A級判斷標準，主要為高血壓患者使用NSAIDs（見表8）。

表7 老年糖尿病住院患者PIM分布（中國標準）Tab.7 Distribution of PIM of elderly inpatients with DM（Chinese Criteria）

表8 老年糖尿病住院患者并發疾病狀態下PIM分布（中國標準）Tab.8 Distribution of PIM under disease status in elderly inpatients with DM（Chinese Criteria）

2.3 2 種標準評價結果對比

阿普唑侖、胰島素（滑動劑量）、抗精神病藥物（奧氮平）、多沙唑嗪、吲哚美辛是2 種標準評價出共有的PIM。其中阿普唑侖在2 種評價標準中的占比均排前3。詳見表9。

表9 2種標準評價結果中排前10的PIM分布Tab.9 Top 10 drugs involving PIM based on two criteria

2.4 PIM 發生相關因素的分析

以是否發生PIM為因變量，性別、年齡（是否≥80歲）、住院天數（是否≥15 d）、出院診斷疾病種類（是否≥8種）、用藥數量（是否≥10種）為分類協變量，進行二元Logistic回歸分析。住院天數、用藥數量在2 種標準評價中均為PIM發生的危險因素（P＜0.05）；基于Beers標準的評價中，PIM 發生還與性別顯著相關（P= 0.013）；用藥數量≥10種的患者發生PIM 的可能性是用藥數量＜10種患者的2.932 倍和3.863 倍（見表10），隨著住院天數的延長、住院期間用藥數量的增加，患者更易發生PIM。

表10 與PIM發生相關風險因素的多變量分析Tab.10 Multivariable analysis of PIM - related risk factors

3 討論

3.1 老年住院患者PIM 現狀

我國老年人口數量多，人口老齡化速度快。“帶病養老，多病共存”已成為老年人生活的常態，多藥治療隨患者年齡的增長呈上升趨勢［12］。本研究中納入患者的平均年齡超70 歲，平均診斷疾病數約8 種，平均用藥數量約15種。隨著用藥種類及數量的增多，臨床會出現PIM 情況，使用國內外相關標準評估PIM 情況，目的在于改善老年患者的用藥選擇，減少藥品不良反應。近些年的國內研究顯示，老年住院患者的PIM 發生率為31.28%～80.2%［13-18］。本研究中2 種標準評價所得PIM 發生率均在此區間內，但與國外有一定差異（如加拿大和印度根據Beers 標準評估的結果顯示，56%和74%的老年糖尿病住院患者至少出現1 次PIM）［19-20］。原因可能由于醫療保健系統、目標人群的特點，當地處方的使用模式及所使用的衡量藥物適宜性的工具及版本不同。

3.2 基于2 種標準的評價分析

中國標準評估結果顯示，氯吡格雷是最常見的PIM，在A 級警示藥物中占23.84%，其次是阿普唑侖和胰島素（滑動劑量）；其中阿普唑侖屬高風險藥物范疇。氯吡格雷的用藥風險點是血液系統的不良反應（血小板減少、中性粒細胞減少、胃腸道出血等）和神經系統毒性（頭痛、頭暈等）［10］。胰島素對于1 型糖尿病患者及飲食控制和非胰島素治療失敗的2 型糖尿病患者也是必要的。為降低老年患者低血糖的風險：首先，應充分評估風險獲益，制訂個體化給藥方案；其次，在開始胰島素治療時，首選血清濃度穩定的基礎胰島素［26］；再次，使用胰島素的老年患者應評估胰島素治療是否必要或可簡化。B級警示藥物中占比最高的是≥2種NSAIDs的聯用為高風險藥物范疇。疾病（高血壓）狀態下使用NSAIDs的占比超過2/3（73.68%）。NSAIDs相關的胃腸道反應及住院風險與用藥數量呈線性相關，長期使用會導致不良結局［27］。因此，與長期服用NSAIDs 及含單一或復合成分的鎮痛藥相比，肌肉、骨骼相關的物理治療或鍛煉可能更適合老年患者［28］。

本研究結果顯示，以2 種標準評價的PIM 例次顯著差異。阿普唑侖在2種評價結果中均排前3。氯吡格雷因其血液毒性和神經毒性在中國標準中被列為PIM，而在Beers 標準中未體現。盡管2 種標準評價結果中均包括胰島素，但Beers 標準僅包括滑動劑量（只使用短效或速效胰島素，未與基礎胰島素或長效胰島素聯合使用），而中國標準包括所有胰島素。與西方國家相比，我國對PIM評價標準的研究起步較晚。中國標準僅給出老年人和老年人疾病狀態下的PIM判斷標準，并未涉及藥物之間相互作用及腎功能不全患者的PIM，與Beers 標準相比、適用性有待深入評價。由于Beers 標準中涉及的部分藥物并未在國內上市，結合各國患者種族、個體化用藥、醫師開具處方的習慣差異等因素，造成國內外PIM 存在一定差異。此外，2 種標準均未涉及中成藥，目前關于中成藥PIM的研究仍存在空缺。若患者由于自身病情需要，使用2 種標準中列出的藥物，應密切監測各項指標變化，預防并減少不良反應的發生。

3.3 老年糖尿病患者PIM 危險因素分析

2 種標準的分析結果均顯示，住院天數、用藥數量是PIM發生的危險因素。本研究中納入患者住院期間平均用藥數約15 種，86.68%的患者服用了10 種及以上的藥物。一項隊列研究結果顯示，入院治療、多發性疾病、多重用藥和糖尿病與PIM 相關［29］。一項來自馬來西亞養老院居民的橫斷面研究顯示，使用多種藥物（5 種或更多）是PIM 的相關危險因素（P＜0.001）［30］。醫務人員應當審查患有多種合并癥、開具多種藥物老年患者的住院處方，從而降低PIM的發生［31］。

3.4 評價標準在臨床應用中的意義

本研究發現，老年糖尿病住院患者的PIM發生率較高。老年人身體機能的減退，用藥數量的增多，需警惕PIM 情況（如重復用藥、不合理的藥物適應證和用法用量及藥物相互作用等）。評估標準是保障老年患者用藥安全的有效工具之一，WANG - HANSEN 等［32］對患有多發性疾病的老年住院患者進行研究時發現，通過PIM篩查工具（評估標準）可預防44%藥物相關的嚴重不良事件及后果。由此可見，2 種標準作為評估老年人處方質量的重要指標，對于減少老年患者的PIM 至關重要。且能強化醫師、藥師關于PIM 的意識，根據患者的情況結合用藥評價工具進行審查，促進合理用藥，降低潛在用藥風險。

3.5 本研究的不足

一是樣本量不夠充足，且患者均以糖尿病為主要診斷，所得結果不能全面反映老年患者PIM 情況，可能僅能為老年糖尿病患者的臨床合理用藥提供參考；二是僅包括老年糖尿病住院患者，無法反映該病門診患者的特征；三是僅基于HIS中患者病情和處方數據判斷是否發生PIM，無法評估服用非處方藥和通過其他途徑獲得處方藥物的患者PIM 的發生情況，可能導致對PIM使用頻率估計不足。