水凝膠在前列腺癌圖像引導放療中的應用價值

趙鑫，范學武，田龍*，胡逸民

1 河北北方學院附屬第一醫院放療科，河北張家口 075000；2 河北省人民醫院心血管內科導管室，河北石家莊050000；3國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院放療科，北京 100021

前列腺癌(prostate cancer，PCa)放療中基于黃金基準標志物(gold fiducial marker，GFM)的圖像引導技術可顯著提高靶區位置的準確度[1‐3]。較高的靶區位置準確度是開展高劑量率精確放療和保護危及器官的前提[4‐6]。盡管精確放療已顯著降低PCa 圖像引導放療(image guided radiotherapy，IGRT)危及器官的毒性，但仍存在一定發生放射性直腸炎(radiation proctitis，RP)的概率[7‐8]。急性和晚期RP可能與直腸前壁高劑量體積有關，降低該體積可能降低RP的發生率[9]。于前列腺和直腸間注入水凝膠以增加彼此距離是降低上述體積的較好方法[10‐11]。目前，國外關于水凝膠在PCa IGRT中的應用研究較多，但國內相對較少。本研究探討水凝膠在PCa IGRT中的應用價值，以期為水凝膠的應用提供理論參考。

1 資料與方法

1.1研究對象 本研究為前瞻性研究。收集2022年10 月－2023 年2 月于河北北方學院附屬第一醫院接受診療的80例PCa患者。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)符合IGRT 的局限期中、低危PCa；(3)腫瘤臨床分期為T1－T3a；(4)除前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)外，其他生理、生化指標未見明顯異常。排除標準：(1)臨床資料存在缺失；(2)存在盆腔手術或放療史，結直腸炎癥史。采用中央隨機系統分配法將患者分為試驗組(n=33，注入水凝膠)與對照組(n=47，未注入水凝膠)。本研究通過河北北方學院附屬第一醫院醫學倫理委員會批準(20221011)，患者均簽署知情同意書。

1.2 手術操作 IGRT前約30 d，試驗組患者通過手術先后置入GFM 和注入水凝膠，對照組僅置入GFM。(1)經直腸超聲引導：于術前12 h 囑患者禁食，于術前2 h進行灌腸。排空膀胱及直腸后使患者處于截石位，對直腸和肛門進行局麻并建立靜脈通道，采用iU22彩色多普勒超聲診斷儀(荷蘭Philips公司；端掃式9‐4 V 直腸探頭，頻率為2～10 MHz)經直腸對前列腺區域成像。(2)前列腺周圍神經麻醉：于會陰皮膚上同肛管上緣水平，中線一側旁開20 mm處，使用含10 ml 1%利多卡因的八光PTC‐B(下同)20 G 針頭對會陰區皮膚浸潤麻醉，針頭插入后在超聲引導下沿途均勻注射以麻醉前列腺周圍神經。(3)置入GFM：局麻5 min 后使用21 G 針頭在超聲引導下將三枚經高溫消毒的GFM(美國CIVCO 公司，商品名Cybermark，可用于MRI 成像)置入PCa 靶區。(4)注入水凝膠：使用18 G針頭在超聲引導下穿刺至直腸前壁和Denonvilliers 筋膜間并注入少量生理鹽水以間隔直腸前壁與前列腺。隨著生理鹽水注量增加(總注量約10 ml)，針頭最終推進至前列腺中部。通過對生理鹽水進行成像以模擬水凝膠(波士頓科學公司，商品名SpaceOAR)注入位置，位置驗證通過且回抽無血后注入水凝膠(總注量≥10 ml)。最終，水凝膠的注入在一定程度上將直腸推離了高劑量區(圖1A、B，粉色區域示高劑量區)。

圖1 水凝膠注入示意圖Fig.1 Schematic diagram of hydrogel injection in the prostate

1.3 模擬定位和放療計劃設計 IGRT前約15 d，對患者行CT和MRI定位掃描，融合后的圖像用于放療計劃設計。(1)模擬定位：囑患者膀胱充盈，直腸排空，于相同定位條件下接受CT和MRI掃描。分別使用Big Bore CT(德 國Philips 公 司)和SIGNA Voyager 1.5T MRI(美國通用公司)采集腰椎L4至閉孔下緣范圍內的計劃CT 影像和T2*加權影像(T2*weighted image，WI)，使用美國MIM 6.6.8 軟件融合圖像后上傳至Monaco計劃系統。(2)放療計劃設計：根據美國放射腫 瘤 協 作 組(the Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)共識勾畫PCa 靶區和危及器官，其中臨床靶區包括了精囊，直腸目標限量為4050 cGy。計劃靶區處方劑量為6 MV/75 Gy/30次，每周5次，治療模式選擇Pareto 模式下1F1A(一野一弧，順時針181°－179°)，單弧最大子野數為100。

1.4 觀察指標 綜合參考文獻[12‐14]，同時結合臨床經驗選取以下觀察指標：(1)一般資料，包括年齡、卡氏評分、體重指數(body mass index，BMI)、PSA 水平、格里森評分等；(2)前列腺特征，包括前列腺體積、腫瘤體積、前列腺最小劑量、前列腺最大劑量、前列腺平均劑量等；(3)直腸特征，包括直腸體積、接受40 Gy 輸出劑量的體積(V40，下同)、V50、V60、V70、V78等；(4)水凝膠特征，包括注入位置評價、最小間隔距離、前列腺側最小覆蓋長度、直腸側最小覆蓋長度、不良事件(直腸前壁或前列腺包膜浸潤)等；(5) RP發生率。

1.5 IGRT和隨訪 患者每周接受至少3次分次治療前基于GFM 的錐形束CT 靶區位置校準，具體過程參考文獻[2]。自IGRT開始，每周對患者進行隨訪。IGRT 結束后，每月通過電話或復查對患者進行隨訪。根據美國國立癌癥研究所常見毒性標準(common toxicity criteria，CTC)2.0 版和RTOG 分別對急性和晚期RP進行評估和分級(共分四級)，其中急性RP的時間界定為自IGRT開始1.5個月以內，晚期RP的時間界定為自IGRT開始3個月以后，隨訪截至2023年6月。

1.6 Logistic回歸分析PCa患者RP發生的危險因素根據試驗組患者是否發生RP 分為發生RP 組(n=5)與未發生RP 組(n=28)，采用單因素、多因素logistic 回歸分析導致PCa患者RP發生的危險因素，以比值比(OR)和95%可信區間(CI)表示相對風險度。

1.7 統計學處理 使用SPSS 19.0 軟件進行統計分析。計數資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法；符合正態分布的計量資料以xˉ±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；符合非正態分布的計量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Mann‐WhitneyU檢驗。等級資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 水凝膠注入評價及不良事件發生情況 試驗組33 例患者均成功注入了水凝膠，其中54.5%(18/33)的患者注入位置評價為正中。圖2A、B 分別為正中注入水凝膠(紅色箭頭示)且未發生不良事件的CT影像和T2*WI。CT影像上放射狀高亮度影和T2*WI上相應位置的無信號區分別為GFM，CT 影像上水凝膠成像質量明顯劣于T2*WI。圖2C、D分別為偏左向注入水凝膠且直腸前壁浸潤和偏右向注入水凝膠且前列腺包膜浸潤的T2*WI。

圖2 前列腺水凝膠注入成像Fig.2 Imaging of hydrogel injection in the prostate

2.2 兩組一般資料及前列腺特征比較 試驗組與對照組年齡、卡氏評分、格里森評分、BMI、PSA水平等一般資料比較，差異均無統計學意義(P＞0.05，表1)。

試驗組與對照組前列腺體積、腫瘤體積、前列腺最小劑量、前列腺最大劑量、前列腺平均劑量比較，差異均無統計學意義(P＞0.05，表1)。

2.3 兩組RP 發生率比較 全部患者術后均未出現直腸穿孔、嚴重出血或感染，GFM的置入和水凝膠的注入均未引起相應區域的嚴重出血或感染。截至試驗結束，無患者失訪。急性RP 的隨訪時間為(4.50±1.21)周，晚期RP 的隨訪時間為(5.05±1.32)個月。

試驗組與對照組的急性RP級別平均水平存在明顯差異(Z=19.041，P＜0.001)，試驗組急性RP 整體級別低于對照組。其中，試驗組Ⅰ、Ⅱ級急性RP發生率均明顯低于對照組(χ2=4.194，P=0.041；χ2=4.554，P=0.033)。試驗組與對照組的晚期RP 級別平均水平存在明顯差異(Z=13.211，P＜0.001)，試驗組晚期RP整體級別低于對照組。其中，試驗組Ⅰ級晚期RP發生率明顯低于對照組(χ2=4.605，P=0.032)(表2)。

表2 兩組PCa患者發生的急性和晚期RP比較[例(%)]Tab.2 Comparison of acute and advanced RP between two groups of PCa patients [n(%)]

2.4 PCa 患者發生RP 的危險因素分析 試驗組共5 例患者發生RP，其中急性RP 均在治療后3 個月內完全緩解。單因素分析結果顯示，發生RP與未發生RP 患者的年齡、前列腺體積、直腸體積、V50、V60、V70、V78、注入位置評價、最小間隔距離、前列腺側最小覆蓋長度等差異有統計學意義(P＜0.05)。

以發生RP為因變量，將單因素分析中P＜0.05的因素作為自變量納入多因素logistic 回歸分析，結果顯示，年齡、直腸體積、V70、V78為導致PCa患者發生RP 的獨立危險因素(P＜0.05，表3)。年齡每增加1 歲、直腸體積每增加1 cm3、V70或V78每增加1%，RP發生風險分別增加0.104、0.938、0.202、1.008倍。

表3 PCa患者發生RP的logistic回歸分析結果Tab.3 Logistic regression analysis results on RP risk factors for PCa patients

3 討 論

隨著IGRT軟硬件水平的提高，針對PCa的精確放療得以實現。例如，錐形束CT 和GFM 等設備和器材的聯合應用顯著提高了靶區位置準確度，進而獲得了更高的治療增益。然而，高劑量率精確放療仍存在一定局限，即無法有效避免RP的發生。本研究中對照組急性RP 發生率高達44.7%(21/47)，晚期RP 發生率高達25.5%(12/47)，其他研究中未注入水凝膠組的RP發生率也均在40%以上[12‐14]。因此，RP是PCa IGRT中亟待解決的不良事件。本研究試驗組中急性RP 發生率僅為12.1%(4/33)，晚期RP 發生率僅為3.0%(1/33)，表明水凝膠的應用大幅降低了RP發生率，特別是顯著降低了Ⅰ、Ⅱ級急性RP和Ⅰ級晚期RP的發生率。在保證治療增益的前提下，水凝膠的應用顯著提高了部分患者的生活質量。另外，本研究還分析了導致PCa 患者RP 發生的危險因素。目前，國內針對導致RP發生的危險因素分析主要集中在宮頸癌IGRT 中，在PCa IGRT 中針對該問題的研究很少。本研究發現，年齡、直腸體積、V70和V78均為導致RP 發生的危險因素，而水凝膠特征(注入位置評價、最小間隔距離、前列腺側最小覆蓋長度、直腸側最小覆蓋長度、直腸前壁浸潤、前列腺包膜浸潤)均為非危險因素。水凝膠的注入共引起3例直腸前壁浸潤和1例前列腺包膜浸潤，但4例患者均在1個月內完全緩解，未對其生活質量造成明顯影響。因此，水凝膠注入后的各項特征均未對試驗組RP發生率造成影響，具有較高的安全性。

關于直腸毒性，國外其他研究也獲得了相似的結果。例如，Hwang等[12]關于PCa超分割IGRT中水凝膠注入后的直腸毒性研究發現，接受了36.25 Gy處方劑量的患者急性Ⅰ級RP發生率約為16%，晚期Ⅰ級RP 發生率約為4%，無患者出現急性或晚期Ⅰ級以上RP。Chao 等[13]關于PCa 常規分割IGRT 中水凝膠注入后的直腸毒性研究發現，接受了78 Gy處方劑量的患者急性Ⅰ級RP發生率為21.05%，晚期Ⅰ級RP 發生率為2.63%，無患者出現急性或晚期Ⅰ級以上RP。本研究結果與國外研究相似[12‐14]，且急性Ⅰ級RP發生率低于國外研究。

國外關于PCa IGRT 中RP 發生危險因素分析的研究結果較多，如Fischer等[14]關于PCa IGRT中水凝膠注入位置和不良事件影響的研究發現，水凝膠注入位置不對稱或偏離正中時也能起到降低RP發生率的效果，但需排除極端的不對稱情況，與本研究結果較為相似。國內關于PCa IGRT 中RP 發生危險因素分析的研究極少，以宮頸癌放療中相關結果為參考，相關結果具有一定相似性。例如，黃櫟有等[15]關于預測宮頸癌放療急性RP的研究發現，年齡和直腸高劑量區體積是導致急性RP發生的危險因素，與本研究結果較為相似。本研究logistic回歸分析發現，年齡、直腸體積、V70、V78均是導致PCa 患者RP 發生的獨立危險因素。分析原因為：(1)隨著患者年齡增加，各器官和組織功能衰退，危及器官受到照射后大量亞致死性損傷難以修復。隨著直腸前壁輸出劑量的累積，RP不可避免地發生。(2)在同等劑量輸出條件下，更大體積的直腸及其前壁會受到更多的照射，從而增加了RP 的發生風險。(3)盡管自治療初始(包括歷次治療中)均囑患者排空直腸，但直腸仍可能存在脹氣，從而改變充盈度。(4)直腸內脹氣不僅會導致其位置發生變化，也會通過增加直腸體積增加RP 的發生風險。(5)高劑量區體積是導致RP發生的重要原因。本研究中兩組V78相差約0.66%，V70相差約1.35%(表3)，正是該差距使得V78和V70成為導致RP發生的重要危險因素。

水凝膠通過將直腸推離高劑量區降低了其毒性，其注入量和間隔距離可能與RP有關。Hwang等[12]的研究中，水凝膠平均注入量為(9.2±0.8) ml，直腸前壁同前列腺平均間隔距離為(9.6±4.0) mm，該研究取得了較為理想的結果，由此推測，水凝膠的注入量和間隔距離超過上述數值即可滿足臨床要求。本研究后續分析也印證了該推測：表3 中兩組最小間隔距離分別為(12.21±1.34) mm 和(10.25±0.89) mm，該數值使得間隔距離與RP的發生無關。上述全部數值為水凝膠的臨床應用提供了重要的參考依據。

綜上所述，水凝膠應用于PCa IGRT中引起的不良事件較輕，可有效降低直腸毒性。在參考相關數據和按照標準手術操作注入后，水凝膠各項特征均未對PCa患者RP的發生造成影響。因此，水凝膠在未來PCa或其他腫瘤IGRT中具有重要的臨床應用和推廣價值。但本研究也存在一定局限，例如樣本量較小，隨訪時間較短等。SpaceOAR水凝膠于中國上市應用時間較短，本研究全部隨訪時間不足1 年，未來仍需進行大樣本量臨床試驗以獲得更豐富的結果。