磁共振T2-mapping評估Graves眼病活動性的價值

王璐，樊瑤，龍健，張明巧，劉純

重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌科，重慶 400016

Graves 眼病(graves ophthalmopathy，GO)是一種與甲狀腺疾病相關的以眼眶組織炎癥、擴張腫脹、脂肪浸潤和纖維化為特征的自身免疫性眼眶疾病[1‐2]。其治療方案的選擇主要根據其活動性及嚴重度[3]。目前廣泛使用的GO 活動性評估標準是根據Mourits等[4]提出的臨床活動性(CAS)評分分為活動性(CAS≥3分)與非活動性(CAS＜3分)。但CAS評分具有主觀性，且CAS 評分系統可能不太適用于面部輪廓不明顯的亞洲人群[5]。此外，當前的CAS 評分系統主要基于眼眶的前部可見部分，而忽略了眼外肌等深層結構。眼外肌是GO 免疫攻擊的主要靶器官之一，因而可通過影像學檢查手段早期監測眼外肌的變化情況[6]。本研究通過磁共振T2‐mapping序列測量眼外肌T2弛豫時間(T2relaxation time，T2RT)，并分析T2RT 與GO 活動性的關系，旨在協助評估GO 的活動性以指導臨床治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2019 年7 月－2021 年1 月于重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌科就診的64 例GO患者，使用計算機對其進行簡單隨機分組，將其中49 例作為觀察研究對象，另15 例用于診斷試驗評價。同期招募的31 例健康志愿者作為正常對照組。本研究獲重慶醫科大學附屬第一醫院倫理委員會審批通過(2020‐610)。

1.1.1 納入標準 GO組納入標準：(1)按照Bartly診斷標準[7]明確診斷為Graves 眼病；(2)年齡＞18 歲；(3)自愿參加本研究。正常對照組納入標準：(1)年齡＞18 歲的健康志愿者；(2)甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體正常；(3)眼科檢查顯示視力、眼壓、突眼度等正常。

1.1.2 排除標準 GO 組排除標準：(1)接受過皮質激素沖擊治療、放療或眼眶手術的；(2)患有其他自身免疫性疾病。正常對照組排除標準：不能配合或不愿參加本研究。

1.1.3 分組情況 GO 患者活動性分組標準：根據2016年EUGOGO指南推薦CAS評分標準評估疾病活動性[8]，CAS 評分包括自發性眼球后疼痛、眼球運動時疼痛、眼瞼紅斑、眼瞼水腫、結膜充血、結膜水腫、淚阜腫脹。出現1項得1分，得分≥3分者為活動組，得分＜3分者為非活動組。將研究對象按照有無GO 及GO 活動性分為活動組(n=24，48 只眼)、非活動組(n=25，50 只眼)、正常對照組(n=31，62只眼)。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集所有研究對象性別、年齡、身高、體重、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)、促 甲 狀 腺 激 素(thyroid stimulating hormone，TSH)、促甲狀腺激素受體抗體(thyrotropin receptor antibody，TRAb)。

1.2.2 甲狀腺功能及抗體檢測 檢測儀器及試劑：Roche cobas 6000 測定儀及其配套試劑。檢測方法：化學免疫發光法測定甲狀腺功能指標(FT3、FT4、TSH)；電化學發光法測定自身抗體(TRAb)。參考值范圍：FT3為2.01～4.82 pg/ml，FT4為0.59～1.25 ng/dl，TSH為0.56～5.91 μU/ml，TRAb為0.3～1.8 U/L。

1.2.3 MRI 檢查 掃描儀器：3.0T 磁共振成像系統(Skyra，Siemens，德國)。線圈：20 通道頭頸聯合線圈。冠狀位T2‐mapping 掃描參數如下：重復時間(TR)1500 ms，回 波 時 間(TE) 11 ms，掃 描 層 厚2.5 mm，層 間 距0.25 mm，視 場 角(FOV) 180 mm×180 mm，掃描矩陣180×180。采集完圖像后，由影像科醫師將數據傳輸至重慶醫科大學附屬第一醫院PACS系統及西門子后處理工作站。

1.2.4 T2RT測量及數據處理 采用西門子后處理工作站分析T2‐mapping 偽彩圖并進行測量，以單側眼為測量單位，測量冠狀位上眼球后第1－5 層面的T2RT。眼外肌T2RT測量方法：沿眼外肌外緣勾畫感興趣區域(ROI)，后處理工作站會自動得出所勾畫區域的T2RT(圖1)。按照此方法，上直肌、下直肌、內直肌、外直肌4塊眼外肌可分別得到眼球后5個層面的T2RT，每塊眼外肌分別取眼球后5個層面T2RT的最大值來代表該眼外肌的T2RT，最后取4 塊眼外肌T2RT 中的最大值代表這只眼整個眼外肌的T2RT。

1.2.5 指標分析 比較活動組、非活動組與正常對照組3 組間上直肌、下直肌、內直肌、外直肌及眼外肌最大T2RT的差異；采用ROC曲線得出上述5個指標診斷GO 活動性的切點值；再利用另外的15 例GO患者進行診斷試驗的統計評價，選出診斷效能較高的指標并確定其判斷GO活動性的切點值。

1.3 統計學處理 采用SAS 9.1 軟件進行統計分析。計量資料行正態性檢驗和方差齊性檢驗，對于符合正態分布及方差齊的以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD‐t檢驗；對于不符合正態分布及方差不齊的以M(Q1，Q3)表示，多組間比較采用秩和檢驗(Kruskal‐WallisH檢驗)。計數資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線計算出5 個指標對GO 活動性評估的診斷切點值；診斷試驗的統計評價采用Kappa 一致性檢驗，并計算這5 個指標診斷GO 活動性的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 各組基本信息及臨床資料比較 活動組、非活動組及正常對照組3組間性別、身高、體重、FT4差異無統計學意義(P＞0.05)；活動組年齡大于非活動組及正常對照組(P＜0.05)。活動組與非活動組FT3、TSH、TRAb 均明顯高于正常對照組(P＜0.05)，而在活動組與非活動組組間差異無統計學意義(P＞0.05)(表1)。

表1 研究對象基本信息的比較(x±s)Tab.1 Comparison of the basic information of the subjects (x±s)

2.2 各組間眼外肌T2RT 的比較 活動組上直肌、下直肌、內直肌、外直肌及眼外肌最大T2RT均明顯高于非活動組及正常對照組(P＜0.01)；除外直肌T2RT 外，非活動組其余4 個指標與正常對照組比較差異有統計學意義(P＜0.05或P＜0.01)(表2)。

表2 各組眼外肌T2RT的比較(ms， x±s)Tab.2 Comparison of T2RT of extraocular muscles among each group (ms, x±s)

2.3 GO活動性的ROC曲線分析及其診斷閾值 ROC曲線分析結果顯示，上直肌、下直肌、內直肌、外直肌及眼外肌最大T2RT 對診斷GO 活動性的效能參數見表3。其中，曲線下面積(AUC)、約登指數較高的指標為上直肌、下直肌及眼外肌最大T2RT。15例GO患者的診斷試驗評價結果見表4。綜合評估敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值較高的為下直肌及眼外肌最大T2RT，判斷GO 活動性的敏感度分別為91.7%、93.8%，特異度均為80%，且Kappa 值均＞0.6。因此，對GO活動性診斷效能較高的指標為下直肌及眼外肌最大T2RT，其診斷截斷值分別為97.045 ms、101.385 ms。

表3 GO活動性的ROC曲線分析參數Tab.3 ROC analysis parameters for GO activity

表4 15例GO患者診斷試驗評價的統計指標Tab.4 Statistical index of diagnostic test evaluation of 15 GO patients

3 討 論

CAS 評分作為國際上公認的GO 活動性評估標準，具有費用低、無創、簡單等不可替代的優越性；但由于其受主觀因素影響較大，缺乏精確的眼眶量化指標，因而不能客觀反映眼球后組織的確切受累情況[9]。磁共振T2‐mapping 是測量組織T2RT 的一種磁共振定量技術，可反映組織含水量，當GO 病變處于炎性水腫期時，眼外肌的病理改變主要為炎性水腫，眼外肌水腫程度與其活動性呈正相關[10]，而眼外肌組織含水量增多，T2RT也隨之增大[11]。既往研究表明，眼外肌T2RT 與GO 活動性呈正相關[11]，一些研究還提出眼外肌T2RT 判斷GO 處于活動期的最佳臨界值[11‐12]，但是，目前國內外對其診斷截斷值尚未形成統一標準。

炎性水腫、脂肪浸潤和纖維化是GO 患者眼外肌的主要病理改變[7]，但在細胞和分子水平上的異質性表達，可能會導致不同眼外肌產生不同步和不均勻的病變，即使是同一眼外肌，不同節段、不同部位的炎癥病變程度也有可能不同。此外，T2RT通常是從單一切片上的人工跟蹤ROI 獲得的，而不是從整體肌肉獲得的，因而無法反映整條肌肉的病變情況。既往研究大多數測量T2RT是在冠狀位眼外肌橫截面積最大層面進行的[11,13‐15]，部分研究采用“熱點法”測量眼外肌T2RT[12,16]，即肉眼觀察信號強度最高的部位，人工勾畫出ROI 繼而得出T2RT，因此，這些研究的測量方法存在采樣誤差和主觀偏差，具有一定的局限性，難以準確反映肌肉炎癥病變程度。在冠狀位圖像上，眼外肌通常在眼球后第1－5層面顯示清晰，且眼外肌病變主要累及肌腹，這5個層面剛好囊括以肌腹為中心的中段部位，因此，為了更全面地了解眼外肌炎癥病變最嚴重的情況，本研究選擇測量眼外肌眼球后的這5個層面T2RT進行分析。考慮到不同GO 患者發生病變的眼外肌可能不同，本研究再次在4塊眼外肌T2RT中取其最大值來代表此患眼的炎癥病變程度，并進行相應分析。

本研究發現，活動組所有眼外肌的T2RT均明顯高于非活動組及正常對照組，提示眼外肌T2RT 對GO 的活動性評估有一定意義。ROC 曲線分析結果顯示，對GO 活動性診斷效能較高的指標為下直肌T2RT、眼外肌最大T2RT，其診斷截斷值分別為97.045 ms、101.385 ms；敏感度分別為91.7%、93.8%；特異度均為80%。提示GO 患者下直肌T2RT＞97.045 ms，或者任一眼外肌T2RT＞101.385 ms 時，可判定GO 處于活動期。利用15 例患者的數據進行診斷試驗驗證發現，下直肌及眼外肌最大T2RT診斷效能較高，提示下直肌對于GO 活動性的診斷效能是4 塊眼外肌中最好的，且4 塊眼外肌T2RT 中的最大值同樣具有較高的診斷效能，與既往研究得出的結論一致：GO最常受累的是下直肌，且受累最早、最嚴重，其次為上直肌、內直肌，而外直肌受累較少[17‐19]。雖然GO患者的下直肌最常受累，但其他眼外肌也可能受累，因而本研究發現眼外肌最大T2RT與下直肌T2RT的診斷效能相當。為了避免漏診，應測量所有眼外肌的T2RT，取其最大值進行診斷。但是，在測量T2RT的過程中發現，下直肌在磁共振圖像上顯示最清楚，而其他三塊眼外肌在某些層面顯示不清，導致測量困難。因此，在臨床工作中，應盡量測量所有眼外肌顯示清楚的層面的T2RT，選擇其最大值進行診斷，這樣才能更加準確地代表此患眼炎癥病變的最嚴重程度。但是，在其他眼外肌顯示不清的情況下可選擇下直肌作為首選測量對象，且應測量下直肌顯示清楚的所有層面的T2RT再選擇其最大值，其中須包括肌腹中段部位(眼球后第3層面)[16]。總之，應盡量測量所有眼外肌的T2RT；在部分眼外肌顯示不清的情況下，首選測量下直肌T2RT進行診斷，且應測量肌肉顯示清楚的所有層面的T2RT，以避免漏診。

綜上所述，磁共振T2‐mapping在GO的活動性評估方面具有良好的價值。為避免漏診，應盡量測量所有眼外肌的T2RT再選擇其最大值進行診斷，其中下直肌對于GO 活動性的評估優于其他3 塊眼外肌，且在T2‐mapping 圖像上顯示最清楚，因此，在其他眼外肌顯示不清的情況下，可首選下直肌進行測量。本研究尚存在一些不足之處：(1)樣本量較小，仍需要大樣本研究對本研究結果進行驗證；(2)人為測量眼外肌T2RT可能存在誤差。因此，未來可聯合功能磁共振來進一步提高GO的診斷效能及準確度。