C-PLAN 指數作為免疫檢查點抑制劑治療晚期食管癌預后指標的臨床研究

胡 茹, 郭懷娟, 王 穎, 嚴雪冰, 蔣 倩

(揚州大學附屬醫院, 1. 腫瘤科, 2. 藥劑科, 江蘇 揚州, 225000)

食管癌是全球癌癥相關死亡的第6大常見原因, 2020年全球食管癌死亡人數為544 076例[1]。食管癌主要的病理類型為鱗癌和腺癌,其中鱗癌預后較腺癌更差[2]。不可手術的晚期食管鱗癌常見治療方案為化學治療,患者5年生存率只有8%[3]。隨著免疫治療時代的到來,免疫治療聯合化療的晚期食管癌患者生存率得到明顯改善[4-5]。但由于個體差異,仍有相當一部分晚期食管癌患者未能從免疫檢查點抑制劑(ICI)治療中獲益,因而尋找相關可靠的預后標志物對于臨床治療決策顯得尤為重要。2023年日本研究團隊首次依據C反應蛋白(CRP)、體力狀況(PS)、乳酸脫氫酶(LDH)、白蛋白(ALB)及衍生中性粒細胞與淋巴細胞比值(dNLR)構建C-PLAN指數,并發現該指數能夠有效預測接受ICI治療的晚期肺癌患者的總生存期(OS)及無進展生存期(PFS)[6]。目前, C-PLAN指數能否預測接受ICI治療的晚期食管癌患者預后的研究報道較少。本研究通過對接受ICI治療的147例晚期食管癌患者的臨床資料進行回顧性分析,明確C-PLAN指數的預后價值,以期為晚期食管癌患者的精準預后評估提供新策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2023年5月在揚州大學附屬醫院接受ICI治療的147例晚期食管癌患者為研究對象,收集臨床信息包括年齡、性別、PS評分、體質量指數、吸煙情況、病理類型、分期、治療策略、是否手術及ICI首次治療前的血液學指標。納入標準: ① 年齡>18歲者; ② 經病理組織學證實的食管癌者; ③ TNM分期為Ⅲ期或者Ⅳ期者; ④ 接受抗程序性死亡受體1抗體(PD-l)或程序性死亡受體配體1抗體(PD-L1)免疫治療者; ⑤ 具有完整的臨床病理資料者; ⑥ 患者或家屬知情同意。排除標準: ① 伴有其他原發惡性腫瘤病史患者; ② 接受ICI治療少于2個周期者; ③ 長期使用其他已知影響ICI治療效果藥物(糖皮質激素、抗生素等)者。本研究已經過揚州大學附屬醫院倫理委員會批準[倫理號: 2022-YKL11-(課05)], 所有入組患者均知情同意將其臨床信息用于醫學研究。

1.2 C-PLAN指數定義

收集患者首次免疫治療前實驗室檢查數據及匹配臨床資料,包括外周血總淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、LDH、PS評分、ALB及CRP。C-PLAN指數根據dNLR(≥ 3.0計為1分, <3.0計為0分)、血清ALB(≥3.5 g/dL計為0分, <3.5 g/dL計為1分), LDH(<223 U/L計為0分, ≥223 U/L計為1分),血清CRP水平(≥1.0 mg/dL計為1分, <1.0 mg/dL計為0分)及PS評分(0～1分計為0分, 2～4分計為1分)的分數相加得到總分。總得分<2分定義為C-PLAN指數低風險,總得分≥2分定義為C-PLAN指數高風險[6]。

1.3 觀察指標

通過門診或者電話的形式隨訪所有患者,時間截至2023年5月31日,患者首次免疫治療時間為研究起始點,每3周為1個療程,6～8周對患者進行1次隨訪。最后1次隨訪時間、死亡時間或者疾病進展時間為研究終點。根據RECIST 1.1評估治療反應[7], 包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。客觀緩解率(ORR)為達到完全緩解和部分緩解患者占比之和,疾病控制率(DCR)為完全緩解、部分緩解、穩定患者占比之和。腫瘤預后評估指標包括PFS及OS, 其中PFS定義為初次ICI給藥日期到疾病進展或者隨訪截止日期, OS定義為從初次ICI給藥日期至患者任何原因死亡日期或者隨訪截止日期。

1.4 統計學分析

采用SPSS 25.0和GraphPad Prism 8統計軟件分析數據。采用卡方檢驗比較C-PLAN指數與臨床病理參數之間的相關性。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,采用Log-rank進行生存檢驗。通過單因素及多因素Cox風險比例回歸模型分析影響患者PFS及OS的因素。P<0.05(雙側)為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者的一般特征

納入的147例患者中,男性和女性患者分別為107例(72.8%)和40例(27.2%)。年齡≥65歲和<65歲患者分別有103例(70.1%)和44例(29.9%)。PS評分2～3分35例(23.8%), 0～1分112例(76.2%)。體質量指數≥22.0 kg/m2的患者有84例(57.1%), <22.0 kg/m2的患者有63例(42.9%)。既往/一直吸煙的患者有117例(79.6%), 從不吸煙的患者有30例(20.4%)。病理類型為鱗狀細胞亞型的患者有101例(68.7%), 46例(31.3%)為非鱗狀細胞亞型。根據惡性腫瘤AJCC分期(第8版), 53例(36.1%)患者臨床分期為Ⅲ期, 94例患者(63.9%)臨床分期為Ⅳ期。免疫治療單藥的患者為18例(12.2%), 其中單藥卡瑞利珠單抗治療的患者有10例,替雷利珠單抗治療的患者有2例,特瑞普利單抗治療的患者有6例,免疫治療聯合鉑類/紫杉醇/替吉奧/吉西他濱/放療患者為129例(87.8%)。45例(30.6%)患者既往進行過手術治療, 102例患者(69.4%)未行食管癌根治術。根據C-PLAN指數將隊列劃分為低風險組(n=46)及高風險組(n=101)。C-PLAN指數高、低風險分組與年齡、性別、PS評分、體質量指數、吸煙、病理類型、臨床分期、治療策略和是否手術無相關性(P>0.05), 見表1。

表1 接受ICI治療的147例晚期食管癌患者一般臨床資料[n(%)]

2.2 C-PLAN指數與ICI療效的相關性

低風險組中CR 2例, PR 4例, SD 5例, PD 35例; 高風險組CR 3例, PR 5例, SD 11例, PD 82例。2組ORR分別為13.0%和7.9%, 差異無統計學意義(P>0.05); 2組DCR分別為23.9%和18.8%, 差異無統計學意義(P>0.05), 見表2。

表2 低風險組和高風險組療效分析[n(%)]

2.3 C-PLAN 指數的預后意義

Kaplan-Meier生存分析表明,低風險組PFS和OS優于高風險組,差異有統計學意義(P<0.001), 見圖1。

低風險組賦值為0, 高風險組賦值為1。結局變量中未進展或者未死亡賦值為0, 發生進展或者死亡賦值為1。單因素分析表明, C-PLAN指數(HR=2.383, 95%CI: 1.574～3.609,P<0.001)、PS評分(HR=1.789, 95%CI: 1.175～2.725,P=0.007)和臨床分期(HR=1.671, 95%CI: 1.126～2.480,P=0.011)與ICI治療晚期食管癌患者的PFS顯著相關。多因素分析表明, C-PLAN指數(HR=2.139, 95%CI: 1.394～3.283,P=0.001)和臨床分期(HR=1.572, 95%CI: 1.055～2.343,P=0.026)是影響患者PFS的獨立預后因素,見表3。單因素分析表明, C-PLAN指數(HR=2.267, 95%CI: 1.358～3.786,P=0.002)、PS評分(HR=1.925, 95%CI: 1.179～3.143,P=0.009)和體質量指數(HR=1.655, 95%CI: 1.048～2.614,P=0.031)與ICI治療晚期食管癌患者的OS顯著相關。多因素分析表明, C-PLAN指數(HR=2.064, 95%CI: 1.231～3.458,P=0.006)、PS評分(HR=1.858, 95%CI: 1.120～3.079,P=0.016)和體質量指數(HR=1.808, 95%CI: 1.138～2.875,P=0.012)是影響患者OS的獨立預后因素,見表4。

表3 無進展生存期預后因素的單因素和多因素分析

表4 總生存期預后因素的單因素和多因素分析

3 討 論

既往研究[5, 8]表明,以PD-1抑制劑為代表的免疫療法作為晚期食管癌的一線治療方案,可顯著延長患者的生存時間。盡管ICI改善了許多晚期腫瘤患者的預后,但只有15%～60%的患者得到緩解,仍有大部分患者未能從ICI治療中獲益[9]。已知多種內外因素影響ICI療效,抗生素的使用縮短或降低接受ICI治療的晚期食管胃結合部癌患者的OS、PFS及DCR[10]; 外周血中PD-L1、C-C基序趨化因子-5及細胞因子2低表達的晚期食管鱗癌患者在ICI治療后有著更低的PFS和DCR[11]; 腫瘤突變負荷也作為預測ICI療效的潛在指標之一[12]。既往研究[13-16]發現,常見臨床指標可用于預測免疫治療療效,例如血小板淋巴細胞比值、全身免疫炎癥指數、NLR及預后營養指數(PNI)。WU M J等[15]發現,低基線PNI是晚期接受ICI治療的食管癌患者PFS(HR=0.35, 95%CI: 0.14～0.85,P=0.020)和OS(HR=0.41, 95%CI: 0.17～0.99,P=0.047)的獨立預測因子。另一項研究[14]發現,在接受卡瑞利珠單抗治療的晚期轉移性食管鱗癌患者中,血小板淋巴細胞比值、NLR及全身免疫炎癥指數均與較短的PFS和OS相關。但是單一臨床指標并不能準確預測ICI療效,因而基于多個臨床指標建立多因素預測模型顯得尤為關鍵。2023年國外團隊[6]結合營養狀態、炎癥因子、體力狀況及宿主代謝共4個方面的臨床指標建立C-PLAN指數來評估ICI在非小細胞肺癌中的療效。

本研究中, C-PLAN指數基于CRP、dNLR、LDH、ALB及PS評分構建,而上述指標在既往文獻中均與食管癌ICI療效相關。INOUE H等[17]在接受納武利尤單抗治療的復發食管癌患者中發現, CRP/ALB比值(CAR)與CR、PR或者SD比例呈負相關,且高CAR組患者的OS(HR=10.15,P<0.001)和PFS(HR=2.95,P=0.007)較低CAR組患者更短。XU J M等[18]發現,基線NLR<3的接受信迪利單抗治療的食管癌患者較NLR≥3的患者有更好的OS(HR=0.54,P=0.019)和PFS(HR=0.47,P=0.002)。基線LDH也被證明是接受抗PD-1治療的晚期食管癌患者PFS和OS的獨立預測因子,以200 U/L為臨界值,高LDH組的患者有更差的PFS(HR=2.71,P=0.023)和OS(HR=6.26,P<0.001)[19]。一項納入158例使用卡瑞利珠單抗的晚期食管癌患者的臨床回顧性研究[20]發現, ALB≤36.8 g/L的患者有更短的OS(HR=7.852,P<0.001)和PFS(HR=4.148,P<0.001), 且低ALB是影響接受ICI治療的晚期食管癌患者OS和PFS的不利預后因素。DA L S等[16]研究納入了162例接受抗PD-1治療的晚期食管鱗癌患者,多因素回歸分析顯示ECOG/PS≥2分是影響OS和PFS的獨立不良預后因素。本研究中, C-PLAN指數低風險組較高風險組有更好的OS、PFS。C-PLAN指數低風險組ORR及DCR高于高風險組,因樣本量有限,兩者差異無統計學意義。多因素Cox回歸分析表明, C-PLAN指數是食管癌免疫治療患者的OS及PFS的獨立不良預后指標。因而,基于多個臨床因素的C-PLAN指數能夠較單個臨床因素更好地預測接受ICI治療的晚期食管癌患者的臨床結局。

基于既往文獻,作者推測C-PLAN指數涵蓋的臨床因素可能通過如下機制影響ICI的治療效果: ① CRP誘導釋放白細胞介素-1和腫瘤壞死因子-α, 促進全身炎癥反應的發生,使免疫微環境失調影響ICI療效[21-22]。② 研究[23]發現, PS評分更高的食管癌患者的血清前列腺素E2(PGE2)的水平更高。PGE2通過作用于T細胞和樹突狀細胞,促進TH1細胞的分化和TH17細胞增殖,抑制NK細胞成熟和功能來促進腫瘤的進展和免疫逃逸[24-25]。③ LDH作為糖酵解的關鍵酶,當其升高時乳酸產生增加,高濃度乳酸抑制T細胞和NK細胞產生γ干擾素(IFN-γ), 促進腫瘤免疫逃逸[26-29]。④ ICI是IgG抗體藥物, IgG抗體藥物通過新生兒Fc受體(FcRn)調節其代謝及再循環,而FcRn表達則受血清ALB濃度影響[30-31]。⑤ 腫瘤相關性的中性粒細胞可通過PD-L1抑制T細胞的增殖及IFN-γ的產生,從而降低免疫治療療效[32-34]。

本研究存在如下局限性: ① 該研究為回顧性分析,存在選擇性偏倚且樣本量有限, C-PLAN指數對晚期食管癌ICI療效的預測作用仍需更多大樣本、多中心的回顧性研究來確證; ② CRP、dNLR等臨床指標可能隨病情發展而變化,因而ICI治療過程中動態監測C-PLAN指數是否有助于預測腫瘤復發或進展仍有待進一步明確; ③ 目前, ICI藥物不僅用于晚期腫瘤的姑息性治療,而且逐步應用于新輔助治療。因此, C-PLAN指數是否有助于預測ICI新輔助治療后的手術轉化率及腫瘤退縮程度也是未來值得探討的方向。

綜上所述,基于外周血CRP、PS評分、LDH、ALB及dNLR構建C-PLAN指數,該指數可以作為接受ICI治療的晚期食管癌患者預后的獨立預測因素。本研究為晚期食管癌ICI藥物治療效果提供了新的簡易預測手段,有利于制訂更精準的治療方案,以改善晚期食管癌患者的總體預后。