青少年和年輕人結(jié)直腸癌特點(diǎn)及診療的研究進(jìn)展

鄭港勝, 余柑祥, 陳惠新,

(1. 廣東醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院, 廣東 湛江, 524000;2. 廣東省惠州市中心人民醫(yī)院 消化內(nèi)科, 廣東 惠州, 516000)

結(jié)直腸癌是臨床發(fā)病率較高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一,包括結(jié)腸癌與直腸癌[1]。2020年流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果[2]表明,全球范圍內(nèi)結(jié)直腸癌新發(fā)病例數(shù)約為190萬(wàn)例,死亡例數(shù)約為93萬(wàn)例,新發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)分別位于所有腫瘤的第3位和第2位。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所將青少年和年輕人(AYAs)定義為15～39歲的人群[3]。與老年癌癥患者相比, AYAs癌癥患者具有更高的長(zhǎng)期和晚期風(fēng)險(xiǎn),包括不孕、性功能障礙及心血管疾病的第2原發(fā)癌癥; 與兒童癌癥幸存者相比, AYAs癌癥患者嚴(yán)重晚期風(fēng)險(xiǎn)較低[4]。張大平等[5]研究證實(shí), AYAs結(jié)直腸癌發(fā)病率顯著上升,且確診病例的分期時(shí)間較晚,預(yù)后也較老年患者差。史金鑫等[6]研究表明,結(jié)腸癌和直腸癌在15～39歲人群的發(fā)病率在未來(lái)數(shù)年內(nèi)將呈上升趨勢(shì),成為導(dǎo)致居民死亡的重要原因。本文以結(jié)直腸癌為出發(fā)點(diǎn),分析AYAs結(jié)直腸癌的發(fā)病危險(xiǎn)因素、臨床特點(diǎn),探討AYAs結(jié)直腸癌的診療方法。

1 AYAs結(jié)直腸癌的發(fā)病危險(xiǎn)因素

目前,臨床上對(duì)于結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制尚未闡明,一般認(rèn)為是多種因素共同作用的結(jié)果[7], 大腸癌家族史[8]、食用過(guò)多紅肉[9]、肥胖[10]、炎癥性腸病[11]等均被證實(shí)與結(jié)直腸癌的發(fā)展有關(guān)。對(duì)于AYAs人群,由于工作壓力大、生活方式不規(guī)律,再加上不良的飲食習(xí)慣等,導(dǎo)致AYAs結(jié)直腸癌發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。

1.1 肥胖

近年來(lái),隨著居民生活方式的改變, AYAs肥胖人群占比較大。肥胖一直被認(rèn)為是結(jié)直腸癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。朱建華等[13]認(rèn)為, AYAs結(jié)直腸癌的發(fā)病率越來(lái)越高,其中一個(gè)重要原因就是肥胖。目前,中國(guó)青少年和成年人群中,肥胖占比較高,導(dǎo)致AYAs結(jié)直腸癌發(fā)病率提高。

1.2 食用過(guò)多紅肉

由于紅肉富含飽和脂肪酸,長(zhǎng)時(shí)間、大量食用紅肉,容易增加結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。目前,世界衛(wèi)生組織(WHO)已經(jīng)將其列入2A類致癌物名單。HEYDARIAN M等[14]調(diào)查結(jié)果表明,中國(guó)AYAs結(jié)直腸癌近幾年發(fā)病率呈上升趨勢(shì),可能與漢堡類快餐的攝入增加、牛奶能量攝取量下降有關(guān),這種飲食改變可能是導(dǎo)致AYAs發(fā)生結(jié)直腸癌的一個(gè)重要原因。

1.3 吸煙及飲酒

吸煙[15]及飲酒[16]亦是AYAs發(fā)生結(jié)直腸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且與結(jié)直腸癌的亞型有關(guān),特別是在散發(fā)性AYAS結(jié)直腸癌中,具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)的結(jié)直腸癌則更加明顯。但是,吸煙對(duì)于結(jié)直腸癌的影響是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程,且AYAs吸煙率呈下降趨勢(shì),對(duì)AYAs結(jié)直腸癌發(fā)生率的影響需進(jìn)一步研究與探討。詹雯意等[17]研究表明,飲酒是AYAs且具有結(jié)直腸癌家族史人群的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.4 遺傳因素

除上述危險(xiǎn)因素外,遺傳因素在AYAs結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展中亦發(fā)揮了重要的作用。歐陽(yáng)清等[18]調(diào)查結(jié)果表明, AYAs結(jié)直腸癌與遺傳因素有關(guān)。對(duì)于確診的AYAs結(jié)直腸癌患者,應(yīng)充分考慮患者是否伴有遺傳性疾病,如林奇綜合征(LS)、家族性腺瘤性息肉等。常規(guī)結(jié)直腸癌篩查并不推薦年齡<50歲、沒(méi)有危險(xiǎn)因素的年輕人進(jìn)行。但是,對(duì)于既往有家族性腺瘤性息肉病史、伴有潰瘍性結(jié)腸炎病史者,宜從50歲開始定期篩查結(jié)直腸癌,實(shí)現(xiàn)疾病的早期診斷和治療。

2 AYAs結(jié)直腸癌的臨床特點(diǎn)

與老年結(jié)直腸癌不同, AYAs結(jié)直腸癌具有典型的臨床特征,主要體現(xiàn)在臨床表現(xiàn)、臨床分期及病理特點(diǎn)和分子生物學(xué)特點(diǎn)上,通過(guò)對(duì)其臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析,能指導(dǎo)臨床診療。

2.1 AYAs結(jié)直腸癌患者臨床表現(xiàn)

通過(guò)檢索大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn), AYAs結(jié)直腸癌與老年結(jié)直腸癌存在明顯的差異性,二者臨床表現(xiàn)雖然相同,但是年輕患者通常不重視。RAZAVI H M等[19]研究表明,多數(shù)AYAs結(jié)直腸癌患者就診時(shí),常出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)有腹痛、便血等,部分患者表現(xiàn)為體質(zhì)量減輕及排便習(xí)慣改變。AYAs患者的病灶部位主要是直腸和乙狀結(jié)腸(占大腸癌的54%),其次是升結(jié)腸和降結(jié)腸等[20]。尚付梅等[21]研究表明, 86%的AYAs結(jié)直腸癌患者在就診時(shí)出現(xiàn)相關(guān)癥狀,患者多因左側(cè)大腸癌特別是直腸癌病例增多而發(fā)病。WOO I T等[22]調(diào)查結(jié)果顯示, 21%的AYAs患者在確診結(jié)直腸癌時(shí)癥狀甚至超過(guò)6個(gè)月。因此,臨床上對(duì)于有家族史、癌前病變者,特別是伴有腹痛、便血、大便性狀改變者,應(yīng)加強(qiáng)結(jié)直腸癌篩查,以提高早期檢出率。

2.2 AYAs結(jié)直腸癌患者臨床分期

由于大部分AYAs結(jié)直腸癌患者在發(fā)病初期臨床癥狀并不明顯,導(dǎo)致AYAs結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)出現(xiàn)較晚的臨床分期。林容若等[23]調(diào)查結(jié)果顯示, <50歲的確診患者中, 67%確診結(jié)直腸癌時(shí)TNM分期已經(jīng)為3期或4期, 30%局限于原發(fā)部位, 40%已經(jīng)擴(kuò)散到腸系膜淋巴結(jié), 27%發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移; 然而, 56%的>50歲的患者在確診時(shí)TNM分期已經(jīng)是3期或4期, 39%的人局限于原發(fā)部位, 37%的人已經(jīng)擴(kuò)散到腸系膜淋巴結(jié), 19%患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[24]。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能與AYAs結(jié)直腸癌早期確診率低等有關(guān),部分AYAs結(jié)直腸癌患者思想上未對(duì)此足夠重視,被認(rèn)為是痔瘡等良性疾病。因此,為了提高AYAs結(jié)直腸癌患者早期確診率,患者從50歲開始加強(qiáng)結(jié)直腸癌篩查, 75%的患者可通過(guò)指診確診,必要時(shí)可配合腸鏡檢查,降低臨床誤診率或漏診率,幫助患者早期確診。但是,臨床上對(duì)于晚期AYAs結(jié)直腸癌患者是否更具有侵襲性尚未證實(shí),需進(jìn)一步研究和探討[25]。

2.3 AYAs結(jié)直腸癌患者病理和分子生物學(xué)特點(diǎn)

AYAs結(jié)直腸癌除了臨床表現(xiàn)和臨床分期不同于老年結(jié)直腸癌患者, AYAs結(jié)直腸癌的病理特點(diǎn)及分子生物學(xué)特點(diǎn)也與老年人群具有差異性。ZOU Q等[26]研究表明, AYAs結(jié)直腸癌患者腫瘤分化程度、組織學(xué)不同于老年結(jié)直腸癌患者,且AYAs結(jié)直腸癌往往侵襲性較強(qiáng),病理類型以黏液腺癌、印戎細(xì)胞癌及低分化腺癌為主。隨著患者的年齡越來(lái)越大, AYAs結(jié)直腸癌可產(chǎn)生黏蛋白的腫瘤比例下降,使得低分化腺癌在老年人群中比例較低。數(shù)據(jù)調(diào)查結(jié)果表明, AYAs結(jié)直腸癌患者中,病理類型以低分化腺癌為主,占27%, 其次為黏液腺癌,占21%。

從分子生物學(xué)角度看, MSI能反映細(xì)胞的“突變表型”,即具有MSI的腫瘤細(xì)胞存在多基因突變傾向,特別是對(duì)重復(fù)DNA序列的突變具有重要意義。分析原因?yàn)? AYAs結(jié)直腸癌發(fā)生時(shí)能通過(guò)MSI等多種方式改變下游細(xì)胞的生長(zhǎng)和基因調(diào)控,從而能直接參與疾病的發(fā)生和發(fā)展。王曉翠等[27]研究表明,AYAs結(jié)直腸癌與老年結(jié)直腸癌分子生物學(xué)特征存在明顯的差異性,前者具有更高的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。由此看出,AYAs結(jié)直腸癌患者中微衛(wèi)星不穩(wěn)定性占比較高,導(dǎo)致患者病情變化更快,多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)是中晚期,但是患者遠(yuǎn)期治療預(yù)后優(yōu)于老年患者。

3 AYAs結(jié)直腸癌的診療方法

從上述分析結(jié)果看出, AYAs結(jié)直腸癌具有較高的發(fā)病率,其臨床特點(diǎn)不同于老年結(jié)直腸癌患者,導(dǎo)致患者診療難度較大。目前,臨床上對(duì)于AYAs結(jié)直腸癌主要以手術(shù)、放化療治療為主,不同治療方法各有優(yōu)缺點(diǎn),具體如下。

3.1 手術(shù)治療在AYAs結(jié)直腸癌患者中的應(yīng)用

AYAs結(jié)直腸癌的治療方式與老年結(jié)直腸癌基本相同,多數(shù)患者選擇手術(shù)治療,通過(guò)手術(shù)切除病灶組織,延緩病情發(fā)展,多數(shù)患者能從中獲益。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指出, AYAs結(jié)直腸癌患者確診后,應(yīng)該完善各項(xiàng)影像學(xué)檢查,以確定結(jié)直腸癌分期。同時(shí),治療前了解患者的癌胚抗原(CEA)水平,便于對(duì)患者的治療預(yù)后進(jìn)行評(píng)估; 對(duì)于AYAs結(jié)直腸癌患者而言,鑒別LS的發(fā)生亦需要檢測(cè)MSI。對(duì)于不伴有遺傳易感性的AYAs患者,不管年齡大小,都需要通過(guò)手術(shù)切除病灶組織,且以手術(shù)治療為主; AYAs結(jié)直腸癌患者由于年齡問(wèn)題,對(duì)于性功能、排尿及泌尿等方面的要求較高,在保證腫瘤根治的原則下,手術(shù)過(guò)程中應(yīng)盡量保留以上功能,從而獲得良好的治療預(yù)后[28]。同時(shí), AYAs結(jié)直腸癌患者術(shù)后1年內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)腸鏡檢查,對(duì)于術(shù)前檢查不全或手術(shù)效果不佳者,則應(yīng)在術(shù)后3～6個(gè)月行腸鏡檢查,及時(shí)發(fā)現(xiàn)遺傳現(xiàn)象,指導(dǎo)患者術(shù)后治療。

3.2 化療及靶向治療在AYAs結(jié)直腸癌患者中的應(yīng)用

對(duì)于手術(shù)治療效果不佳或存在手術(shù)治療禁忌證者,可選擇化療或靶向治療。化療是AYAs結(jié)直腸癌患者常用的全身治療方法,化療藥物能殺死腫瘤細(xì)胞,延緩病情發(fā)展,多數(shù)患者可從中獲益。目前, AYAs結(jié)直腸癌化療患者常用的化療藥物包括氟尿嘧啶、奧沙利鉑、卡培他濱、伊立替康、替吉奧及雷替曲塞等,上述藥物用于AYAs結(jié)直腸癌患者中均可獲得良好的治療效果,能有效抑制腫瘤細(xì)胞DNA的斷裂和細(xì)胞凋亡,延長(zhǎng)患者生存期[29]。但是,全身化療用于AYAs結(jié)直腸癌患者中亦存在一定局限性,當(dāng)前臨床上對(duì)于結(jié)直腸癌患者的治療更多的基于老年人群證據(jù)[30], 能否延長(zhǎng)AYAs患者的生存期缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí),化療時(shí)毒副反應(yīng)發(fā)生率較高,且隨著患者化療周期、化療藥物劑量的增加,導(dǎo)致患者藥物耐受性較高,影響患者治療耐受性和效果。因此, AYAs患者選擇放化療時(shí),應(yīng)充分考慮年齡因素,并根據(jù)患者年齡段實(shí)施相應(yīng)的臨床管理治療策略,盡可能延長(zhǎng)患者生存期。

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展,靶向治療開始用于AYAs結(jié)直腸癌患者中,并成為AYAs結(jié)直腸癌治療的新手段。AYAs結(jié)直腸癌的靶向治療效果顯著,通過(guò)聯(lián)合治療手段,克服化療耐藥性,能滿足患者精準(zhǔn)化個(gè)體治療需求,但是臨床上患者選擇何種靶向藥物缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。目前,臨床上研究較多的AYAs結(jié)直腸癌靶點(diǎn)包括: 表皮生長(zhǎng)因子受體、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路,均能為AYAs結(jié)直腸癌患者靶向治療提供靶點(diǎn),多數(shù)患者能從中獲益,能延緩病情發(fā)展,延長(zhǎng)患者壽命。

綜上所述,結(jié)直腸癌是臨床上發(fā)生率較高的惡性腫瘤,且隨著人們生活方式的改變,導(dǎo)致AYAs結(jié)直腸癌發(fā)生率呈上升趨勢(shì),臨床上對(duì)于AYAs結(jié)直腸癌的認(rèn)識(shí)和研究亦逐步深入。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,在精準(zhǔn)、個(gè)體化治療方式和手段日益發(fā)展的形勢(shì)下,分析AYAs結(jié)直腸癌的臨床特點(diǎn),幫助患者早期診斷,并選擇適宜的治療方法成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn),但仍需要多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究,為臨床診療提供依據(jù)。