沙利度胺聯合英夫利西治療難治性炎癥性腸病效果及對胰島素樣生長因子-1、轉化生長因子-β1的影響

孟利軍, 郭曉鶴, 董戴源, 楊 艷, 薛耀峰, 周保林, 秦詠梅

(新鄉醫學院第一附屬醫院 消化內科, 河南 新鄉, 453100)

炎癥性腸病(IBD)包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC), 其具有病因復雜、病程長、復發率高等特點,難治性IBD指激素依賴性或激素治療無效的患者[1-2]?？鼓[瘤壞死因子-α(TNF-α)單克隆抗體英夫利西(IFX)是難治性IBD患者常用的轉換治療方案,可有效抑制免疫反應和炎癥過程,但仍有部分CD患者對IFX治療無應答[3]。沙利度胺屬谷氨酸衍生物,具有抑制血管生成、抗炎、免疫調節等作用,近年來逐漸被用于IBD治療[4]。研究[5]報道, 25%～80% 的IBD患者伴有不同程度的營養不良癥狀,影響治療及預后。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)與腸上皮細胞屏障功能及腸黏膜免疫平衡功能密切相關,并參與IBD的發生發展[6]。目前,關于沙利度胺治療IBD的研究多集中于療效、臨床表現等方面,其對營養狀態指標及血清IGF-1、TGF-β1水平影響的研究較少,故本研究對此展開分析,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月—2019年8月本院120例難治性IBD患者,采用隨機數字表法分為對照組和實驗組,每組60例。2組性別、年齡、體質量指數(BMI)、病程、疾病類型、病情程度、活動性比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表1。本研究經本院醫學倫理委員會審批同意。

表1 2組一般資料比較

納入標準: ① 符合英國胃腸病學會(BSG)共識指南[7]中相關診斷標準,并經臨床癥狀、X線片、CT等檢查確診者; ② 年齡≥18歲者; ③ 對標準劑量激素反應差,或減藥過程中出現癥狀反跳,或長期依賴激素且出現不良反應者; ④ 患者及家屬知情并簽署知情承諾書者。排除標準: ① 有消化道穿孔、中毒性巨結腸、梗阻等嚴重并發癥者; ② 妊娠期及哺乳期婦女; ③ 合并肝、腎、心腦血管、神經系統、血液系統等嚴重原發性疾病者; ④ 嚴重感染者; ⑤ 1個月內使用過激素或免疫抑制劑者; ⑥ 對本研究所涉及的藥物過敏者; ⑦ 患有感染性腸炎、腸結核、放射性腸炎、白塞病等疾病者。

1.2 方法

2組均給予美沙拉嗪(葵花藥業集團佳木斯鹿靈制藥有限公司,國藥準字H19980148)治療, 1 g/次,口服, 4次/d。對照組給予IFX(Janssen Biologics B.V., S20171001), 第0、2、6周分別靜脈注射5 mg/kg。實驗組于對照組基礎上加用沙利度胺(常州制藥廠有限公司,國藥準字H32026129), 50 mg/次,口服, 2次/d。2組均連續治療2個月。

檢測方法: 抽取清晨空腹患者靜脈血5 mL, 離心(半徑8 cm, 3 500 轉/min, 9 min), 取血清, IGF-1以化學發光法檢測(北京正天瑞德生物公司試劑盒), TGF-β1以酶聯免疫吸附法(ELISA)測定(武漢博士德生物工程有限公司)。營養狀態指標[白蛋白(ALB)、轉鐵蛋白(Tf)]采用日本Olympus公司全自動生化分析儀測定。

1.3 觀察指標

① 療效。② 治療前及治療1、2個月后克羅恩病活動指數(CDAI)、膠囊內鏡評分指數(Lewis評分)。CDAI: 按一般情況(0～4分)、腹塊(0～4分)、腹瀉(稀便每日1次計1分)、腹痛(0～4分)、伴隨疾病(虹膜炎、關節痛、壞疽性膿皮病、新瘺管、阿弗他潰瘍、結節性紅斑、膿腫、裂溝等,每種癥狀計1分)5個方面計分, <5分為緩解期, 5～8分為中度活動期, >8分為重度活動期。Lewis評分: 根據膠囊內鏡在小腸內停留的時間,將小腸平分為3段區域,分別記錄絨毛水腫及潰瘍病變數目、分布、長度,3段病變數目×病變長度×病變分布得分最大值與全腸段腸腔狹窄病變數目×病變長度×病變分布分值相加,即為最后評分。Lewis評分≤135分為正常或無臨床意義的小腸黏膜炎性反應; Lewis評分>135～<790分為輕度黏膜炎性反應; Lewis評分≥790分為中重度黏膜炎性反應。③ 治療前及治療后1、2個月血清IGF-1、TGF-β1水平。④ 治療前及治療1、2個月后營養狀態指標(ALB、Tf)。⑤ 腸道菌群紊亂率改善情況。糞便細菌總數與比例輕度改變,革蘭陰性桿菌多有增加,梭菌、酵母樣菌輕度增加,革蘭陽性桿菌降低,革蘭陽性球菌增加或正常為I度; 糞便細菌總數與比例顯著改變,革蘭陰性桿菌增加≥90%, 梭菌、酵母樣菌顯著增加,革蘭陽性桿菌顯著減少,革蘭陽性球菌增多,球菌與桿菌比例倒置(正常值約25/75)為Ⅱ度; 糞便細菌總數顯著減少,原有某種少數菌成為絕對優勢菌,原來菌群大部分被抑制,只有1種細菌或真菌占絕對優勢為Ⅲ度。⑥不良反應(口鼻黏膜干燥、咽喉部不適、惡心嘔吐)。參照常見不良反應評價(CTCAE)標準分級:輕度,癥狀輕微,無需對癥治療為1級; 中度,需對癥治療為2級; 重度,需對癥治療,延長住院時間但不危及生命為3級; 危及生命,需緊急搶救為4級; 因不良反應死亡為5級。

療效標準: 癥狀完全消失,腸鏡檢查顯示腸黏膜基本正常,血管紋理恢復為完全緩解; 癥狀緩解,腸鏡檢查顯示炎癥較輕,血管紋理欠清晰、形態不規整為部分緩解; 癥狀或腸鏡檢查與治療前相比無改善或加重為無緩解。將完全緩解、部分緩解計入總有效。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 2組療效

實驗組治療總有效率高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組療效比較[n(%)]

2.2 2組CDAI評分、Lewis評分

治療前, 2組CDAI、Lewis評分比較,差異無統計學意義(P>0.05); 治療1、2個月后,實驗組CDAI、Lewis評分低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05), 見表3。

表3 2組CDAI評分、Lewis評分比較 分

2.3 2組血清IGF-1、TGF-β1水平

治療前, 2組血清IGF-1、TGF-β1水平比較,差異無統計學意義(P>0.05); 治療1、2個月后,實驗組血清IGF-1、TGF-β1水平高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05), 見表4。

表4 2組血清IGF-1、TGF-β1水平比較 ng/mL

2.4 2組營養狀態指標

治療前, 2組營養狀態指標比較,差異無統計學意義(P>0.05); 治療1、2個月后,實驗組實驗組ALB、Tf水平高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05), 見表5。

表5 2組營養狀態指標比較 g/L

2.5 2組腸道菌群紊亂率

實驗組腸道菌群紊亂率改善情況優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05), 見表6。

表6 2組腸道菌群紊亂率比較[n(%)]

2.6 2組不良反應

2組口鼻黏膜干燥、咽喉部不適、惡心嘔吐等不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05), 見表7。

表7 2組不良反應比較[n(%)]

3 討 論

難治性IBD是消化科的一大診治難題,如何進行有效的轉換治療,是臨床亟待解決的問題。生物制劑被認為是此類患者有效的補救措施。IFX是鼠-人嵌合體TNF的單克隆IgG1抗體,可快速、有效中和TNF-α, 并高親和力地結合T細胞與巨噬細胞表面表達的TNF-α, 通過補體依賴性細胞毒作用及抗體依賴性細胞毒作用機制發揮藥理作用。IFX可降低黏膜組織Th17細胞浸潤、誘導T細胞與單核-巨噬細胞凋亡、抑制免疫反應和炎癥過程、修復腸黏膜屏障功能[8]?！犊鼓[瘤壞死因子-α單克隆抗體治療炎癥性腸病的專家共識(2017)》[9]指出,抗TNF-α單克隆抗體可用于治療對免疫抑制劑無效的IBD患者,但研究[10]發現,仍有部分CD患者對IFX治療無應答,考慮與IFX抗體產生影響了IFX血藥濃度有關。此外,長期隨診[11]顯示, 3年結腸切除率仍高達50%,且長期應用存在潛在耐藥、繼發感染、癌變等風險。

TNF-α具有重要生理功能,可趨化循環炎性細胞,誘發組織炎性反應,激活凝血級聯反應,并開始形成肉芽腫,在IBD發生過程中發揮著關鍵作用[12]。近年來,隨著TNF-α在IBD發病中所起作用研究的深入,及抗TNF-α單克隆抗體治療取得較好的療效, TNF-α靶向治療成為難治性IBD治療的新思路。沙利度胺可抑制單核細胞合成與釋放TNF-α, 并加速TNF-α的mRNA降解,抑制TNF-α合成,同時,具有維持Thl/Th2平衡、調節細胞黏附和遷移、減輕腸道黏膜損傷等作用機制,在IBD治療中的應用越來越廣泛[13]。李夢伶[14]對21例接受沙利度胺治療的CD患者分析發現,沙利度胺可誘導、維持CD臨床緩解及促進黏膜愈合,且藥物不良反應多可自行緩解,多數患者可耐受,安全性尚可。舒慧君等[15]研究表明,沙利度胺可用于誘導和維持難治性UC臨床緩解與黏膜愈合。本研究發現,沙利度胺聯合IFX治療難治性IBD患者,可緩解臨床表現,抑制炎癥活動,效果顯著,且安全性高,與上述研究一致。

營養不良是IBD患者最常見的全身性并發癥之一,主要是由于: ① 腸黏膜損傷,其表面營養物質丟失程度增加; ② 進食可能誘發腹瀉、腹痛、出血、腸梗阻等癥狀,導致患者對進食恐懼,影響營養攝入; ③ 免疫功能下降、機體代謝異常,能量消耗增加[16-17]。研究[18]證實,腸道菌群參與腸道黏膜免疫反應,腸道菌群失調是誘發IBD的主要危險因素之一。本研究發現,治療1、2個月后實驗組ALB、Tf水平高于對照組,腸道菌群紊亂率改善情況優于對照組(P<0.05), 提示沙利度胺聯合IFX可改善難治性IBD患者營養狀態與腸道菌群紊亂。分析原因,沙利度胺、IFX均可維持Thl/Th2平衡,抑制免疫反應和炎癥過程,減輕腸道黏膜損傷,修復腸黏膜屏障功能,進而改善營養狀態與腸道菌群紊亂,且聯合應用協同增效。

本研究還發現,實驗組治療1、2個月后血清IGF-1、TGF-β1水平高于對照組(P<0.05)。內皮細胞作為腸黏膜非免疫細胞的一員,與腸黏膜免疫細胞相互作用,共同調節腸黏膜結構與功能穩定及免疫平衡。IBD發生發展過程中,血管內皮受局部高炎癥因子及生長因子的影響,其屏障功能及調節腸黏膜免疫平衡功能發生變化,共同導致腸黏膜組織損傷[19]。IGF-1主要由黏膜固有層間質細胞分泌,可與表皮生長因子協同刺激上皮細胞的增殖。動物實驗[20]證實,IGF-1可降低小鼠腸屏障通透性,增強腸上皮細胞屏障功能。TGF-β是重要生長因子家族,其中TGF-β1所占比例>90%, 一方面通過調節免疫,減弱腸黏膜炎癥反應,抑制IBD發生發展,另一方面,刺激血管生成,通過非依賴性途徑阻斷自身抗體,促進上皮損傷后修復及組織修復[21]。王瑰娜等[22]研究顯示,IBD發生時,外周血及結腸組織中TGF-β1表達下降,而平衡TGF-β1表達可減輕腸道炎癥反應。上述結果表明,沙利度胺聯合IFX可調節血清IGF-1、TGF-β1水平,考慮與二者協同調節腸黏膜功能及免疫平衡有關。但本研究未探討血清IGF-1、TGF-β1表達是否存在相關性及通過哪種通路形成反饋調節關系,有待進一步論證。

綜上可知,沙利度胺聯合IFX治療難治性IBD患者,可調節血清IGF-1、TGF-β1水平,緩解臨床表現,抑制炎癥活動,改善營養狀態與腸道菌群紊亂,效果顯著,且安全性高。