中藥多糖抗纖維化作用機(jī)制研究進(jìn)展

張明慧，冀 蒙，高靜東，王培培*

1. 上海海洋大學(xué)食品學(xué)院，上海 201306

2. 海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）胰膽外科，上海 200003

3. 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科，江蘇 蘇州 215008

纖維化是一類具有顯著損傷的慢性代謝性器臟疾病，其特征是肌成纖維細(xì)胞的異常增多及細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）蛋白的過度產(chǎn)生與沉積，隨著患病時間推移，易導(dǎo)致癌變和死亡[1]。該病證涉及多個器官，尤其是與一些慢性代謝性疾病密切相關(guān)，包括肝炎、肝硬化、糖尿病、心臟衰竭、特發(fā)性肺纖維化、慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）和硬皮病等[2]。據(jù)統(tǒng)計，全球約有25%的人患有與纖維化相關(guān)的疾病[3]。在工業(yè)化國家，45%的死亡與纖維化疾病有關(guān)[4-5]。已有研究表明，一些抗纖維蛋白溶解成分，如免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素和抗氧化劑等，可用于治療纖維化[6]。免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素在抑制炎癥反應(yīng)、減緩細(xì)胞增生等方面具有一定的抗纖維化作用，而抗氧化劑則有助于減少氧化應(yīng)激對細(xì)胞的損害，減緩纖維化的進(jìn)程[7-8]。如N-乙酰半胱氨酸是谷胱甘肽的前體，而谷胱甘肽是人體內(nèi)重要的抗氧化劑[7]。維生素E 作為另一種抗氧化劑，也對轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad 信號通路有抑制作用[8]。然而，這些免疫抑制劑和抗氧化劑的使用也伴隨著嚴(yán)重的不良反應(yīng)，對患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響[9-10]。免疫抑制劑可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的抑制，增加感染風(fēng)險，同時抗氧化劑的長期使用也可能引發(fā)一系列問題[9]，包括抗氧化劑過量導(dǎo)致的負(fù)面效應(yīng)。此外，這些藥物的長期使用可能會對身體其他系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響，影響患者的生活質(zhì)量。因此，盡管這些藥物在一定程度上顯示了對纖維化的治療效果，但其不良反應(yīng)使尋找更為安全、有效的替代治療方法尤為重要[11]。

中藥復(fù)方及中藥提取物在治療器官纖維化方面表現(xiàn)出顯著的潛力[12]。中藥具有復(fù)雜的組分和多樣的作用靶點(diǎn)，導(dǎo)致對其機(jī)制研究較為困難，同時使用統(tǒng)一的方法評價其療效也面臨一定挑戰(zhàn)。然而，正是其多組分、多通路的綜合效應(yīng)，使中藥在治療纖維化方面呈現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢。因此，為了更深入理解中藥在纖維化治療中的作用機(jī)制，有必要加強(qiáng)對中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的明確，深入挖掘中藥抗纖維化潛在靶點(diǎn)，通過系統(tǒng)研究和藥物設(shè)計開發(fā)新的治療方法，為發(fā)展更為安全、有效的抗纖維化治療策略提供重要的科學(xué)支持。

1968 年日本學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)香菇多糖具有抗腫瘤活性，引發(fā)了天然活性多糖的研究熱潮[13]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，中藥活性多糖具有多種生物活性，如抗腫瘤、抗氧化、抗輻射、抗病毒、調(diào)血脂和免疫調(diào)節(jié)等[14-19]。相較于其他抗纖維化藥物和中藥有效成分，中藥多糖具有多靶點(diǎn)、多通路及低不良反應(yīng)等優(yōu)勢[20]。目前，人參多糖注射液、黃芪多糖注射液和茯苓多糖注射液等中藥多糖制劑已廣泛用于臨床[21]。

隨著對中藥多糖研究的不斷深入，越來越多研究表明中藥多糖能通過TGF-β/Smad、Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核因子-κB（nuclear factor-κB ， NF-κB ）、 磷脂酰肌醇 3- 激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）等通路影響和調(diào)節(jié)纖維化進(jìn)程，改善纖維化損傷[22]。目前，針對中藥多糖調(diào)控纖維化的研究日益增加，但近年研究缺乏系統(tǒng)的梳理。基于此，本文針對中藥多糖對不同纖維化的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為中藥多糖防治纖維化疾病提供一定的理論支持和臨床參考意義。有望為開發(fā)安全、有效的纖維化治療藥物提供重要的科學(xué)依據(jù)。

1 基于CiteSpace 分析中藥多糖和纖維化的研究趨勢

1.1 數(shù)據(jù)來源及處理

本研究利用中國知網(wǎng)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI），通過“中藥多糖、多糖、纖維化”等關(guān)鍵詞檢索，截至2023年9 月，獲得620 篇中文文獻(xiàn)，并通過Refworks 格式輸出，輸出文件命名為“download_1.txt”。采用CiteSpace 6.1.R2 軟件完成數(shù)據(jù)篩選及轉(zhuǎn)換，對關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)分析及突現(xiàn)分析，知識圖譜見圖1。借助PubMed 英文數(shù)據(jù)庫，以“Fibrosis、Chinese herbal polysaccharides”等關(guān)鍵詞檢索分析中藥多糖及纖維化的發(fā)文情況，數(shù)據(jù)截至2022 年12 月31 日。

圖1 基于CiteSpace 的中藥多糖及纖維化可視化分析圖譜Fig. 1 Visualization analysis map of traditional Chinese medicine polysaccharides and fibrosis based on CiteSpace

1.2 結(jié)果及趨勢分析

關(guān)于中藥多糖和纖維化的相關(guān)研究論文呈現(xiàn)逐年上升的趨勢（圖1-A）。中藥多糖防治纖維化疾病的相關(guān)文獻(xiàn)共620 篇，包含263 個關(guān)鍵詞，與中藥多糖抗纖維化機(jī)制相關(guān)的高頻關(guān)鍵詞包括“氧化應(yīng)激”“炎癥”“免疫調(diào)控”“信號轉(zhuǎn)導(dǎo)”“腸道菌群”和“細(xì)胞因子”等。基于CiteSpace 的關(guān)鍵詞可視化分析，可見纖維化領(lǐng)域的研究主要集中在肝臟、腎臟和肺等纖維化疾病。中藥多糖和氧化應(yīng)激成為較新的研究熱點(diǎn)。

2 中藥多糖防治纖維化的作用機(jī)制

2.1 中藥多糖防治肝纖維化的作用機(jī)制

肝病是全球公共衛(wèi)生的主要問題之一。據(jù)調(diào)查顯示，全世界有超過800 億人受到影響，每年的死亡人數(shù)約為2 萬[23]。普通人群中顯著肝纖維化的患病率為7.6%[24]，但在全世界范圍內(nèi)，其數(shù)值更高。肝纖維化是由肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、病毒或藥物等持續(xù)的損傷修復(fù)反應(yīng)導(dǎo)致的肝組織中ECM 異常沉積的病理過程，進(jìn)一步導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)功能異常[25-26]。肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC）的激活是引起肝臟損傷和導(dǎo)致肝纖維化的重要因素[27-28]。研究發(fā)現(xiàn)，中藥多糖可以通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂、影響氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、調(diào)控腸道菌群等，抑制HSC 活化和ECM 沉積，改善肝纖維化等肝臟疾病。

2.1.1 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝 脂質(zhì)代謝紊亂已被證明是肝纖維化的重要誘因[29]。腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine phosphate activated protein kinase，AMPK）作為細(xì)胞能量傳感器，在其中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。Zhang 等[30]研究發(fā)現(xiàn)麥冬多糖能夠調(diào)節(jié)AMPK脂代謝信號通路，顯著抑制肝臟中脂肪生成和細(xì)胞分化，從而改善脂質(zhì)紊亂，抑制纖維化發(fā)展。同時，麥冬多糖可顯著增強(qiáng)AMPK 的磷酸化水平，阻斷體質(zhì)量增加，調(diào)節(jié)肝脂代謝[31]。隨著肝纖維化的發(fā)展，血清中透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）、層黏連蛋白（laminin，LN）、IV 型膠原（IV-collagen，IV-C）、III 型前膠原（pro-collagen III，PCIII）等指標(biāo)逐漸升高，成為判斷纖維化病情和治療效果的血清學(xué)指標(biāo)[32]。此外，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）含量與肝損傷程度呈正相關(guān)，被認(rèn)為是診斷肝損傷的重要指標(biāo)。Li 等[33]發(fā)現(xiàn)灰樹花多糖（Grifola frondosepolysaccharide，GFP）可抑制肝細(xì)胞壞死和肝纖維化組織增殖，有效降低肝纖維化大鼠血清IV-C、PCIII、LN、HA、ALT、AST 和TBIL 水平，改善肝組織病理改變。枸杞多糖可通過降低患病大鼠三酰甘油、總膽固醇、AST、ALT 水平來抑制肝纖維化[34-35]。此外，枸杞多糖通過激活A(yù)MPK，增加控制肝脂肪酸氧化的過氧化物酶體增殖劑激活受體α（peroxisome proliferators activated receptor α，PPARα）的表達(dá)，改善脂肪性肝病[36]。PPARα 還參與肝臟脂質(zhì)代謝和膽汁酸的代謝及細(xì)胞命運(yùn)的調(diào)控[37]。紅景天多糖是從紅景天根莖中分離純化出的多糖，可改善血脂紊亂，顯著降低血清三酰甘油、總膽固醇、ALT、AST 水平，激活A(yù)MPK 信號通路，增加PPARα的表達(dá)[38]。此外，在肝細(xì)胞中，細(xì)胞毒性脂質(zhì)的積累及葡萄糖代謝的改變導(dǎo)致HSC 的激活和纖維化的發(fā)展[39]。綜上，中藥多糖通過調(diào)節(jié)AMPK 信號通路、抑制脂肪生成及改善脂質(zhì)代謝等途徑，對肝纖維化的預(yù)防和治療具有顯著的潛力。

2.1.2 抗炎 炎癥是導(dǎo)致肝纖維化的核心原因之一，主要與NF-κB 信號通路有關(guān)[40-41]。抑制TLR4/NF-κB 信號通路可緩解肝纖維化。Fang 等[42]研究發(fā)現(xiàn)梔子花多糖（Gardeniajasminoidespolysaccharide，GPS）可抑制TLR4/NF-κB 信號傳導(dǎo)，減少相關(guān)炎癥因子表達(dá)，改善肝臟炎癥。枸杞多糖可抑制TLR/NF-κB 信號通路，降低Wistar 大鼠肝臟的TLR4、TLR2 和NF-κB 蛋白水平，對CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化具有保護(hù)作用[43]。黃芪多糖可抑制TLR4受體信號激活[44]，下調(diào)髓樣分化因子88（molecule myeloid differentiation factor 88，MyD88）表達(dá)[45]，促進(jìn)NF-κB 抑制劑活性。此外，NF-κB 水平磷酸化的降低可導(dǎo)致下游炎癥因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和IL-1β 下調(diào)，從而改善肝纖維化[46]。肝細(xì)胞被炎癥因子入侵后，肝細(xì)胞、免疫細(xì)胞和血小板分泌的TGF-β1 等細(xì)胞因子刺激HSC的持續(xù)增殖[47]。TGF-β/Smad 是肝纖維化的主要信號傳導(dǎo)途徑之一。通過調(diào)節(jié)Smads 信號通路促進(jìn)相關(guān)蛋白α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）和Smad3 的上調(diào)，并分泌大量ECM，促進(jìn)纖維化的發(fā)展。黨參根多糖干預(yù)肝纖維化大鼠后，肝組織中α-SMA、TGF-β1、Smad3 表達(dá)顯著降低，顯著抑制肝纖維化進(jìn)程[48]。狗肝菜多糖（dicliptera chinensispolysaccharide，DCP）可顯著下調(diào)α-SMA、TGF-β1、TNF-α、IL-6 和IL-1β 水平，有效改善肝纖維化[49-51]。因此，中藥多糖通過抑制炎癥相關(guān)信號通路，如TLR4/NF-κB 和TGF-β/ Smad，對肝纖維化的干預(yù)具有重要作用，為探索肝纖維化治療的新途徑提供了重要的理論支持。

2.1.3 抗氧化 氧化應(yīng)激也是加速肝纖維化進(jìn)程的重要因素。GFP 中、高劑量組肝組織中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活性顯著升高，丙二醛含量及一氧化氮水平顯著降低[33]。彭景華等[52]發(fā)現(xiàn)蟲草多糖可抑制脂質(zhì)過氧化，從而顯著抑制大鼠肝纖維化。枸杞多糖可激活PPARα 表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)AMP 活化AMPK 信號通路，增加了脂肪酸的氧化，同時有效抑制糖酵解代謝，減少三磷酸腺苷的產(chǎn)生，抑制肝纖維化發(fā)生[53]。這些研究表明，通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)，中藥多糖在抑制肝纖維化過程中具有重要的保護(hù)作用。

2.1.4 調(diào)節(jié)腸道菌群 腸道微生物與肝纖維化的進(jìn)程密切相關(guān)，改善腸道菌群失調(diào)，為治療或改善肝纖維化提供了新途徑[54]。此外，補(bǔ)充益生菌鼠李糖乳桿菌被證明可以減少肝臟炎癥和纖維化[55]。靈芝多糖可顯著降低厚壁菌門（Firmicutes）與擬桿菌門（Bacteroides）的相對豐度（F/B）值，調(diào)節(jié)有益菌的相對豐度，抑制其肝臟損傷和腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂[56]。麥冬多糖-1 可以恢復(fù)腸道微生物群平衡，增加有益菌的含量。麥冬多糖-1 經(jīng)腸道微生物降解利用后，可升高乙酸和戊酸的含量，抑制炎癥并調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝，并增加有益菌含量，調(diào)節(jié)腸道微生物群失衡[31]。通過調(diào)節(jié)腸道微生物群的平衡，中藥多糖展現(xiàn)出在肝纖維化治療中的潛在開發(fā)價值。中藥多糖抗肝纖維化的作用機(jī)制見圖2 和表1。

表1 中藥多糖抗肝纖維化的作用機(jī)制Table 1 Mechanisms of traditional Chinese medicine polysaccharides against hepatic fibrosis

圖2 中藥多糖抗肝纖維化機(jī)制圖Fig. 2 Mechanisms of traditional Chinese medicine polysaccharides against hepatic fibrosis

2.2 中藥多糖防治肺纖維化的相關(guān)作用機(jī)制

肺纖維化病變過程包括炎癥細(xì)胞堆積、結(jié)締組織增生及ECM 過度沉積，從而引發(fā)彌漫性肺泡炎、肺泡結(jié)構(gòu)紊亂等病理變化，最終導(dǎo)致慢性通氣功能障礙和肺組織損傷等[57]。特發(fā)性肺纖維化是最常見的間質(zhì)性肺炎疾病之一[58]，一旦確診，患者的中位生存期僅有3～5 年[59]。肺纖維化發(fā)病機(jī)制涉及TGF-β 異常積累、細(xì)胞募集及凋亡、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及基質(zhì)金屬蛋白酶（ matrix metalloproteinase，MMP）/基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase，TIMP）不平衡等多個方面[60-61]。近年來的研究表明，中藥多糖在肺纖維化的治療中發(fā)揮顯著作用。其可以有效改善TGF-β信號通路誘導(dǎo)的肺組織中各種細(xì)胞的異常募集和凋亡，調(diào)節(jié)肺部炎癥引起的機(jī)體失衡，并能通過氧化應(yīng)激的調(diào)控來抑制肺組織的損傷，從而抑制肺纖維化的進(jìn)程。這些研究表明中藥多糖可能成為治療肺纖維化的潛在治療藥物，為肺纖維化的防治提供新的研究方向。

2.2.1 抑制TGF-β 異常積累 TGF-β1 過量累積是肺纖維化進(jìn)程中最主要因素之一，可誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，EMT）過程，促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化、增殖和遷移，同時誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化[62]。在博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型中，經(jīng)過75 d 的黃芪多糖給藥，肺組織中TGF-β1 水平降低，NF-κB 信號傳導(dǎo)被抑制，膠原蛋白沉積及纖維化區(qū)域顯著減少[63]。羅勒多糖可抑制TGF-β 誘導(dǎo)的人肺癌A549 細(xì)胞的侵襲和運(yùn)動，抑制TGF-β 誘導(dǎo)的波形蛋白上調(diào)及α-SMA 表達(dá)和E-鈣黏蛋白表達(dá)下調(diào)[64]，且在EMT 方面具有明顯的抑制作用[65-66]。鐵皮石斛多糖在博來霉素誘導(dǎo)的大鼠纖維化模型中顯著改善了肺部炎癥和纖維化指數(shù)，降低大鼠肺組織中TGF-β1 表達(dá)和Smad2/3磷酸化水平[67]。人參多糖通過抑制TGF-β 誘導(dǎo)的Smad2 的磷酸化，逆轉(zhuǎn)膠原蛋白-1 和纖連蛋白的合成，也顯著降低細(xì)胞中TGF-β3 受體TβRI 和TβRII的蛋白表達(dá)[68]。綜上，中藥多糖在調(diào)節(jié)TGF-β1 介導(dǎo)的肺纖維化過程中具有顯著的抑制作用。

2.2.2 抑制炎癥反應(yīng) 由肺巨噬細(xì)胞表達(dá)的多種纖維化介質(zhì)在肺的損傷和纖維化過程中具有重要作用。主要表型為M1巨噬細(xì)胞分泌的Th1 相關(guān)細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-1β 和IL-6）及M2巨噬細(xì)胞釋放Th2 相關(guān)細(xì)胞因子。昆布多糖在肺纖維化小鼠模型中顯示出對巨噬細(xì)胞極化和標(biāo)志物表達(dá)的抑制作用[69]。另一方面，單核趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）可以增進(jìn)M1和M2的遷移和侵襲能力。冬蟲夏草多糖對博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化表現(xiàn)出顯著抑制作用，通過增加IL-1RA 水平、抑制MCP-1 的產(chǎn)生及減少羥脯氨酸（hydroxyproline，HYP）含量和纖維化區(qū)域[70]。此外，黃根多糖能夠抑制炎癥細(xì)胞浸潤，降低肺組織中異常因子水平，展現(xiàn)出抗矽肺纖維化的潛力[71]。這些研究結(jié)果表明中藥多糖在干預(yù)肺纖維化中對巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用和炎癥介質(zhì)的調(diào)控具有重要的意義。

2.2.3 抗氧化 氧化應(yīng)激損傷一定程度上也影響著肺纖維化的進(jìn)程[72]。靈芝多糖可以增加模型組大鼠組織中SOD、谷胱甘肽、GSH-Px 和過氧化氫酶（catalase，CAT），同時降低丙二醛、HYP 含量，緩解肺纖維化損傷[73]。

2.2.4 調(diào)控非編碼RNA 研究發(fā)現(xiàn)分化拮抗非編碼 RNA（differentiation antagonizing non-protein coding RNA，DANCR）可以作為治療肺纖維化的潛在靶點(diǎn)[74]。作為一種新型的長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，LncRNA），DANCR 可阻斷表皮分化，在細(xì)胞的生長、遷移、侵襲和分化等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[75-77]，并且可以促進(jìn)EMT 進(jìn)展及惡性細(xì)胞侵襲能力[78-79]。當(dāng)歸多糖可顯著下調(diào)DANCR 的表達(dá)，進(jìn)而抑制DANCR 和AU 結(jié)合因子-1（AUbinding factor 1，AUF-1）間的相互作用及叉頭型轉(zhuǎn)錄基因子O 亞型（fork head box class O3a，F(xiàn)oxO3）mRNA 的翻譯，從而抑制EMT 和肺纖維化[80-81]。這些發(fā)現(xiàn)為針對LncRNA 和其相關(guān)調(diào)控因子的治療策略提供了新的思路，為肺纖維化的治療和干預(yù)提供了潛在的藥物靶標(biāo)。中藥多糖抗肺纖維化的作用機(jī)制見圖3。

圖3 中藥多糖抗肺纖維化調(diào)節(jié)機(jī)制Fig. 3 Modulation mechanisms of traditional Chinese medicine polysaccharides against pulmonary fibrosis

2.3 中藥多糖防治腎臟纖維化的相關(guān)作用機(jī)制

CKD 也是當(dāng)今主要公共衛(wèi)生問題之一，排名僅次于艾滋病和糖尿病，成為第3 大導(dǎo)致過早死亡的原因（占比82%）[82]。腎間質(zhì)纖維化是CKD 發(fā)展到后期的病理學(xué)特征，可導(dǎo)致腎衰竭甚至死亡。CKD 和腎纖維化影響著全球10%的人口和70 歲以上的半數(shù)成年人[83]。TGF-β 是導(dǎo)致慢性腎臟纖維化的關(guān)鍵因子，可激活蛋白激酶等多種細(xì)胞內(nèi)信號通路，刺激ECM 的產(chǎn)生并抑制降解，從而介導(dǎo)腎纖維化的進(jìn)展[84]。

黃芪多糖具有多重作用，一方面，可增加腎血流量，減少在腎小球和腎間質(zhì)中的脂質(zhì)過氧化物等沉積，保護(hù)腎組織[85]；另一方面，黃芪多糖能有效抑制TGF-β1 在受損腎小管上皮細(xì)胞中的表達(dá)，抑制腎小球纖維化[86]。Wu 等[87]研究證明桑葉多糖可以抑制大鼠尿白蛋白、尿蛋白和結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）表達(dá)，從而有效抑制腎纖維化。此外，靈芝多糖可以預(yù)防促炎因子的增加，降低尿素、肌酐、TNF-α 及IL-6 的水平，抑制ECM 的累積，影響早期腎纖維化[88-89]。黃連多糖可以顯著提高腎組織中SOD、CAT 和GSHPx 活性，顯著降低腎組織中丙二醛含量、血清中TNF-α、IL-6 和超敏C 反應(yīng)蛋白水平，抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)對腎組織的損傷[90]。多蕊蛇菰多糖可通過增加MMP 的表達(dá)水平、降低TIMP 的表達(dá)水平及通過減少ECM 成分（如膠原蛋白I、III 和IV）和減少成纖維細(xì)胞的活化來顯著緩解間質(zhì)纖維化[91]。柴胡多糖可抑制TLR4 和高遷移率族蛋白1（high mobility group box 1，HMGB1）的過表達(dá)，降低NF-κB 的活性，從而抑制腎臟炎癥和纖維化過程[92]。這些研究為開發(fā)治療CKD 和纖維化的新策略提供了有益的線索。

2.4 中藥多糖防治心肌纖維化相關(guān)作用機(jī)制

心肌纖維化是心血管疾病中的重要病理進(jìn)程，通常由炎癥和過度擴(kuò)張引起，激活肌成纖維細(xì)胞并導(dǎo)致ECM 中膠原蛋白I、III 和IV 等過度積累[93-95]。黃芪多糖可通過調(diào)控TLR4/NF-κB 信號通路抑制病毒性心肌炎和細(xì)胞損傷[96]。黃精多糖可抑制NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3 和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1 的表達(dá)，減輕炎癥，緩解心肌纖維化[97]。此外，線粒體功能障礙會影響纖維化進(jìn)程[98-99]，與氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)。當(dāng)歸多糖可降低丙二醛和活性氧的水平，增強(qiáng)SOD、GSH-Px 的活性，抑制心肌細(xì)胞凋亡并緩解氧化應(yīng)激，從而抑制心肌纖維化[100]。此外，研究發(fā)現(xiàn)枸杞多糖可降低TGF-β1/Smads 信號通路相關(guān)蛋白表達(dá)，抑制TGF-β1 誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞增殖[101]。鐵皮石斛多糖可加速脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制TGF-β1 和波形蛋白的表達(dá)，抑制EMT 轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)的纖維化，減緩心臟損傷[102]。這些研究結(jié)果表明，中藥多糖在調(diào)節(jié)多個信號通路、減輕炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激等方面發(fā)揮著對心肌纖維化的潛在保護(hù)作用。

2.5 中藥多糖防治其他纖維化疾病

據(jù)報道，中藥多糖在改善其他器官的纖維化方面表現(xiàn)出顯著效果，包括腹膜纖維化、皮膚纖維化[103-104]、視網(wǎng)膜纖維化[105]等。腹膜纖維化是長期腹膜透析的一種嚴(yán)重并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)腹膜纖維化進(jìn)程的主要機(jī)制涉及炎癥和EMT，相關(guān)的信號通路主要有TGF-β 信號通路和非編碼RNA調(diào)控的信號通路[106-107]。靈芝多糖能夠顯著降低大鼠腹腔內(nèi) Smad3 及 CTGF 的水平，抑制Smad3/CTGF 信號通路活化，從而改善大鼠腹腔纖維化[108]。黃芪多糖可以抑制TGF-β1 產(chǎn)生，減輕博來霉素誘導(dǎo)的硬皮病小鼠模型中膠原蛋白的過度積累[103]，同時，黃芪多糖作用于脾臟和胸腺等免疫器官，增強(qiáng)免疫器官指數(shù)，促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖，抑制腫瘤的生長[109]。此外，Hu 等[104]對昆明小鼠受損皮膚創(chuàng)面進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可以提高成纖維細(xì)胞的活力，促進(jìn)其遷移能力，多糖處理組的愈合率顯著高于對照組。因此，中藥多糖在不同器官的纖維化病變中展現(xiàn)出多方面的調(diào)節(jié)作用，對相關(guān)信號通路的調(diào)控有望成為治療這些疾病的潛在策略。

3 結(jié)語與展望

纖維化是指ECM 的異常增生和沉積，是多種慢性器官疾病向器官硬化發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，目前尚缺乏確切有效的藥物治療手段[110]。近年來，中藥多糖因其能夠通過多靶點(diǎn)、多通路治療器官纖維化而成為研究的焦點(diǎn)。本文對中藥多糖在治療肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化和心肌纖維化等疾病中的主要作用機(jī)制進(jìn)行了總結(jié)（圖4），為中藥多糖治療纖維化疾病新藥開發(fā)提供了理論依據(jù)和參考價值。

圖4 中藥多糖抗纖維化機(jī)制Fig. 4 Anti-fibrotic mechanisms of traditional Chinese medicine polysaccharides

中藥多糖在治療纖維化過程中展現(xiàn)出多方位的調(diào)控作用，可通過調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子，如TGFβ、IL-1β、IL-6、IL-10 等，作用于TGF-β/Smad、NF-κB、HMGB1/TLR4、DANCR/AUF-1/FoxO3 等多條信號通路。在這個多層面的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，中藥多糖介導(dǎo)了以下主要途徑，以調(diào)控纖維化的發(fā)展。（1）中藥多糖通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝途徑，影響關(guān)鍵酶的活性或基因表達(dá)，從而調(diào)解纖維化過程中的脂質(zhì)積累；（2）通過抑制炎癥反應(yīng)，中藥多糖可減緩或抑制纖維化過程中的炎癥，調(diào)控NF-κB 信號通路中關(guān)鍵因子的表達(dá)；（3）通過調(diào)控非編碼RNA 的表達(dá)，尤其是DANCR 等，進(jìn)而調(diào)節(jié)纖維化相關(guān)的信號通路；（4）中藥多糖具有抗氧化作用，通過降低氧化損傷，保持氧化還原平衡，減緩纖維化的進(jìn)程；（5）中藥多糖通過調(diào)節(jié)腸道菌群組成，影響腸-肝軸通路，調(diào)整免疫反應(yīng)、代謝產(chǎn)物等多方面因素，影響纖維化進(jìn)程。

然而，中藥多糖抗纖維化研究仍主要停留在細(xì)胞和動物層面，其臨床方面的應(yīng)用及作用機(jī)制研究仍需深入探究。同時，由于多糖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和微觀不均一性，未來研究還需關(guān)注多糖結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，明確其作用靶點(diǎn)及構(gòu)效關(guān)系等方面的問題。新興技術(shù)，如納米顆粒技術(shù)、藥物-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)、智能物聯(lián)網(wǎng)等，已被應(yīng)用于中藥多糖抗纖維化機(jī)制的分析，這些新技術(shù)將有望在深入研究中藥多糖的具體機(jī)制方面發(fā)揮積極作用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突