補(bǔ)中益氣湯合小柴胡湯治療機(jī)械通氣重癥監(jiān)護(hù)室獲得性衰弱患者的臨床療效觀察*

魏麗麗，付鶴鵬，李熙，申健國，孔媛敏，高淑紅，李寶芬

（河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，滄州 061001）

重癥監(jiān)護(hù)室獲得性衰弱（ICU-AW）是危重患者最常見的神經(jīng)肌肉損傷，多在機(jī)械通氣數(shù)小時或數(shù)天后發(fā)生，據(jù)統(tǒng)計(jì)約30%～50%的ICU 患者存在ICU-AW，ICU-AW 可引起呼吸肌受累、四肢對稱性反射減少和肌肉萎縮，增加撤機(jī)難度，延長ICU 住院時間，增加住院費(fèi)用和死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。目前ICU-AW治療缺乏有效的治療手段，臨床多通過加強(qiáng)護(hù)理、營養(yǎng)支持和運(yùn)動訓(xùn)練來減輕ICU-AW 癥狀，延緩病情進(jìn)展，但是效果有限[2-3]。中醫(yī)認(rèn)為ICU-AW 屬于“痿病”范疇，多為肝失疏泄、脾胃虛弱、氣機(jī)運(yùn)化失常導(dǎo)致，主張從肝脾論治，采用補(bǔ)中益氣、疏肝健脾之法。補(bǔ)中益氣湯是中醫(yī)經(jīng)典補(bǔ)益劑，具有補(bǔ)中益氣，升陽舉陷的功效，主治脾虛氣陷證，小柴胡湯是經(jīng)典和解劑，和解少陽、治療肝郁之證，補(bǔ)中益氣湯合小柴胡湯可改善慢性疲勞綜合征患者臨床癥狀[4]。補(bǔ)中益氣湯合小柴胡湯在機(jī)械通氣ICU-AW的報(bào)道并不多見，鑒于此，本研究招募82 例ICU-AW患者，分析其治療ICU-AW 的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究獲得河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理會批準(zhǔn)（2018041），選擇2019 年10 月—2022 年10 月河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的82 例重癥監(jiān)護(hù)室獲得性衰弱（ICU-AW）的機(jī)械通氣患者。隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，每組各41 例。兩組性別、年齡、病因、急性生理功能與慢性健康狀況（APACHE）Ⅱ評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷：參考美國胸科協(xié)會ICUAW 指南[5]以在ICU 期間發(fā)生以下情況為ICU-AW：醫(yī)學(xué)研究委員會（MRC）＜48 分且持續(xù)≥24 h；腦神經(jīng)功能完好；四肢對稱性無力，感覺異?；驕p退，肌腱反射減弱或消失。

中醫(yī)診斷：參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]“痿病”及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]肝郁脾虛證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：體倦乏力、食欲不振；次癥：脅脹作痛、情志抑郁、面色萎黃，舌體胖或有齒痕，舌質(zhì)暗淡，苔白膩，脈弦細(xì)。

1.3 病例篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）入住ICU 超過24 h。2）接受經(jīng)口氣管插管和機(jī)械通氣，機(jī)械通氣時間超過24 h。3）意識清醒。4）年齡18 周歲以上。5）家屬知情同意簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）病情處于不穩(wěn)定期患者。2）合并嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙。3）昏迷、譫妄、認(rèn)知功能障礙[蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）中文版評分＜26 分]。4）胃腸功能障礙，胃腸道活動性出血患者。5） 精神疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病。6）瀕死狀態(tài)。7）妊娠期或哺乳期患者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：1）治療前出現(xiàn)病情惡化或死亡患者。2）治療過程中轉(zhuǎn)科、轉(zhuǎn)院或放棄治療出院者。

1.4 研究方法 對照組：給予常規(guī)治療，每日定時四肢關(guān)節(jié)被動活動（每日2 次，每次20 min）和功能鍛煉（翻身叩背每2 h 1 次），采用體位引流，胸部振動排痰或手動輔助咳嗽等廓清氣道，留置鼻腸管給予營養(yǎng)支持，持續(xù)治療14 d。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上增加補(bǔ)中益氣湯合小柴胡湯治療，配方：黃芪30 g，黨參25 g，仙鶴草25 g，白術(shù)20 g，茯苓20 g，郁金20 g，法半夏15 g，柴胡15 g，陳皮15 g，黃芩12 g，炙甘草12 g，大棗12 g，桔梗6 g。中藥由本院中藥房提供并代煎，每日1 劑共300 mL。給藥方法：每日管飼中藥制劑2 次，每次150 mL。管飼期間每日監(jiān)測胃內(nèi)容物殘留情況，胃潴留者給予促胃腸動力藥物應(yīng)用，氣管插管拔除后改為口服，每日早晚兩次，連續(xù)服用14 d。

1.5 療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6-7]擬定療效評價標(biāo)準(zhǔn)：治療后癥狀、體征消失，證候積分減少≥95%，肢體活動正常為痊愈；治療后癥狀、體征顯著改善，證候積分減少70%～94%，肢體活動好轉(zhuǎn)為顯效；治療后癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%～69%，肢體活動有所好轉(zhuǎn)為有效；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。以痊愈+顯效+有效為總有效。

1.6 觀察指標(biāo) 1）比較兩組機(jī)械通氣時間、ICU 住院時間、下床活動時間差異。2）中醫(yī)證候積分：治療前、治療后根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]評分標(biāo)準(zhǔn)對主癥和次癥進(jìn)行評分，0 分代表無，1 分代表輕微或偶爾，2 分代表中度或經(jīng)常，3 分代表重度或一直，評分越高癥狀越重。3）衰弱：治療前、治療后采用心血管健康研究指數(shù)（CHS）衰弱評分[8]從體質(zhì)量下降、握力、步速、體力活動、疲乏5 個指標(biāo)進(jìn)行評估，得分越高衰弱程度越重，0 分無衰弱，1～2 分衰弱前期，3～5 分衰弱。4）肌力狀態(tài)：治療前、治療后采用醫(yī)學(xué)研究委員會（MRC）肌力評定法[9]評估患者雙側(cè)6 組肌群（腕伸展、前臂屈曲、肩外展、足背屈、膝伸展、大腿彎曲）肌力，按0～5 分評定，0 分表示無肌力，5 分表示正常肌力，滿分60 分，得分越高肌力越大。5）運(yùn)動耐力：兩組患者治療結(jié)束后進(jìn)行6 min步行距離試驗(yàn)，記錄6 min 內(nèi)步行距離，步行結(jié)束后采用Borg 勞累度評估量表[10]評估對運(yùn)動強(qiáng)度的主觀感受，采用0～10 分評分法，0 分表示無疲勞，10 分表示十分疲勞。6）日常生活能力：兩組患者能下床活動后采用Barthel 指數(shù)（BI）[11]從大小便、修飾、如廁、吃飯、移動、活動、穿衣、上樓、洗澡共10 項(xiàng)評估患者生活能力，得分越高表示生活能力越好。

1.7 并發(fā)癥和不良反應(yīng) 觀察兩組呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、皮疹、瘙癢、頭暈、譫妄等并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.00 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用Kolmogorov-Smirnov 法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t 檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法（理論頻數(shù)＜1）。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 兩組治療期間無死亡和轉(zhuǎn)科轉(zhuǎn)院，均進(jìn)入結(jié)果分析。觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組療效比較Tab.2 Comparison of therapeutic effects between the two groups 例（%）

2.2 兩組機(jī)械通氣時間、ICU 住院時間、下床活動時間比較 觀察組機(jī)械通氣時間、ICU 住院時間、下床活動時間短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組機(jī)械通氣時間、ICU 住院時間、下床活動時間差異（±s）Tab.3 Differences in mechanical ventilation time，ICU hospitalization time，and bedtime activity time between the two groups（±s） d

表3 兩組機(jī)械通氣時間、ICU 住院時間、下床活動時間差異（±s）Tab.3 Differences in mechanical ventilation time，ICU hospitalization time，and bedtime activity time between the two groups（±s） d

注：與對照組比較，**P＜0.01。

組別 例數(shù) 機(jī)械通氣時間 ICU 住院時間 下床活動時間對照組 41 8.51±2.39 13.05±3.17 16.35±3.98觀察組 41 4.32±1.28** 7.61±2.19** 10.59±3.02**

2.3 兩組中醫(yī)證候積分比較 治療前，兩組患者中醫(yī)證候積分各項(xiàng)得分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后體倦乏力、食欲不振、脅脹作痛、情志抑郁、面色萎黃積分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且觀察組治療后上述中醫(yī)證候積分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表4。

表4 兩組中醫(yī)證候積分差異（±s）Tab.4 Differences in traditional Chinese medicine syndrome scores between the two groups（±s） 分

表4 兩組中醫(yī)證候積分差異（±s）Tab.4 Differences in traditional Chinese medicine syndrome scores between the two groups（±s） 分

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與對照組比較，##P＜0.01。

組別 例數(shù) 時間節(jié)點(diǎn) 體倦乏力 食欲不振 脅脹作痛 情志抑郁 面色萎黃對照組 41 治療前 2.03±0.63 2.11±0.54 2.09±0.42 1.98±0.24 2.08±0.31治療后 1.21±0.32** 1.32±0.39** 1.29±0.31** 1.03±0.27** 1.17±0.24**觀察組 41 治療前 2.06±0.59 2.13±0.53 2.07±0.41 1.95±0.23 2.06±0.30治療后 0.85±0.16**## 0.93±0.32**## 1.02±0.28**## 0.81±0.21**## 0.92±0.21**##

2.4 兩組衰弱和肌力狀態(tài)比較 治療前，兩組患者衰弱和肌力狀態(tài)情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后CHS 評分較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），MRC 評分較治療前增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。觀察組治療后CHS 評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），MRC評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表5。

表5 兩組衰弱和肌力狀態(tài)差異（±s）Tab.5 Differences in weakness and muscle strength between the two groups（±s） 分

表5 兩組衰弱和肌力狀態(tài)差異（±s）Tab.5 Differences in weakness and muscle strength between the two groups（±s） 分

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與對照組比較，##P＜0.01。

組別 例數(shù) 時間節(jié)點(diǎn) CHS 評分 MRC 評分對照組 41 治療前 3.62±0.28 21.35±5.19治療后 1.95±0.21** 38.15±6.07**觀察組 41 治療前 3.59±0.31 20.94±5.37治療后 1.30±0.20**## 43.28±8.24**##

2.5 兩組運(yùn)動耐力和生活能力比較 觀察組6 min步行距離、BI 指數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），Borg 評分低于對照組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表6。

表6 兩組運(yùn)動耐力差異（±s）Tab.6 Differences in exercise endurance between the two groups（±s）

表6 兩組運(yùn)動耐力差異（±s）Tab.6 Differences in exercise endurance between the two groups（±s）

注：與對照組比較，**P＜0.01。

組別 例數(shù)6 min 步行距離（m） Borg 評分（分） BI 指數(shù)（分）對照組 41 396.35±51.35 4.78±1.60 51.95±10.48觀察組 41 430.85±69.78** 2.05±0.43** 66.85±17.29**

2.6 兩組并發(fā)癥和不良反應(yīng)比較 觀察組呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組皮疹、瘙癢、頭暈、譫妄發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表7。

表7 兩組并發(fā)癥和不良反應(yīng)差異Tab.7 Differences in complications and adverse reactions between the two groups 例（%）

3 討論

ICU-AW 多由感染或炎癥刺激下細(xì)胞因子釋放，大量線粒體自由基產(chǎn)生，引起肌纖維損傷、膈肌萎縮、肌肉耐力和力量降低導(dǎo)致。機(jī)械通氣是引起ICU-AW 的主要危險(xiǎn)因素之一，持續(xù)機(jī)械通氣時若膈肌負(fù)荷增加，可誘導(dǎo)膈肌纖維炎癥、水腫和損傷，引起ICU-AW[12]。中醫(yī)認(rèn)為ICU-AW 為虛損類疾病，中醫(yī)古籍多將ICU-AW 描述為“懈怠”“四肢倦怠”“四肢不舉”“神疲乏力” 等，其病機(jī)特點(diǎn)為五臟俱虛，脾胃尤甚?！短绞セ莘健酚涊d“脾胃者，水谷之精，化為氣血，氣血充盛，營衛(wèi)流通，滋養(yǎng)身形，榮以肌肉也”，《素問》云“四肢懈惰，此脾精不運(yùn)也”。脾為后天之本，氣血生化之源，全身肌肉依賴脾胃所運(yùn)化的水谷精微濡養(yǎng)，脾胃氣血虧虛，脾失健運(yùn)，氣血生化乏源，運(yùn)化功能失常，四肢肌肉失養(yǎng)，易出現(xiàn)肌肉萎縮和肌力下降。肝主疏泄，調(diào)節(jié)情志，疏泄氣機(jī)津液，促進(jìn)消化，肝脾不和導(dǎo)致肝失疏泄，脾失健運(yùn)，進(jìn)而影響水谷精微運(yùn)化，引起四肢肌肉失養(yǎng)易產(chǎn)生疲勞。故而ICU-AW 發(fā)病因肝脾不和、脾氣虧虛、脾失健運(yùn)導(dǎo)致，肝郁脾虛貫穿ICU-AW 發(fā)病過程的始終，因此治應(yīng)補(bǔ)中益氣、疏肝健脾。

補(bǔ)中益氣湯出自《脾胃論》，主治飲食減少、體倦肢軟、少氣懶言等脾胃氣陷之證。小柴胡湯出自《傷寒論》，主治胸脅苦滿、心煩喜嘔、不欲飲食等傷寒少陽證，將補(bǔ)中益氣湯與小柴胡湯合用既可補(bǔ)中益氣，又可疏肝健脾，治療肝郁脾虛之證。本方重用黃芪健脾補(bǔ)中，升陽舉陷，配伍黨參、白術(shù)增強(qiáng)補(bǔ)中益氣的功效，調(diào)理脾胃升發(fā)人體陽氣；使以柴胡和解表里、疏肝升陽，升麻升陽舉陷，升麻柴胡協(xié)同升舉清陽，鼓舞脾胃清陽之氣；佐以當(dāng)歸補(bǔ)血和營以助脾，陳皮理氣消痞、調(diào)理氣機(jī)；再配伍陳皮、半夏健脾理氣寬中，黃芩、桔梗清熱解毒以祛邪，郁金行氣解郁，仙鶴草補(bǔ)虛消除疲勞，茯苓健脾益氣扶正，甘草調(diào)和全方，縱觀全方健脾益氣，使氣血生化有源，補(bǔ)中以恢復(fù)中焦升降之功，疏肝解郁以健脾和胃，適合ICU-AW 肝郁脾虛癥的治療。本研究觀察組采用補(bǔ)中益氣湯合小柴胡湯治療后臨床療效高于對照組，機(jī)械通氣時間、ICU 住院時間、下床活動時間短于對照組，中醫(yī)證候積分、CHS 評分、Borg 評分低于對照組，MRC 評分、BI 指數(shù)高于對照組，表明補(bǔ)中益氣湯合小柴胡湯可提高ICU-AW 治療效果，改善衰弱和疲勞程度，提高四肢肌力和日常生活能力，較常規(guī)護(hù)理、營養(yǎng)支持和運(yùn)動訓(xùn)練等效果更顯著。研究顯示ICU-AW 與能量代謝異常、微循環(huán)障礙、免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)[13]。補(bǔ)中益氣湯合小柴胡湯中黃芪含有黃酮類、皂苷類、糖類等多種活性成分，具有顯著抗炎[14]、增強(qiáng)免疫功能[15]、抗疲勞[16]等作用，黃芪總苷能提高運(yùn)動性疲勞大鼠骨骼肌抗氧化能力，增加ATP 酶活性，降低乳酸含量，改善肌肉組織能量代謝，發(fā)揮抗疲勞作用[17]。黨參具有調(diào)節(jié)免疫、抗疲勞、耐缺氧、抗氧化[18]作用，黨參多糖水煎液灌胃可延長運(yùn)動力竭小鼠負(fù)重游泳時間，降低小鼠疲勞度[19]。白術(shù)多糖可促進(jìn)淋巴細(xì)胞進(jìn)入S 期和G2/M 期，促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞增殖，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[20]，當(dāng)歸提取物可提高運(yùn)動后小鼠紅細(xì)胞數(shù)量和血紅蛋白含量，降低血乳酸水平，延長疲勞潛伏期，增強(qiáng)運(yùn)動耐力[21]。因此補(bǔ)中益氣湯合小柴胡湯應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同增效作用，獲得更好的臨床療效。

觀察組呼吸機(jī)相關(guān)肺炎發(fā)生率低于對照組，表明補(bǔ)中益氣湯合小柴胡湯可降低呼吸機(jī)相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，這與其增強(qiáng)免疫功能、抗炎癥反應(yīng)作用有關(guān)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明補(bǔ)中益氣湯合小柴胡湯無增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，具有較高安全性。

綜上，補(bǔ)中益氣湯合小柴胡湯治療ICU-AW 較常規(guī)治療更有助于改善衰弱、疲勞癥狀，提高運(yùn)動耐力和日常生活能力，臨床療效更顯著。