急性肺栓塞不同預(yù)后評(píng)分的臨床效能評(píng)價(jià)分析

張昌志 陶禹至 余倩 鄔勛平 劉維佳 韓婧

貴州省人民醫(yī)院1呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、貴州省呼吸疾病臨床研究中心、國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)肺臟免疫性疾病診治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，3中心實(shí)驗(yàn)室 （貴陽(yáng) 550002）；2吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 （長(zhǎng)春 130012）

急性肺栓塞（acute pulmonary embolism， APE）死亡率較高［1］，可靠的APE 預(yù)后評(píng)分對(duì)臨床起到重要指導(dǎo)作用，且與患者預(yù)后密切相關(guān)［2］。目前，常用的APE 預(yù)后評(píng)分包括2019 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（european society of cardiology， ESC）指南［3］提出的預(yù)后評(píng)分（2019 年ESC 指南預(yù)后評(píng)分），其基于肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)（Pulmonary Embolism Severity Index， PESI）、簡(jiǎn)化版PESI（simplified PESI，sPESI）［4］建立。2019 年ESC 指南預(yù)后評(píng)分相較于2014 年ESC 指南預(yù)后評(píng)分將更多患者劃入高危，使這部分患者得到更合適的治療方案，但患者短期預(yù)后并未得到顯著改善［5］；2018 年《肺血栓栓塞診治與預(yù)防指南》［6］提出危險(xiǎn)分層評(píng)估量表，一項(xiàng)小樣本研究［7］示2018 年中國(guó)指南預(yù)后評(píng)分預(yù)測(cè)APE 患者30 d 死亡AUC 僅0.491，劣于PESI/sPESI（AUC 均為0.650）。因此，2018 年中國(guó)指南預(yù)后評(píng)分效能有待進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究回顧性收集APE患者病例資料，對(duì)比上述兩種預(yù)后評(píng)分30 d 全因死亡的預(yù)測(cè)效能并進(jìn)行亞組分析，以期為APE預(yù)后危險(xiǎn)分層及制定更優(yōu)的治療方案提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2015 年1 月1 日至2019 年12 月31 日于貴州省人民醫(yī)院住院的923 例患者數(shù)據(jù)，該研究符合貴州省人民醫(yī)院倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（倫理號(hào)：2022-75）。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）CT 肺血管造影（computed tomographypulmonary angiogram，CTPA）、肺通氣/灌注掃描、磁共振肺動(dòng)脈造影（magnetic resonance pulmonary angiography， MRPA）或肺動(dòng)脈造影確診的APE；（2）根據(jù)sPESI、2019 年ESC 指南預(yù)后評(píng)分及2018 年中國(guó)指南預(yù)后評(píng)分收集所需信息；（3）所有患者短期結(jié)果數(shù)據(jù)完整；（4）年滿(mǎn)18 周歲；（5）住院時(shí)間不短于48 h；（6）病程不超過(guò)3 個(gè)月。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）入院時(shí)即有重度肺動(dòng)脈高壓；（2）精神障礙不能配合檢查；（3）合并有嚴(yán)重肝、腎功能衰竭；（4）慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓；（5）診斷APE 后發(fā)生急性腦血管事故（14 d 內(nèi)）。

1.2 終點(diǎn)事件及分組所有患者隨訪(fǎng)至確診APE后第30 天，根據(jù)有無(wú)發(fā)生30 d 全因死亡分為死亡組及存活組，并根據(jù)性別、血氧飽和度及感染情況進(jìn)行亞組分析。

1.3 資料收集、指標(biāo)劃分界值及定義

1.3.1 資料收集患者資料：性別、年齡、活動(dòng)性惡性腫瘤［有局部或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和（或）6 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)惡性腫瘤治療］、慢性肺部疾病、高血壓、糖尿病、心力衰竭、血壓、心率、動(dòng)脈血氧飽和度（saturation of arterial blood oxygen， SO2）、右心功能障礙（right ventricular dysfunction， RVD）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I， cTnI）、N 末端B 型利尿鈉肽原（NT-proBNP）等病史及檢查結(jié)果。

1.3.2 指標(biāo)劃分界值及定義cTnI ＞ 0.04 μg/L［8］、NT-proBNP ＞ 600 ng/L［3］視為該指標(biāo)增高。RVD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：影像學(xué)證據(jù)包括超聲心動(dòng)圖或CT 提示RVD，超聲檢查符合下述表現(xiàn)：（1）右心室擴(kuò)張（右心室舒張末期內(nèi)徑/左心室舒張末期內(nèi)徑 ＞ 0.9 或1）；（2）右心室游離壁運(yùn)動(dòng)幅度減低；（3）三尖瓣反流增快；（4）三尖瓣環(huán)收縮期位移減低（＜ 17 mm）；CTPA 檢查符合以下條件也可診斷RVD：四腔心層面右心室舒張末期內(nèi)徑/左心室舒張末期內(nèi)徑（right ventricle/left ventricle，RV/LV）比值＞ 0.9 或1（本研究定義RV/LV ＞ 0.9 為異常值）。感染人群：本試驗(yàn)為回顧性研究，涉及院內(nèi)各個(gè)科室，通過(guò)收集待分析人群出院診斷是否包含感染性疾病及在本次住院過(guò)程中是否使用抗真菌、抗細(xì)菌、抗病毒等藥物進(jìn)行判斷（預(yù)防性抗感染用藥不計(jì)入內(nèi)）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和臨床特征以描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)方法表示。采用SPSS（V20.0）軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理與整理。正態(tài)分布定量資料組以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布定量資料以中位數(shù)（median，M）和四分位數(shù)間距（inter quartile range，IQR）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，定性資料采用例（%）表示，兩組間資料比較采用χ2檢驗(yàn)，不滿(mǎn)足χ2檢驗(yàn)條件的采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；通過(guò)繪制受試者工作特征曲線(xiàn)（receiver operating characteristic curve， ROC）并計(jì)算曲線(xiàn)下面積（area under the curve， AUC）評(píng)估兩個(gè)指南預(yù)后評(píng)分效能，使用MedCalc（V12.1.4.0）軟件計(jì)算各AUC 差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（統(tǒng)計(jì)顯著性由Delong′s test［9］確定）。凈重分類(lèi)指數(shù)（net reclassification index， NRI）用以評(píng)估兩個(gè)不同評(píng)分對(duì)結(jié)局事件的危險(xiǎn)分層能力差異［10］。使用R 軟件（V3.6.3）survival 包、survIDINRI 包、PredictABEL 包計(jì)算NRI 及綜合判別改善指數(shù)（integrated discrimination improvement，IDI）。各項(xiàng)檢驗(yàn)以P＜ 0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般特征資料比較本研究共計(jì)納入923 例患者，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)排除297 例，最終納入APE 成年住院患者626 例，其中發(fā)生全因死亡患者共29 例（4.6%）。患者一般特征如表1 所示，本研究中納入患者包含322 例男性（51.44%），兩組間性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；總體平均中位年齡65（52，74）歲；與存活組比較，死亡組的合并感染比例高、血壓低、心率快、血氧飽和度低、cTnI、RV/LV 比值高（均P＜ 0.05）；比較兩組間sPESI 顯示死亡組評(píng)分≥1 分的患者比例更高（P＜ 0.05）。

表1 APE 患者一般特征Tab.1 The general characteristics of the patients with APE

2.2 2018 年中國(guó)指南與2019 年ESC 指南預(yù)后評(píng)分危險(xiǎn)分層分布2018 年中國(guó)指南預(yù)后評(píng)分：低危組259 例，中危344 例（中低危312 例、中高危32 例），高危組23 例；中、高危組占總數(shù)比例為58.63%。2019 年ESC 指南：低危200 例，中危416例（中低危404 例、中高危12 例），高危組10 例，中、高危組占總數(shù)比例68.05%。兩組組間進(jìn)行比較，兩個(gè)預(yù)后評(píng)分模型危險(xiǎn)分層差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩個(gè)APE 預(yù)后評(píng)分模型危險(xiǎn)分層分布Tab.2 Classification of pulmonary embolism severity of the two prognostic assessment tools in different groups 例（%）

2.3 2018 年中國(guó)指南預(yù)后評(píng)分與2019 年ESC 指南預(yù)后評(píng)分效能比較收集上述預(yù)后評(píng)分所需信息，以30 d 全因死亡為終點(diǎn)事件，使用兩個(gè)評(píng)分對(duì)APE 患者進(jìn)行評(píng)估，繪制ROC 曲線(xiàn)并計(jì)算AUC值。分析顯示，兩個(gè)預(yù)后評(píng)分均可預(yù)測(cè)APE 患者30 d 全因死亡，效能從高到低為2018 年中國(guó)指南預(yù)后評(píng)分［AUC = 0.782，P＜ 0.05］、2019 年ESC 指南預(yù)后評(píng)分［AUC = 0.749，P＜ 0.05］（圖1、表3）。進(jìn)一步比較兩個(gè)評(píng)分AUC 之間差異，結(jié)果表明，2019 年ESC 指南預(yù)后評(píng)分與2018 年中國(guó)指南預(yù)后評(píng)分AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.406，表3）。

圖1 各預(yù)后評(píng)估工具ROC 曲線(xiàn)Fig.1 The ROC for each prognostic assessment tool

表3 兩個(gè)預(yù)后評(píng)估工具對(duì)APE 患者30 d 死亡預(yù)測(cè)效能Tab.3 Pretive efficacy of two prognostic assessment tool for 30-day death in patients with APE

2.4 2018 年中國(guó)指南預(yù)后評(píng)分與2019 年ESC 指南預(yù)后評(píng)分分層效能比較為更系統(tǒng)評(píng)估改良評(píng)分，使用R 語(yǔ)言計(jì)算了NRI［11］和IDI。結(jié)果顯示（表4），2019 年ESC 指南預(yù)后評(píng)分較2018 年中國(guó)指南預(yù)后評(píng)分總體NRI 凈提升44.4%（P＜ 0.05），將患者正確重分類(lèi)至死亡組能力提升58.6%（P＜0.05），將患者正確重分類(lèi)至生存組能力降低14.2%（P＞ 0.05），IDI 提高3.38%（P＜ 0.05）。

表4 APE 患者30 d 死亡凈重分類(lèi)改善（NRI）Tab.4 The NRI of 30-day death in patients with APE

2.5 2018 年中國(guó)指南預(yù)后評(píng)分與2019 年ESC 指南預(yù)后評(píng)分效能亞組分析對(duì)整個(gè)研究人群進(jìn)行亞組分析（圖2，表5）。結(jié)果顯示2018 年中國(guó)指南預(yù)后評(píng)分與2019 年ESC 指南預(yù)后評(píng)分對(duì)不同性別及不同氧飽和度的APE 患者具有預(yù)測(cè)能力（均P＜ 0.05）；兩個(gè)指南對(duì)合并感染人群預(yù)測(cè)能力穩(wěn)定，AUC 值分別為0.749、0.772（P＜ 0.05）、對(duì)不合并感染患者預(yù)測(cè)能力欠佳，AUC 值分別為0.652、0.833（P＞ 0.05）。

圖2 在不同亞組中比較兩個(gè)預(yù)后評(píng)分效能Fig.2 Comparison of the two prognostic assessment tools predicted efficacy in different subgroups

表5 兩個(gè)預(yù)后評(píng)估工具在不同亞組中對(duì)APE 患者30 d死亡預(yù)測(cè)效能Tab.5 Comparison of the two prognostic assessment tools predicted efficacy for 30-day death in the patients with APE in different subgroups

3 討論

近年來(lái)盡管在APE 的診斷、治療和預(yù)防方面不斷取得進(jìn)展，但其發(fā)病率及病死率仍較高［12-13］。及早對(duì)APE 患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層、采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施及臨床醫(yī)師良好的指南依從性可顯著改善患者的臨床預(yù)后［14-15］。因此，選用可靠的預(yù)后評(píng)分模型極為重要。經(jīng)AGREE Ⅱ整體質(zhì)量評(píng)價(jià)，提出2018 年中國(guó)肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南［6］與2019 年ESC 指南整體質(zhì)量較好；但2018 年中國(guó)指南不少推薦意見(jiàn)基于國(guó)外研究證據(jù)［16］，關(guān)于其適用于中國(guó)人群的系統(tǒng)分析及在臨床中實(shí)際30 d 死亡預(yù)測(cè)效能的相關(guān)報(bào)道較少。

本研究通過(guò)分析顯示，對(duì)APE 患者30 d 死亡預(yù)測(cè)效能方面，2018 年中國(guó)指南AUC（0.782）較2019 年ESC 指南AUC 稍高（0.749），兩者均與國(guó)外相關(guān)研究一致［6］（AUC 位于0.7 ～ 0.8 之間），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），提示2018 年中國(guó)指南預(yù)后評(píng)分具有與2019 年ESC 指南預(yù)后評(píng)分相當(dāng)?shù)念A(yù)后效能。兩者預(yù)測(cè)效能AUC 值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因可能為AUC 本身敏感性較低，AUC 是模型的總體衡量指標(biāo)，沒(méi)有針對(duì)特定分類(lèi)閾值給出正確分類(lèi)的比例，因此我們使用了風(fēng)險(xiǎn)重分類(lèi)指標(biāo)NRI/IDI［17］以更全面比較兩個(gè)評(píng)分。通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)，2019 年ESC 指南預(yù)后評(píng)分相較于2018 年中國(guó)指南預(yù)后評(píng)分正確重分類(lèi)僅提高了44.4%、IDI提高3.38%，提示2019 年ESC 指南綜合判別能力有所提升，但提升不明顯；分析其原因可能是：2019 年ESC 指南預(yù)后評(píng)分中普遍通過(guò)計(jì)算sPESI進(jìn)行分層，但sPESI 敏感度過(guò)高，易將低危患者誤分為高危［18］；此外，sPESI 數(shù)據(jù)來(lái)源于歐美人群，不能排除存在人群偏倚。鑒于PESI/sPESI 的評(píng)估項(xiàng)目較多、臨床運(yùn)用尚存爭(zhēng)議［19］，2018 年中國(guó)指南未將其納入危險(xiǎn)分層指標(biāo)中，但仍具有與2019 年ESC 指南預(yù)后評(píng)分相當(dāng)?shù)念A(yù)測(cè)效能。

由于不同亞組患者特征存在異質(zhì)性，很難用單一模型預(yù)測(cè)所有類(lèi)型患者預(yù)后。很多因素均可影響患者預(yù)后評(píng)分及結(jié)局，比如性別、感染、RVD、cTnI、PaO2/FiO2等［20-23］。為探索更適用于何種人群的評(píng)分，我們根據(jù)可能影響結(jié)局事件的因素（性別、感染、血氧飽和度）進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示兩個(gè)預(yù)后評(píng)分均可預(yù)測(cè)不同性別、不同血氧飽和度APE 患者的30 d 全因死亡，本次研究結(jié)果與早期研究結(jié)果相似，2008 年ESC 指南預(yù)后評(píng)分及2014 ESC 指南預(yù)后評(píng)分（使用特定性別生物標(biāo)志物）均能預(yù)測(cè)不同性別患者的不良結(jié)局［20，24］。此外，兩者對(duì)合并感染的APE 患者均具有更好的預(yù)測(cè)效能，在非感染亞組中預(yù)測(cè)能力欠佳。其原因可能是：本研究陽(yáng)性結(jié)局事件較少，研究設(shè)計(jì)時(shí)樣本量的估計(jì)是基于整個(gè)研究人群，在某些亞組內(nèi)可能把握度不高；APE 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查易與感染混淆，不排除將陽(yáng)性結(jié)局的非感染APE 患者誤劃入感染人群情況。本研究結(jié)果提示感染可能是影響APE 的預(yù)后因素之一，與既往研究［25-26］報(bào)道一致，均提示感染可能是APE 患者發(fā)生30 d死亡事件的獨(dú)立預(yù)后因素，本課題組基于此，正展開(kāi)相關(guān)研究以期進(jìn)一步分析尋找有效生物標(biāo)志物指導(dǎo)預(yù)后評(píng)估。

綜上所述，2018 年中國(guó)指南預(yù)后評(píng)分和2019年ESC 指南預(yù)后評(píng)分均可較好預(yù)測(cè)APE 患者30 d死亡，且在合并感染APE 患者人群中效能可能更加穩(wěn)定；此外，2018 年中國(guó)指南無(wú)需進(jìn)行PESI/sPESI 評(píng)分，操作更簡(jiǎn)單、更具有客觀性［27］，對(duì)于國(guó)內(nèi)住院患者臨床使用更方便。本研究進(jìn)一步驗(yàn)證了在中國(guó)人群中采用2018 版中國(guó)指南預(yù)后評(píng)分具有與2019 年ESC 指南預(yù)后評(píng)分相當(dāng)?shù)念A(yù)測(cè)效能，通過(guò)亞組分析發(fā)現(xiàn)感染可能影響分層結(jié)果及臨床預(yù)后；本研究為一項(xiàng)單中心回顧性觀察性研究，隨訪(fǎng)時(shí)間較短，且未分析治療方案的不同對(duì)疾病預(yù)后的影響，未來(lái)可進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性或隨機(jī)隊(duì)列研究加以驗(yàn)證。設(shè)計(jì)未來(lái)的驗(yàn)證研究時(shí)可考慮融合更多APE 的生物標(biāo)志物、影像學(xué)征象及治療方法進(jìn)行分類(lèi)及預(yù)后預(yù)測(cè)研究，或?qū)Σ煌瑏喗M構(gòu)建具有較高預(yù)測(cè)能力的獨(dú)立模型。