基于胸部CT及臨床特征構建原發性干燥綜合征患者肺臟受累的風險預測模型

侯鳴 李有強 李雪梅 賈軍峰 常軍英

邯鄲市中醫院 （河北邯鄲 056001）

原發性干燥綜合征（primary Sjogren's syndrome， pSS）是主要侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺的自身免疫性疾病［1］。據統計，pSS 發病率為0.77%，好發于女性，臨床癥狀以口干、眼干為主，亦可累及其他器官［2］。肺臟是血管及結締組織較多的器官，故最易為pSS 所累。如間質性肺疾病被認為是pSS 最常見和最嚴重的肺部并發癥，大多數研究表明患病率約為20%，并導致顯著的發病率和病死率，嚴重威脅患者生命健康安全［3］。通過風險預測模型構建行相關疾病發生高風險患者的篩選，是臨床常用以根據患者臨床特征不一開展針對性治療的有效手段［4-5］。隨著影像學技術的發展，高分辨CT（high resolution CT， HRCT）為臨床pSS 肺臟病變的早期發現提供了技術支持，但目前關于pSS 肺受累HRCT 的特點及危險因素相關研究較少［6］。本次研究將基于胸部CT 及臨床特征構建pSS 患者肺臟受累的風險預測模型，并探討模型的風險預測價值，以期為通過胸部CT 有效篩選肺臟受累的高風險pSS 患者提供數據支持，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選取邯鄲市中醫院于2020 年10 月至2023 年8 月收治的360 例pSS 患者為研究對象，按照7∶3 的分配比例分為建模組252 例和驗證組108 例。診斷標準：符合《2016 年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟原發性干燥綜合征分類標準》［7］關于pSS 診治描述。肺臟受累定義：咳嗽、氣短等呼吸系統癥狀伴有HRCT 異常和（或）肺功能受損，與pSS 不相關的肺部病變除外［8］。納入標準：（1）符合診斷標準；（2）臨床資料完整；（3）初診初治患者；（4）患者及其家屬知情并簽署知情同意書。排除標準：（1）妊娠期或哺乳期婦女；（2）合并嚴重基礎疾病；（3）合并心、肝、腎等主要器官功能障礙；（4）合并腫瘤患者；（5）合并嚴重精神疾病患者；（6）依從性差，無法按需參與研究治療工作。研究已經邯鄲市中醫院醫學倫理委員會審批通過（編號：hdszyy-2022012）。

1.2 方法收集患者臨床資料，包括患者一般資料［年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）、病程］、實驗室檢驗指標［白細胞（white blood cell， WBC）、紅細胞（red blood cell， RBC）、血小板（platelet， PLT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time， APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen， Fg）、補體C3、補體C4、C 反應蛋白（C-reactive protein， CRP）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A， IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase， LDH）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase， AST）、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase， ALT）、鈣（calcium，Ca）、鎂（magnesium，Mg）、磷（phosphorus， P）、抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）、抗干燥綜合征抗原A（Sj?gren's syndrome antigen A，SSA）、 抗干燥綜合征抗原B（Sj?gren's syndrome antigen B， SSB）］、臨床特征［皮疹、咳嗽、發熱、關節炎、雷諾現象］及HRCT 異常等共31 項因素變量。

1.3 統計學方法采用SPSS 21.0 軟件對患者的資料進行處理。對符合正態性分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；對計數資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用logistic 回歸分析獨立影響因素；根據患者是否發生肺臟受累對建模組進行分組（對照組、受累組），對收集資料行單因素分析以確定收集信息中的影響pSS 患者肺臟受累風險的相關因素。對相關因素行二元logistic 回歸分析以篩選獨立影響因素，并配合驗證組收集資料以獨立危險因素為基礎，通過R4.2.1 建立列線圖預測模型。采用校準曲線對列線圖預測模型的一致性進行分析，模型對應曲線與校準圖中對角線貼合度跟模型預測結果與實際情況一致性程度正相關。采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）分析預測價值。以P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影響pSS 患者肺臟受累的單因素分析建模組252 例pSS 患者出現肺臟受累共51 例（20.24%）。行單因素分析發現，患者年齡、病程、咳嗽、雷諾現象、CRP、抗SSA 抗體、HRCT 等為影響pSS 患者肺臟受累的相關因素（P＜ 0.05）。見表1。

表1 影響pSS 患者肺臟受累的單因素分析Tab.1 Single factor analysis affecting lung involvement in patients with pSS ±s

表1 影響pSS 患者肺臟受累的單因素分析Tab.1 Single factor analysis affecting lung involvement in patients with pSS ±s

項目一般資料年齡（歲）性別［例（%）］男女BMI（kg/m2）病程（個月）實驗室檢驗指標WBC（×109/L）RBC（×109/L）PLT（×109/L）PT（s）APTT（s）Fg（g/L）補體C3（g/L）補體C4（g/L）CRP（mg/L）IgA（g/L）IgG（g/L）IgM（g/L）LDH（U/L）AST（U/L）ALT（U/L）Ca（mmol/L）Mg（mmol/L）P（mmol/L）ANA陽性［例（%）］SSA陽性［例（%）］SSB陽性［例（%）］臨床特征［例（%）］皮疹咳嗽發熱關節炎雷諾現象HRCT異常（例）對照組（n = 201）受累組（n = 51）t/χ2值P值45.51 ± 8.35 55.35 ± 9.49 7.306 0.074＜ 0.001 0.786 194（96.52）7（3.48）22.87 ± 3.76 42.26 ± 8.25 49（96.08）2（3.92）23.17 ± 2.72 85.14 ± 21.30 0.535 22.690 0.593＜ 0.001 5.81 ± 2.01 4.01 ± 0.71 180.28 ± 73.64 13.89 ± 1.15 36.31 ± 4.17 3.62 ± 1.16 0.93 ± 0.28 0.18 ± 0.06 7.08 ± 3.11 3.63 ± 1.58 19.92 ± 8.40 1.39 ± 0.39 217.44 ± 45.17 34.61 ± 15.68 29.95 ± 5.54 2.13 ± 16 0.86 ± 0.11 1.24 ± 0.15 176（87.56）114（56.72）94（46.77）6.47 ± 3.14 4.19 ± 0.84 190.50 ± 69.37 14.18 ± 1.22 37.58 ± 5.25 3.44 ± 1.12 0.88 ± 0.19 0.17 ± 0.05 8.10 ± 3.21 3.78 ± 1.66 20.74 ± 10.57 1.29 ± 0.31 223.30 ± 69.86 35.41 ± 14.37 31.00 ± 5.81 2.11 ± 17 0.84 ± 0.10 1.26 ± 1.13 46（90.20）41（80.39）26（50.98）1.845 1.556 0.895 1.589 1.838 0.997 1.206 1.097 2.078 0.599 0.589 1.699 0.732 0.331 1.197 0.787 1.180 0.872 0.269 9.631 0.290 0.066 0.121 0.372 0.113 0.067 0.320 0.229 0.274 0.039 0.550 0.556 0.091 0.465 0.741 0.233 0.432 0.239 0.384 0.604 0.002 0.591 20（9.95）10（4.98）4（1.99）4（1.99）34（16.92）62（30.85）6（11.76）18（35.29）2（3.92）2（3.92）15（29.41）42（82.35）0.145 37.861 0.086 0.086 4.056 44.525 0.704＜ 0.001 0.769 0.769 0.044＜ 0.001

2.2 影響pSS 患者肺臟受累的多因素分析以單因素分析結果中具有統計學差異的相關因素為自變量，患者是否發生肺臟受累為因變量，行多因素logistic 回歸分析，變量賦值見表2。對影響pSS 患者肺臟受累的相關因素行多因素二元logistic 回歸分析結果提示，患者年齡大、病程長、伴咳嗽、HRCT 結果異常均是影響肺臟受累的獨立危險因素（P＜ 0.05）。見表3。

表2 多因素二元logistic 回歸分析變量賦值情況Tab.2 Multivariate binary logistic regression analysis of variable assignment

表3 影響pSS 患者肺臟受累的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of pulmonary involvement in patients with pSS

2.3 列線圖風險預測模型構建與評價驗證組pSS 患者正常83 例，肺臟受累25 例（23.15%），總發生率為21.11%（76/360）。以建模組患者信息為訓練集，驗證組患者信息為驗證集，運用R 語言rms包構建風險列線圖，見圖1。列線圖預測模型行ROC 曲線驗證提示，訓練集、驗證集AUC 分別為0.993、0.995（P＜ 0.05），見表4，ROC 曲線見圖2、3。行校正曲線檢驗，訓練集、驗證集均有良好擬合度較高（P＜ 0.05），即列線圖預測模型所得肺臟受累風險曲線與校準圖中45°對角線貼合度較好，列線圖模型具較高預測價值，見圖4、5。

圖1 pSS 患者肺臟受累風險列線圖Fig.1 Risk profile of lung involvement in patients with pSS

圖2 訓練集ROC 曲線Fig.2 ROC curve of the training set

圖3 驗證集ROC 曲線Fig.3 ROC curve of the validation set

圖4 訓練集校準曲線Fig.4 Training set calibration curve

圖5 驗證集校準曲線Fig.5 Verification set calibration curve

表4 列線圖預測模型行ROC 曲線驗證Tab.4 ROC curve verification was performed on the nomogram prediction model

3 討論

pSS 是一種進展炎癥性自身免疫疾病，淋巴細胞介導的外分泌腺破壞是pSS 的特征表現［9］。淋巴細胞對外分泌腺的浸潤是其主要組織學損害，通常浸潤唾液腺和淚腺管，漸漸取代其生理腺上皮進而導致眼干燥。pSS 嚴重程度往往取決于病變的受累范圍，重要臟器受累的發生如果沒得到及時的治療會給患者的預后帶來嚴重的后果，故對病程進展導致的重要臟器損害及功能喪失已引起廣泛重視［10］。

本次研究結果顯示，pSS 患者肺部受累發生率為21.11%（76/360），與以往國內外相關報道研究結果基本一致［3，11］。經因素分析發現，pSS 患者年齡、病程、咳嗽、雷諾現象、CRP、抗SSA 抗體、HRCT 結果與患者肺臟受累密切相關，其中年齡、病程、咳嗽、HRCT 結果屬獨立影響因素，研究結果較同類研究結論相似［12］。

據相關調查研究報道，pSS 伴間質性肺病患者年齡（61.59 ± 11.69）歲，中位病程為72.0（24.0，156.0）個月［13］。分析認為，隨著年齡的增長，人體機能的衰弱明顯，如老年科患者普遍存在肺通氣功能改變的情況，常見表現為呼吸困難，故pSS 患者群體中，年長者更容易出現肺臟受累的情況［14-15］。咳嗽是呼吸道常見癥狀的一種，陳秀英等［16］研究發現，咳嗽是pSS 患者合并肺間質病變的突出臨床表現之一。同樣是對pSS 合并肺部受累疾病研究，陳志峰等［17］研究認為，角結膜炎、脫發、雷諾現象、咳嗽、胸悶、氣促及皮膚干燥等臨床特征均是pSS合并肺動脈高血壓的相關因素。CRP是眾所周知的炎癥的敏感但非特異性生物標志物，而在大多數風濕性疾病中，這種進化上高度保守的模式識別分子的水平傳達了有關主要由白細胞介素-6驅動的持續炎癥程度的可靠信息［18］。在國外學者的研究中，認為如炎癥性肌病、pSS 和系統性硬化癥等是CRP 監測疾病活動度的不可靠標志物的其他疾病，并分析認為病毒感染和I.型IFN 驅動的自身免疫性疾病中CRP 應答相對缺乏可歸因于CRP轉錄的IFNα 依賴性下調，以及患者CRP 基因多態性過多，但疾病引發的其他器官受累，如腎臟受累的風險與CRP 水平升高有較高相關［19］。本次研究結果中，SSB 陽性與pSS 患者肺部受累無相關，SSA不能成為pSS 患者肺部受累的獨立影響因素。蔡鑫等［20］研究認為，抗SSA 抗體和抗SSB 抗體對pSS診斷存在著特異性或敏感性低的問題，同時發現，細菌滲透蛋白-抗中性粒細胞胞質抗體與pSS 患者肺部受累有臨床相關性。肺臟受累的診斷標準是肺活檢，但因其對患者造成創傷較大，患者難以接受。研究納入患者HRCT 異常有如下特點：多發性結節、肺動脈高壓、支氣管擴張、胸膜增厚、肺底磨玻璃影、彌漫性磨玻璃影等。有研究認為pSS患者肺功能受累改變主要表現為氣道功能障礙，同時，非特異性間質性肺炎的肺底磨玻璃影預示著未分化結締組織病。故認為，通過HRCT 結果分析pSS 患者肺部受累發生結果具有一定參考價值。

研究以獨立影響因素構建風險預測模型，行ROC 曲線驗證及校正曲線檢驗結果提示，模型具有較高預測價值，臨床可根據患者信息指標的參考，通過列線圖預測模型篩選肺部受累的高風險患者，以便針對性治療方案的構建與實施，以期提高患者生活質量。考慮本次研究采用回顧性單中心隊列研究，存在樣本量小、樣本區域性、強代表性等特點，或需通過多中心大樣本量研究對模型價值作進一步佐證。

綜上所述，pSS 患者臨床特征與胸部CT 結果與患者肺臟受累密切相關，其中患者年齡大、病程長、咳嗽及HRCT 異常為影響SS 患者肺臟受累的獨立危險因素，以此為基礎建立預測模型對患者后裝放療是否發生肺臟受累具有較高預測價值。