阿爾茨海默病與肌肉減少癥的相互促進：肌因子、淀粉樣蛋白和其他因素的作用*

陳林峰， 郭夢霞， 李 中，3，4△， 黃曉蕓

（1廣東醫科大學，廣東 湛江 524023；2中山大學附屬第六醫院神經科，廣東 廣州 510655；3中山大學深圳研究院，廣東 深圳 518000；4廣東省腦功能與疾病重點實驗室，廣東 廣州 510080）

人口老齡化加上慢性病發病率上升給社會保健和護理系統帶來相當大的負擔[1］。阿爾茨海默病（Alzheimer disease， AD）和肌肉減少癥（sarcopenia；簡稱“肌少癥”）是老齡化人口中最常見的兩個殘疾負擔原因[2］，理清肌少癥和AD 的關系和可能的機制對減輕老齡化護理負擔具有重要意義。目前越來越多的證據表明肌少癥與AD 可能是老年人通向虛弱和殘疾中兩個相互促進、互為條件的途徑，而且研究顯示肌因子（myokines）和淀粉樣蛋白可能在其中發揮重要作用。然而，基于淀粉樣蛋白和肌因子產生的相互關系并未在其他綜述詳細討論過。本文將引用和討論有關該主題的論文，并綜述肌少癥和AD 的共同風險因素以及相互改善的潛力和機制。

1 肌少癥和認知障礙概述

肌少癥是一種復雜的老年綜合征，其特征是肌肉質量、力量或身體性能低下。2018 年歐洲肌少癥工作組修訂了新的定義，并強調肌肉力量是主要決定因素。肌肉力量多在年輕和成年早期（18～24 歲）達到峰值，在中年（25～44 歲）期間保持，以及從中年開始下降（45 歲以上）。在與年齡相關的結局中，肌少癥顯著增加了老年人口認知障礙、骨折、跌倒、住院和全因死亡率的風險[3-4］。因此，肌少癥是認知障礙的危險因素之一，但其作用機制尚不明確。

認知障礙是指一個或多個認知領域的損害，包括記憶、語言、視空間、執行功能、計算及理解判斷等[5］。認知障礙最常見的疾病類型是AD。截至2019 年，在中國約有983 萬60 歲及以上老年人患有AD[6］。AD 的病理學特征是神經元外β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein， Aβ）沉積和神經元內異常的tau蛋白形成神經原纖維纏結。這些變化會破壞神經元結構，引起神經變性，導致進行性認知損害、慢性炎癥和腦萎縮[7］。重要的是，這些變化可能會影響肌肉結構[8］，導致肌少癥的發生并促使老年人走向殘疾，但目前有關AD 病理學對肌肉功能影響的報道較為零散，且缺乏針對性闡述。

肌少癥與正常老年人較高的AD 風險以及更快的認知下降相關，13.2% 的肌少癥患者會伴發AD[9-10］。肌少癥患者肌因子水平低下，因為骨骼質量低與肌因子分泌減少有關，因此，肌因子分泌的不平衡可能在其中發揮關鍵作用[11］。報告還顯示，與認知正常受試者相比，早期和輕度AD 患者會出現四肢的肌肉力量下降及低步速，并隨著癡呆的進展而進展[12］，研究表明，在脊髓和骨骼肌中可以檢測到Aβ 和淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）[13］。由于Aβ 在第一個可識別的認知癥狀之前約10～15 年就開始積累[7］。因此，Aβ 沉積可能先于肌肉功能的下降，這表明Aβ 的周圍沉積可能是AD患者伴發肌少癥的原因之一。此外，AD 和肌少癥還存在著許多共同的病理生理途徑[11］，在兩者相互促進和惡化病理的進程中是不容忽視的。

2 肌因子的定義、種類及在認知中的作用機制

“肌因子”是由肌纖維產生和釋放的細胞因子或肽，可發揮自分泌、旁分泌和內分泌作用，從而與其他器官例如大腦、脂肪組織和肝臟等產生聯系。目前已經鑒定與認知產生聯系的肌因子有腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）、含III 型纖連蛋白域蛋白5（fibronectin type III domain-containing protein 5， FNDC5）、胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factors 1， IGF-1）、組織蛋白酶B（cathepsin B， CTSB）、生長分化因子15（growth differentiation factor-15， GDF-15）、成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor-21， FGF-21）、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor， LIF）等[14］，下面將詳細闡述各種肌因子在大腦認知中的作用機制。

2.1 BDNF是直接或間接誘導以改善認知的產物突觸異常是AD 的主要特征，而BDNF 在學習和記憶中的突觸可塑性方面起著重要作用。作為肌因子之一，它的血清水平在肌少癥患者中是降低的。研究顯示它可以通過血腦屏障（blood-brain barrier， BBB）與原肌球蛋白相關激酶B（tropomyosin-related kinase B， TrkB）作用促進神經元的生長、分化和存活。而BDNF-TrkB活力不足會增加炎性細胞因子并激活Janus 激酶2/信號轉導及轉錄激活因子3 途徑，導致轉錄因子CCAAT 增強子結合蛋白β 的上調，這反過來又導致δ-分泌酶的表達增加，導致APP 和tau 蛋白被δ-分泌酶分解和神經元細胞死亡[11，14-15］。因此，增加循環和大腦中BDNF 表達水平可能有助于海馬神經元發生和認知功能的改善，但它的電荷、血液中的不穩定性和血腦屏障滲透性差阻礙了它的發展[16］，通過與BBB 藥物遞送載體的偶聯或可以改善BDNF 的腦遞送。此外，BDNF 也是其它肌因子如FNDC5、IGF-1、CTSB等間接誘導并改善大腦認知的產物。

2.2 FNDC5/鳶尾素和CTSB 是介導運動對認知影響的兩大介質 FNDC5是一種過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α， PGC1-α）依賴性肌因子，可驅動白色脂肪棕色化并產熱，其分泌形式以希臘女神Iris（眾神的使者）命名為“鳶尾素（irisin）”[17］。衰老相關肌少癥模型中FNDC5 表達水平降低，而FNDC5的敲除可減弱運動對AD 小鼠突觸可塑性和神經保護作用并誘導記憶障礙。反之運動可以促進肌細胞分泌FNDC5 入血，FNDC5 的外周過表達可促使鳶尾素穿過BBB 進入大腦，調節神經膠質細胞的表達和減少活化小膠質細胞的數量，產生抗炎作用[11，18-19］。此外，運動還可以上調大腦PGC-1α/FNDC5/BDNF 通路并參與對抗Aβ 誘導的學習和記憶障礙[20］。因此，FNDC5 缺乏是肌少癥影響大腦認知的關鍵過程，而運動和外周給藥可能是減緩這種變化的治療方案。但是，目前尚不清楚鳶尾素是否可以通過特異性受體直接作用于神經元和小膠質細胞。

類似于FNDC5，CTSB 也可以對認知產生重要作用。人體肌細胞分泌的CTSB 水平的變化與海馬依賴性記憶功能存在聯系；在動物模型中，跑步可以增加小鼠腓腸肌和血漿CTSB 水平；而將重組CTSB 注入海馬祖細胞，24 h后可使雙皮質素和BDNF的表達增加，后者對神經元遷移、突觸可塑性和細胞存活至關重要；CTSB敲除小鼠的齒狀顆粒細胞功能和海馬P11 蛋白水平會受損，CTSB 的抑制或丟失還會導致特定的溶酶體功能障礙，繼而導致細胞內膽固醇轉運蛋白功能障礙和關鍵AD 蛋白囊泡運輸的異常，最終導致APP的Aβ生成切割增加[21-22］。因此，CTSB是介導運動對認知影響的另一重要介質，未來的研究還需要探索其對認知不同領域的影響。

2.3 生長激素（growth hormone， GH）/IGF-1 軸是神經穩態的關鍵組成部分 IGF-1 是GH 的中心軸，主要在肝臟和肌肉中產生，可響應GH 并調節生長，葡萄糖攝取和蛋白質代謝。IGF-1 的循環水平與年齡相關性認知功能下降有關，是整個生命周期中神經元生長，存活和功能的重要介質[23］，大腦中許多關鍵細胞過程都受到IGF-1神經營養和調節作用的影響。IGF-1 的全身注射可使其穿過BBB 從血液攝取到大腦特定區域，誘導海馬體c-fos和BDNF基因表達，促進齒狀回更快的神經分化、成熟和整合，產生與運動類似的效果[24-25］。但隨著年齡的增長和肌肉質量的下降，IGF-1 水平會逐漸下降[11］，并可觀察到與生活質量（quality of life， QOL）相關的幾個維度的減少，而在循環GH病理性下降的患者中，激素的外源性補償已被觀察到可以抵消這些QOL 殘疾[26］。因此，GH/IGF-1 軸可能會成為修復認知功能的關鍵靶標，刺激神經細胞攝取血源性IGF-1也可能是AD治療的重要策略。

2.4 其他潛力肌因子GDF-15、FGF-21和LIF 越來越多聯絡肌肉與大腦認知功能的肌因子正在被發現。例如，由線粒體功能障礙誘導產生的GDF-15 可增強海馬神經發生和神經元分化[11，27］；血漿FGF-21可以在人腦脊液和嚙齒動物的腦組織中檢測到，它可通過調控蛋白磷酸酶2A/絲裂素活化蛋白激酶/缺氧誘導因子1α 通路抑制Aβ 誘導的異常神經元凋亡、tau 蛋白過度磷酸化和氧化應激損傷[28］；LIF 通過蛋白激酶B/細胞外信號調節激酶介導的c-fos基因表達來預防Aβ 的神經毒性[29］，但作用時間短，如果這個問題被攻克，LIF也有望成為新的AD治療靶點。

3 APP/Aβ/tau蛋白的周圍沉積

研究顯示，與AD 相關的Aβ 和APP 在人類和一些動物模型的脊髓和骨骼肌中也可以檢測到[13］。基于[18F］-florbetapir PET 的研究認為Aβ負荷解釋了步速變化的9%[8］。這些證據趨于表明周圍神經沉積的AD 病理學反過來會加劇肌少癥的風險，以下基于AD小鼠模型提供了幾點證據。

3.1 三重轉基因AD（triple-transgenic AD， 3xTgAD）小鼠模型導致運動缺陷的多種機制 3xTgAD 小鼠模型是通過將APP、tau和早老素1（presenilin-1，PS1）三個突變基因插入小鼠而創建[30］。3xTgAD 小鼠骨骼肌的生化功能表現為過氧化氫酶活性降低和線粒體膜脂肪酸組成的改變[31］。在老年雌性3xTgAD 小鼠的脊髓和腓腸肌中均可觀察到顯著的APP、Aβ 和tau 蛋白沉積。與野生型小鼠相比，這種小鼠的神經肌肉接頭（neuromuscular junction， NMJ）功能顯著降低，并出現顯著的碎裂和去神經支配，繼而表現為腓腸肌和股四頭肌肌肉質量受損[13］。NMJ的惡化也會導致磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白軸的不平衡[32］，這與肌肉蛋白質的合成和生長是相關的。由于腓腸肌中的Aβ水平是通過ELISA 以人類特異性方式測量的，因此其在肌肉中的積累更可能來自AD 小鼠而非肌源性APP。

3.2 Tg2576 小鼠是研究AD 伴隨肌少癥的有效模型 Tg2576小鼠模型主要表達Aβ以模擬AD的家族性病例[33］。先前的一項報告顯示，Tg2576 小鼠在脊髓中表現出高水平的Aβ 積累；它的步幅比非轉基因組更短更窄，并增加脂質過氧化水平和降低線粒體代謝活性[34］。而與野生型小鼠相比，Aβ 累積的小鼠會出現膽堿能神經支配減少、肌肉突觸面積變小和乙酰膽堿轉移酶受損[35］，這提示AD 中的肌少癥可能起源于Aβ 介導的膽堿能丟失，增強膽堿能傳遞的乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase， AChE）抑制劑是否可以減輕AD 的肌少癥癥狀是個重要的問題，目前很少有研究直接調查接受AChE抑制劑治療的AD患者的運動癥狀，靶向膽堿能系統可能有助于治療肌少癥和伴隨AD臨床進展的其他肌肉病變。

3.3APP/PS1小鼠過表達APP開辟腦-肌串擾的新途徑APP/PS1轉基因AD 小鼠模型可以過表達APP和PS1基因，并表現出神經元內Aβ42水平升高[36］。Wirths 等[37］利用APP/PS1小鼠觀察到小鼠脊髓Aβ 沉積表現出與腦Aβ 沉積相同的特征和形態，并會導致軸突變性。最新的研究顯示，骨骼肌中APP的過表達既可促進肌肉減少樣缺陷，又能導致AD 相關海馬炎癥、成人海馬神經發生、BBB 損傷及抑郁樣行為，進一步研究表明骨骼肌APP基因表達會誘導衰老相關分泌表型的表達，其中包括炎癥細胞因子和趨化因子，還有一些生長因子減少如BDNF[38］，這揭示了AD 與肌少癥的聯系，這為探索AD 進展過程中肌肉和腦細胞之間的相互作用開辟了新的途徑，但APP基因如何誘導衰老基因表型的表達以及靶向干預這一過程是否產生認知益處仍有待探索。

3.4 Cu/Zn 超氧化物歧化酶（Cu/Zn superoxide dismutase； superoxide dismutase 1，SOD1）突變小鼠對肌肉和認知的雙重損傷 SOD1是AD 患者大腦氧化損傷的主要靶標之一，細胞內Aβ 與SOD1 相互作用可降低SOD1活性和增加Aβ 聚集，SOD1基因敲除小鼠會造成骨骼肌減少30%肌肉質量和36%力產生[39-40］。去神經支配可誘發肌纖維內的APP 上調并可導致癥狀性SOD1突變小鼠的II 型肌纖維萎縮；APP基因敲除顯著改善SOD1突變小鼠NMJ功能、運動功能和肌肉收縮能力[41］。但是Deepa 等[42］檢測到從運動神經元中去除SOD1基因需要幾個月的時間才能導致NMJ 破壞，于是提出了“兩次打擊”假說。因此，這是一個連環的過程，突觸前Aβ 沉積會惡化NMJ功能和降低SOD1酶活性，導致去神經支配和肌纖維萎縮，去神經支配又會上調APP 的表達，促進肌肉減少樣損害和進一步惡化AD；反過來SOD1 酶活性降低也會加劇NMJ 惡化和Aβ 沉積，導致惡性循環。

對上述肌因子和AD 病理學介導肌-腦串擾方面的機制見圖1。

Figure 1. Schematic representation of the mechanism by which Alzheimer disease and sarcopenia contribute to each other's pathological development. FNDC5： fibronectin type-III domain-containing protein 5； IGF-1： insulin-like growth factor 1； CTSB：cathepsin B； BDNF： brain-derived neurotrophic factor； TrkB： tropomyosin-related kinase B； Aβ： amyloid β-protein；JAK2： Janus kinase 2； STAT3： signal tranducer and activator of transcription 3； C/EBPβ： CCAAT/enhancer binding protein beta； PP2A： protein phosphatase 2A； MAPKs： mitogen-activated protein kinases； HIF-1α： hypoxia-inducible factor-1α； FGF-21： fibroblast growth factor-21； LIF： leukemia inhibitory factor； GDF-15： growth differentiation factor-15；APP： amyloid precursor protein； PI3K： phosphatidylinositiol 3-kinase； AKT： protein kinase B； mTOR： mammalian target of rapamycin； NMJ： neuromuscular junction； SOD1： superoxide dismutase 1 （Cu/Zn superoxide dismutase）.圖1 阿爾茨海默病與肌肉減少癥相互促進病理發展作用機制示意圖

4 肌少癥與AD的其他共同風險因素

炎癥、氧化應激、營養不良、缺乏運動和荷爾蒙失調可能直接或間接導致個體骨骼肌質量降低，并可能導致認知障礙的發展。表1 總結了可能在肌少癥與AD 中發揮作用的共同危險因素及作用機制[42-53］。

表1 肌肉減少癥與阿爾茨海默病可能的危險因素及作用機制Table 1. Possible risk factors and mechanisms of sarcopenia and Alzheimer disease

5 肌肉和認知訓練互相改善的潛力

運動特別是阻力運動，可以改善人體肌肉力量和功能，通過增加肌肉衍生的肌因子（如CTSB 和FNDC5）可以促進BDNF 表達和神經發生；此外，運動也能有效改善認知，減輕虛弱老年人的炎癥和Aβ毒性[54-55］。不可否認，運動在保持健康的身體衰老方面起著至關重要的作用。然而，需要衡量運動參數如運動頻率、強度、持續時間和方式的個體化差異，通過完善運動處方實現安全有效的神經肌肉功能改善。報告顯示，相比計算機化認知訓練，為期6 個月、每周2～3 d的漸進性阻力訓練明顯改善了整體認知功能[56］。而與低強度或高強度相比，涉及主要身體部位的中等強度阻力運動似乎更好[57］。因此，目前的證據支持肌肉訓練作為預防與治療年齡或疾病相關的認知能力下降的輔助療法。

除了缺乏運動，營養不良在老年人中亦非常普遍。老年人應該增加蛋白質的攝入量，以抵抗肌肉損失和滿足生理需求。研究顯示，在習慣性飲食中添加乳蛋白可改善骨骼肌質量并降低肌少癥的風險，但乳制品在認知功能下降的研究存在爭議。而食用富含亮氨酸和乳清蛋白的營養配方能顯著改善肌少癥老年人的認知終點和護理成本[58-59］。因此，通過改善肌少癥人群營養狀況對于預防認知功能下降可能是一種可行且經濟的方案。

此外，有證據顯示計算機化認知訓練對輕度認知障礙（mild cognitive impairment， MCI）患者的整體認知、特定認知領域和社會心理功能有效[60］，而認知訓練聯合身體活動可以顯著增強MCI 患者的平衡和機動性，但對步速和生活質量的改善作用缺乏證據支持。然而，隨機對照試驗顯示，12周的身體認知雙任務訓練可有效促進認知正常老年女性的平衡、步態表現、下肢力量和認知功能[61-62］。患有MCI的人不僅會經歷認知困難，還會在執行有關運動功能和認知能力的雙重任務時受到損害。因此，認知訓練在改善認知功能的同時還可能對肌肉質量及力量產生積極影響，開發具有改善運動功能潛力的不同智能培訓系統非常重要，應進行大規模試驗以調查此類培訓的有效性。

6 小結與展望

綜上所述，肌少癥和AD 之間相互促進病理發展、惡化臨床和病理損傷，而肌因子和淀粉樣蛋白可能在其中起重要作用。確定肌少癥的血液生物標志物對于預防癡呆是個新的方向，而識別癡呆患者肌少癥的特征性危險因素和NMJ 相關標志物，也為預防AD 患者的肌肉無力提供新的線索。此外，體育鍛煉和營養改善在管理老年人肌少癥和認知障礙方面顯示出希望，但缺乏有效的藥物治療選擇，仍需要更多的生物學研究以闡明肌-腦軸中涉及的分子機制，進而為相關治療藥物的開發提供潛在靶點。