康柏西普聯合止血祛瘀明目片治療DME的臨床觀察

崔文軒，陶遠，王紅，楊夢瑤，司明威

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病導致的視網膜微血管損害所引起一種慢性進行性疾病，是常見的糖尿病慢性并發癥之一。近年來我國DR 的發病率逐年增長，目前糖尿病患者中DR 的患病率已達20.86%[1]。糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是造成DR 患者視力下降的重要原因，DME 的發病是一個緩慢的過程，其發病涉及多因素、多機制互相影響。其危險因素包括糖尿病嚴重程度、糖化血紅蛋白水平、高血壓、高膽固醇血癥、阻塞性睡眠呼吸暫停等[2]。DME 患者血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達水平明顯較高，可損傷毛細血管內皮細胞，增加血管通透性，誘導炎癥和水腫發生，破壞血-視網膜屏障，因此，抗VEGF已成為臨床有效治療靶點[3]。康柏西普是我國常用的抗VEGF 類生物制劑，可特異性地與VEGF 受體結合，抑制血管內皮細胞的增殖和新生血管的形成，其安全性和有效性已經在臨床試驗中得到了驗證[4]。近年來臨床采用中西醫結合治療DR 取得了較好的療效[5]。止血祛瘀明目片是由丹參、三七、地黃等組成的一種中藥制劑，主要用于瘀血傷絡，陰虛內熱證所致的眼底出血等癥，療效顯著[6]。但目前止血祛瘀明目片對DR以及其合并DME確切療效的臨床研究較少，因此本研究選取DME 患者為研究對象，觀察康柏西普聯合止血祛瘀明目片的臨床效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2020年12月—2022年1月在山東大學齊魯醫院收治的DME 患者200 例（200 只眼），因失訪脫落9 例，最終納入191 例（191 只眼），隨機分為對照組和治療組。其中對照組95 例（95 只眼），男性47 例（47 只眼），女性48 例（48 只眼），平均年齡（65.25±5.13）歲；治療組96 例（96 只眼），男性46 例（46 只眼），女性50 例（50 只眼），平均年齡（64.66±4.99）歲。2 組患者的一般臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究遵守《赫爾辛基宣言》并經山東大學齊魯醫院倫理委員會批準通過（倫理批件號：2020074）。

1.2 診斷標準

（1）有糖尿病病史，散瞳后經眼科檢查確診為DR；（2）癥狀表現為早期眼部有輕度視物模糊自覺癥狀，隨病情進展可有不同程度視力減退，眼前黑影飄動或視物變形；（3）光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）上表現為黃斑區視網膜水腫增厚，即距離黃斑中心500 μm范圍內視網膜增厚，或黃斑中心500 μm內有硬性滲出伴鄰近視網膜增厚，或視網膜增厚至少1 個視盤范圍其任意部分在黃斑中心1個視盤范圍內[7]。

1.3 納入標準

（1）經內科診斷為2 型糖尿病，血糖控制良好者；（2）經過眼底鏡、眼底照相、OCT、熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）檢查確診為有臨床意義的DME 患者，（3）年齡 35～75 歲；（4）同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

（1）屈光介質嚴重混濁，眼底圖像評價難以進行者；（2）3 個月內曾接受過視網膜光凝、玻璃體腔注射抗VEGF 藥物或糖皮質激素等眼底治療者；（3）重度心肺功能不全、肝腎功能不全者；（4）未能按醫囑進行隨訪及按需治療者。

1.5 治療方法

對照組予玻璃體腔內注射康柏西普注射液（成都康弘生物科技有限公司，國藥準字S20130012），手術前，患眼局部應用氧氟沙星滴眼液（中國參天制藥有限公司，國藥準字H20113438），每日4～5 次，共使用2 d。術中患者取仰臥位，應用鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，常規消毒、鋪巾，開瞼器開瞼，5%聚維酮碘溶液充分消毒結膜囊后用生理鹽水沖凈；囑患者向鼻下方注視，用25 G 針頭在顳上方角膜緣后4 mm處進針，將0.5 mg康柏西普注射液（溶于0.05 mL 溶液中）注入玻璃體腔內，無菌棉簽壓迫穿刺口，指測眼壓正常，妥布霉素地塞米松眼膏（西班牙SIEGFRIED EL MASNOU 公司，國藥準字HJ20181126）涂眼后，無菌紗布包眼；隔日打開敷料，予氧氟沙星滴眼液點眼，每日4次；妥布霉素地塞米松眼膏點眼，睡前1 次，共使用7 d。每個月進行1 次玻璃體腔注藥術，連續3 次后依照按需治療的方案，即3+PRN（pro re nata，PRN），共觀察12 個月。

治療組抗VEGF 治療同對照組，同時予止血祛瘀明目片（陜西摩美得氣血和制藥有限公司，國藥準字 Z20025316）口服，每次1.5 g，每日3 次，共口服12個月。

1.6 觀察指標及檢查方法

記錄患者的注射次數，并分別于治療前和治療后1、3、6、9、12 個月時測量患者最佳矯正視力（best corrected vision，BCVA）、黃斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）、硬性滲出（hard exudates，HE）、微血管瘤（microaneurysms，MAs）數量及眼底視網膜出血（retinal hemorrhage，RH）面積的數據。

1.6.1 BCVA 采用標準對數視力表檢查患者治療前后BCVA，以LogMAR 形式記錄（LogMAR=5-五分記錄法）。

1.6.2 MAs 數量、HE 面積、RH 面積 散瞳后行眼底照相（德國蔡司公司，VISUCAM 224）及熒光素眼底血管造影（德國海德堡公司，SPECTRALIS HRA）檢查，人工手動標注視盤至黃斑顳側3個視盤直徑，上、下血管弓以內視網膜的MAs 數量、HE 及RH，使用內置的處理工具獲得HE及RH面積。

1.6.3 CMT 使用OCT 掃描儀（德國蔡司公司，CIRRUS HD-OCT 5000）獲取患者OCT 圖像，并使用內置的圖像處理軟件獲得CMT 數據。所有結果均由同一名眼底眼科醫生標注并計算。

1.7 安全性及不良事件評估

安全：無不良事件發生；輕度：輕度不適，受試者可以耐受不影響治療，不需要特殊處理；中度：中度不適，影響受試者健康，需要特殊處理后方可繼續用藥；重度：嚴重不適，需緊急處理，終止試驗。

1.8 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計分析軟件。計量資料符合正態分布以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗。計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。當P＜0.05時，認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 BCVA

2 組治療前BCVA 比較（表1），差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后2組各治療時間點的BCVA均較治療前改善（對照組：t1個月=11.668、t3個月=12.688、t6個月=12.496、t9個月=12.246、t12個月=13.125，均P=0.000；t1個月=10.590、t3個月=12.922、t6個月=11.691、t9個月=13.352、t12個月=12.579，均P=0.000），但同一時間點2組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表1 2組患者治療前后BCVA比較（±s）

表1 2組患者治療前后BCVA比較（±s）

注：*與同組治療前比較，P＜0.05；BCVA 最佳矯正視力。

BCVA（LogMAR）組別治療后治療前0.71±0.16 0.70±0.15 0.602 0.548 12個月0.44±0.13*0.43±0.14*0.121 0.904對照組（n=95）治療組（n=96）t值P值1個月0.48±0.11*0.48±0.13*0.004 0.996 3個月0.44±0.14*0.43±0.13*0.115 0.908 6個月0.45±0.13*0.47±0.11*1.327 0.186 9個月0.47±0.11*0.45±0.11*1.756 0.081

2.2 CMT

2 組治療前CMT 比較（表2），差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后2 組各時間點CMT 均較治療前改善（對照組：t1個月=29.301、t3個月=30.268、t6個月=32.781、t9個月=31.627、t12個月=32.379，均P=0.000；治療組：t1個月=26.602、t3個月=27.765、t6個月=27.919、t9個月=28.859、t12個月=26.593，均P=0.000），但同一時間點2 組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表2 2組患者治療前后CMT比較（±s，μm）

表2 2組患者治療前后CMT比較（±s，μm）

注：*與同組治療前比較，P＜0.05；CMT 黃斑中心凹厚度。

組別CMT治療前治療后12個月290.83±31.77*293.30±38.35*0.484 0.630 3個月293.49±35.62*295.29±33.23*0.360 0.719對照組（n=95）治療組（n=96）t值P值454.12±37.50 453.30±44.77 0.137 0.891 1個月301.62±34.16*303.70±32.12*0.434 0.665 6個月290.79±30.85*292.30±34.46*0.320 0.749 9個月292.84±32.62*289.71±32.86*0.660 0.510

2.3 MAs

2 組治療前MAs 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后2 組各治療時間點MAs 數量均較治療前減少（對照組：t1個月=6.089、t3個月=14.099、t6個月=12.171、t9個月=14.839、t12個月=15.536，均P=0.000；治療組：t1個月=7.521、t3個月=16.310、t6個月=16.650、t9個月=16.894、t12個月=16.468，均P=0.000）。2 組間比較（表3），治療6個月后治療組MAs數量少于對照組，差異有統計學意義（t=2.186，P=0.030）。余組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表3 2組患者治療前后MAs比較（±s）

表3 2組患者治療前后MAs比較（±s）

注：* 與同組治療前比較，P＜0.05；# 與對照組比較，P＜0.05；MAs 微血管瘤。

MAs數量組別治療后治療前115.39±29.31 123.26±30.03 1.832 0.069 12個月54.43±21.51*54.37±27.93*0.016 0.987 6個月66.06±24.19*58.86±21.28*#2.185 0.030 1個月88.63±27.62*91.51±28.97*0.702 0.484 9個月54.35±26.63*57.94±24.31*0.973 0.332 3個月60.48±24.75*62.54±23.71*0.590 0.556對照組（n=95）治療組（n=96）t值P值

2.4 HE和RH面積

2 組治療前HE 及RH 面積比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后12 個月2 組HE（χ2對照組=15.656、χ2治療組=34.173，均P=0.000）及RH 面積（χ2對照組=22.579、χ2治療組=52.191，均P=0.000）均較治療前減少，差異均有統計學意義。2組間比較，治療后12 個月治療組HE 面積及RH 吸收情況優于對照組（χ2HE=7.343，P=0.025；χ2RH=7.353，P=0.025），差異均有統計學意義（表4、表5）。

表4 2組治療前后HE面積變化比較［例數（%）］

表5 2組治療前后RH面積變化比較［例數（%）］

2.5 注射次數比較

治療期間，對照組平均注射次數（6.36±1.04）次優于治療組（4.92±1.08）次，差異有統計學意義（t=9.377，P=0.000）。

2.6 安全性評價

對照組和治療組患者在用藥和觀察過程中均未出現任何嚴重不良反應和不良事件，治療前后肝、腎功能及血、尿、便常規及心電圖檢查均未出現明顯異常。

3 討論

中醫學防治DR 的歷史悠久，在辨證論治理論與治未病思想指導下，對DR 治療具有獨特優勢，尤其在疾病早期干預，可有效延緩病程進展。DR 歸于中醫學“消渴目病”“暴盲”“視瞻昏渺”等范疇，其病機可概括為“氣陰兩虛為本，目絡瘀阻為標”，治療當以益氣養陰、滋補肝腎治其本，活血化瘀、疏通目絡治其標[8-9]。目前現代醫學[10]對DME 的一線治療方法仍是抗VEGF 治療，究其原因，VEGF 異常增加是導致血管滲漏、黃斑水腫和血-視網膜屏障破壞的重要介質，研究[11]證明DR 出血面積與VEGF 水平呈正相關。

止血祛瘀明目片，以地黃益氣養陰，墨旱蓮滋肝補腎，丹參涼血化瘀，共為君藥。臣藥中，黃芩、夏枯草，滋陰降火，能清解目絡瘀熱；女貞子助墨旱蓮補益肝腎，兼可明目；三七助丹參化瘀通絡，并能止血，防止血溢目絡。佐以牡丹皮、赤芍、毛冬青和茺蔚子，配合君臣，清熱涼血散瘀。使藥則少用大黃，引瘀熱下行，使邪有出路。

已有研究提示止血祛瘀明目片在其他視網膜血管疾病，如RVO 中可改善視網膜血管閉塞及缺血情況，如韓治華等[12]發現，止血祛瘀明目片在擴張血管、增加血流量、改善微循環等方面發揮作用。此外，在改善瘀血傷絡，陰虛內熱證的中醫證候方面，止血祛瘀明目片表現出了更好的治療趨勢。但止血祛瘀明目片如何在DR 中發揮作用目前尚不清楚。

本研究旨在研究止血祛瘀明目片是否可以提高康柏西普治療DME 的臨床療效。結果顯示，2 組患者的BCVA、CMT、MAs、HE 及眼底出血面積均較治療前顯著改善，康柏西普聯合止血祛瘀明目片可更好地促進眼底硬性滲出和出血的吸收，特別是在面積較大的情況下。且止血祛瘀明目片在促進眼底硬性滲出和出血的吸收中表現出良好療效，探究其機制，DM 與高血脂、血液流變學異常常同時存在,三者之間彼此影響,互相加重[13]。病理學檢查[14]發現，硬性滲出為大量蛋白質和脂類沉積物。膽固醇、低密度脂蛋白長期增高、紅細胞變形能力下降、血液粘滯度增高可能是引起或增加糖尿病硬性滲出的危險因素[15-17]。止血祛瘀明目片包括丹參、三七、赤芍、大黃等多種藥物，其中丹參含量最高，該藥甘平微苦，主入手少陰心經與足厥陰肝經，善能行血逐瘀、通經活脈。現代藥理研究[17-19]表明，丹參具有舒張毛細血管、改善微循環的作用，并可以調節血脂、血糖，降低血小板及紅細胞聚集性，降低血液黏度，改善血液流變性，清除自由基，表現出較強的抗炎活性，因此推測丹參在減少硬性滲出中起了關鍵作用。三七能行瘀血而斂新血，可在減輕眼底瘀血病變的同時防止繼發出血，其主要活性成分三七總皂基有抗自由基、抑制血小板聚集作用，研究[20-21]發現三七可以顯著降低視網膜中炎性因子及VEGF 的含量，通過改善局部缺氧環境來預防視網膜微血管疾病的發生。此外，赤芍的活性成分通過減少炎性因子、激活相應凝血因子來達到清熱涼血散瘀的功效[22]。大黃能縮短凝血的時間，降低毛細血管的通透性，促進血小板生成，從而促進血液凝固止血[23]。諸藥合用，共同起到化瘀止血通絡明目的作用。

本研究存在一定的局限性。研究數據來自單中心，樣本量較小且具有一定的區域局限性，因此統計結果與實際情況可能存在一定的誤差。DME是一種慢性疾病，需要長時間的治療，止血祛瘀明目片聯合抗VEGF 治療的遠期療效及具體發揮作用的分子機制仍需要進一步的實驗研究來證實。MA數量、HE 和出血面積均為人工手動標注計算，因此存在一定誤差。

綜上所述，在抗VEGF 的基礎上聯合止血祛瘀明目片可以達到減少黃斑水腫、硬性滲出和眼底出血面積、改善DR患者視力的功效。