止敏方口服聯合霧化治療過敏性結膜炎濕熱夾風證的臨床研究

龔佳怡，周苾文，姚菊英，秦燕

過敏性結膜炎（allergic conjunctivitis，AC）是因過敏原刺激而致結膜產生超敏反應的一類疾病。因過敏原大多難以查明或查明后也難以避免，反復發病，根治較難。全球發病率約15%～40%[1]，為眼科常見病、多發病。根據發病機制及臨床表現，分為非增殖性AC（包括季節性AC 和常年性AC）和增殖性AC（包括春季角結膜炎、特應性角結膜炎和巨乳頭性結膜炎）。前者以Ⅰ型超敏反應為主，缺乏或極少有炎性細胞及結膜增生性病變，表現為結膜充血、水腫為主，一般不伴結膜乳頭；后者Ⅰ、Ⅳ型超敏反應共存，多有炎性細胞及結膜增生性病變，常伴結膜乳頭，病變累及角膜。西醫治療主要有局部點抗過敏眼藥、脫敏、冷凍和手術療法。部分患者療效有限且日久則易出現毒副作用，遠期療效欠佳。前期研究[2]已證明消敏方霧化聯合口服治療濕熱夾風證AC 有效，但是聯合還是單一療法起效未明。故本研究用止敏方（消敏方改良）通過噴射霧化器治療（規范霧化制劑和流程）濕熱夾風證AC 患者，報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2021年1月—2021年12月蘇州市中醫醫院眼科診治的濕熱夾風證AC患者90例（180只眼），隨機分成聯合組、霧化組和對照組，每組30例（60只眼）。聯合組男性11 例（22 只眼），女性19 例（38 只眼），平均年齡（33.83±16.02）歲；霧化組男性14 例（28 只眼），女性16 例（32 只眼），平均年齡（35.17±16.20）歲；對照組男性15 例（30 只眼），女性15 例（30 只眼），平均年齡（31.30±13.34）歲。3 組患者性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究已通過蘇州市中醫醫院倫理委員會批準（倫理審批號：2021-031），已獲得患者知情同意。

1.2 診斷標準

1.2.1 AC 診斷標準 （1）癥狀：眼癢，可伴異物感、結膜囊白色黏液性分泌物增多；（2）體征：結膜充血（可伴結膜水腫）、結膜乳頭、角膜特異性病變（如角膜緣Horner-Trantas 結節、盾形潰瘍），滿足至少1項即可診斷[3]。

1.2.2 濕熱夾風證 （1）眼癢，眵淚膠粘，白睛黃濁；（2）舌紅，苔黃膩，脈數[4]。

1.3 納入標準

（1）符合AC 診斷；（2）符合濕熱夾風證；（3）年齡7～70 歲；（4）知情同意，自愿參與且堅持本治療方案。

1.4 排除標準

（1）合并其他眼病（如其他角結膜炎、淚道疾病、青光眼、葡萄膜炎、視網膜病變等）；（2）6 個月內行眼部手術；（3）治療期配帶角膜鏡；（4）藥物過敏，治療1周前或治療期合并其他或同類治療；（5）肝腎功能異常及其他不能配合者。

1.5 治療方法

聯合組：予止敏方口服聯合止敏方霧化。止敏方組成為荊芥、防風、苦參、地膚子、川芎、白術各10 g，蟬蛻6 g，每日口服1 劑，分2 次早晚溫服。霧化劑制備：中藥放入煎藥機，根據加水量公式（440×貼數+藥材重量×1.4+200）mL 加純化水浸泡40 min；蒸汽壓力0.1 MPa、120 ℃高溫煎煮30 min，重復2 次，擠壓出藥液；2 次藥液合并，20 目不銹鋼篩初濾，除去藥渣，于4 ℃冰箱靜置12 h（利于細小顆粒沉淀），100 目不銹鋼篩二次過濾，除去沉淀；將藥液放入煎藥機，常壓濃縮成100 mL，濃度為0.66 g/mL，抽真空，耐高溫復合膜塑封包裝，4℃冰箱冷藏保存。開封后24 h 內用完。霧化時取10 mL藥液放入霧化器（江蘇魚躍醫療設備有限公司，403D），噴嘴距眼10 cm 處，雙眼自然睜開，交替霧化。噴霧pH 值5.22～5.55，溫度6～8 ℃，顆粒中位粒徑3.9 μm，霧化量0.2 mL/min。霧化在固定治療室進行，室溫25 ℃，濕度50%。每次治療30 min，每日1次，共治療14 d。

霧化組：予止敏方霧化，霧化方法同聯合組。每次治療30 min，每日1次，共治療14 d。

對照組：予鹽酸氮卓斯汀滴眼液(廣東眾生藥業股份有限公司，H20080663)點眼，每次1 滴，每日3 次，共治療14 d。

3 組治療期間均接受健康宣教，包括盡量避免過敏原及各種刺激（外出佩戴太陽鏡、不要揉眼等），注意眼部清潔，忌食辛辣肥甘之品[5]。

1.6 觀察指標

1.6.1 癥狀 問卷調查4 項（表1）。主癥（眼癢）及次癥(異物感、流淚、畏光)每項均分為無、輕、中、重4級，每級對應的分值主癥為0、3、6、9分，次癥為0、1、2、3分[6]。

表1 癥狀評分標準

1.6.2 體征 裂隙燈檢查8項（表2）。主癥（結膜充血）及次癥(分泌物、結膜水腫、球周水腫、瞼結膜乳頭、瞼結膜濾泡、角膜緣改變和角膜上皮改變)每項均分為無、輕、中、重4級，每級對應的分值主癥為0、3、6、9分，次癥為0、1、2、3分[6]。

表2 體征評分標準

1.6.3 淚液免疫球蛋白E 抗體 內徑0.3 mm 毛細管避免觸碰角膜，收集患者下瞼穹窿處淚液30 μL，置入Eppendorf 管，酶聯免疫吸附法（上海遠慕生物科技有限公司試劑盒，96t/48t）檢測淚液免疫球蛋白E（Immunoglobulin E，IgE）。

1.7 臨床療效

療效指數（n）=[（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分]×100%。顯效：癥狀體征顯著改善，n≥66%；有效：癥狀體征有所改善，33%≤n＜66%；無效：癥狀體征改善不明顯，n＜33%[4]。總積分=癥狀積分+體征積分，總有效率=（顯效+有效）例數/治療總數×100%。

1.8 復發率

門診隨訪各組的復發情況，評估長期療效。復發例數包括治療結束后3個月內[7]，評定為符合診斷標準且療效指數（n）＜33%的患者。復發率=（復發例數/治療總數）×100%。

1.9 統計學方法

采用SPSS 18.0 統計軟件進行分析。計量資料符合正態分布用均數±標準差（±s）表示，符合方差齊性采用方差分析（ANOVA）進行多組變量間的相互比較，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗。計數資料以率（%）表示，采用卡方檢驗。等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組癥狀積分比較

3 組治療前癥狀積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后3 組癥狀積分均較治療前降低（表3），差異均有統計學意義（t聯合組=-18.199、t霧化組=-15.715、t對照組=-13.739，均P=0.000）。治療后3 組間比較，差異有統計學意義（F=8.594，P=0.000）。與對照組比較，聯合組和霧化組癥狀積分均較低，差異均有統計學意義（t聯合組=-3.640，P=0.000；t霧化組=-3.156，P=0.002），聯合組與霧化組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 3組患者治療前后癥狀、體征積分比較（±s，分，n=60）

表3 3組患者治療前后癥狀、體征積分比較（±s，分，n=60）

注：* 與同組治療前比較，P＜0.05；# 與對照組比較，P＜0.05。

組別聯合組霧化組對照組F值P值癥狀積分治療前12.97±3.11 12.50±3.94 12.03±3.57 1.032 0.358治療后4.47±2.91*#4.90±3.02*#7.70±3.89*16.959 0.000治療后3.33±2.77*#3.63±2.71*#5.47±3.60*8.594 0.000體征積分治療前17.37±4.55 17.27±3.92 16.43±5.42 0.722 0.487

2.2 3組體征積分比較

3 組治療前體征積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后3 組體征積分均較治療前降低（表3），差異均有統計學意義（t聯合組=-18.887、t霧化組=-17.742、t對照組=-15.556，均P=0.000）。治療后3 組間比較，差異有統計學意義（F=16.959，P=0.000）。與對照組比較，聯合組和霧化組體征積分均較低，差異均有統計學意義（t聯合組=-5.157、t霧化組=-4.409，均P=0.000），聯合組與霧化組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 3組淚液IgE抗體比較

3組治療前淚液IgE 抗體比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后3組IgE 抗體指標均較治療前降低，差異均有統計學意義（t聯合組=-48.276、t霧化組=-38.164、t對照組=-34.129，均P=0.000）。治療后3 組間比較（表4），差異有統計學意義（F=1,937.535，P=0.000）。與對照組比較，聯合組和霧化組均較低，差異均有統計學意義（t聯合組=-56.682、t霧化組=-21.667，均P=0.000），聯合組低于霧化組，差異有統計學意義（t=-49.470，P=0.000）。

表4 3組患者治療前后淚液IgE抗體指標比較（±s，mg/L，n=60）

表4 3組患者治療前后淚液IgE抗體指標比較（±s，mg/L，n=60）

注：* 與同組治療前比較，P＜0.05；# 與對照組比較，P＜0.05；Δ與霧化組比較，P＜0.05。

組別聯合組霧化組對照組F值P值IgE抗體治療后0.05±0.01*#Δ 0.16±0.01*#0.23±0.02*1，937.535 0.000治療前0.40±0.06 0.39±0.05 0.41±0.04 1.224 0.296

2.4 3組臨床療效比較

3 組臨床療效比較，療效等級差異有統計學意義（Z=14.887，P=0.001）。霧化組顯效和有效比例更高（Z霧化組=16.483，P=0.024；Z對照組=23.267，P=0.001），差異均有統計學意義（表5），霧化組和對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.5 3組復發率比較

復發例數為聯合組3 例（10.00%）、霧化組11 例（36.67%）、對照組21 例（70.00%）。3 組復發率比較，差異有統計學意義（χ2=22.816，P=0.000）。與對照組比較，聯合組和霧化組均較低（χ2聯合組=22.500，P=0.000；χ2霧化組=6.696，P=0.010）；聯合組低于霧化組，差異均有統計學意義（χ2=5.963，P=0.015）。

3 討論

AC病因病機復雜，發病多與遺傳、體質、環境等因素相關。Ⅰ型超敏反應是由IgE 介導的速發性變態反應。致敏原與肥大細胞表面的IgE 受體結合，激活肥大細胞脫顆粒，釋放組胺、白三烯、前列腺素D2、細胞因子等，進而收縮平滑肌、擴張毛細血管、增強通透性、增加腺體分泌，引發AC 各種癥狀和體征。T 細胞介導IV 型遲發性變態反應，不僅釋放炎癥介質，同時侵犯浸潤眼表組織，造成損傷[8]。據報道[9]結膜刮片嗜酸性粒細胞檢查或血清IgE 陰性并不能排除AC 診斷，但AC 患者淚液中IgE 均有明顯升高。故淚液IgE 抗體作為實驗室客觀依據，更能反映眼部過敏情況。雙效藥物是治療AC 的首選基礎藥物[3]，有同時穩定肥大細胞細胞膜和拮抗組胺的雙重作用，降低T淋巴細胞和嗜酸粒細胞活化，有利于減輕急性發作期和緩解間歇期的炎性反應。起效快速、療效明顯，但藥效欠久且有灼痛、流淚等不良反應。

中醫對于AC 這一大概念尚無統一病名，歸屬于“睊目”“眼癢極難忍外障”“時復證”“癢若蟲行證”等范疇。《張氏醫通·七竅門》[10]曰：“乃癢不可忍，非若時常之小癢，皆有癢極之患”，概括出奇癢為本病最突出的臨床特征。江浙一帶多濕且嗜甜，故濕熱夾風證最為常見。平素稟賦不足、起居不慎，致脾胃虛弱，水濕內停，郁而化熱；脾失健運，中氣不足使肺衛不固，風邪外侵，上客于目。脾肺風濕熱相搏于胞瞼、白睛，風盛則癢（風邪善行而數變，往來于腠理之間，癢甚難忍）；熱盛則紅（絡脈郁阻、氣血瘀滯，瞼內紅赤、顆粒叢生）；濕盛則腫（濕熱壅遏,眵淚膠粘、白睛黃濁、膠狀隆起）；舌紅，苔黃膩，脈數皆為濕熱夾風之癥顯。本病脾肺濕熱內滯為本，風邪外襲為標，治以清熱除濕、祛風止癢。葉天士[11]認為：“辛則運脾化濕，苦則清熱化郁”，方中荊芥、防風辛溫輕散、溫而不燥、血中風藥為君，祛風止癢、理血散瘀；改良后加入苦參、地膚子為臣，苦寒降泄、清熱利濕；蟬蛻疏風散熱、祛風止癢、明目退翳；川芎活血行氣祛風、血行風自滅，氣中血藥；白術益氣固本、健脾除濕。全方辛開苦降，互制互濟，瀉實補虛，陰陽并調，故熱清濕除則赤腫自消，血行風祛則目癢自除，氣充本固則不易復發。現代藥理研究[12]表明荊芥、地膚子、蟬蛻能抑制速發型超敏反應；荊芥、苦參能降低體內IgE 水平；川芎有抗組胺作用；防風、白術能促進細胞免疫功能，提高免疫力。

本研究采用噴射霧化器，常規超聲霧化器利用高頻超聲破壞液體表面張力而產生霧化，釋霧量較大。但超聲振動藥液產熱，影響肽類化合物的結構穩定性。且對于懸濁液，藥物不能完全分布于能夠霧化成氣溶膠的藥液上層，形成粒徑偏大，大小、濃度不均。噴射霧化器以壓縮泵驅動，形成的氣溶膠粒徑偏小，大小均勻，濃度較高[13]。中藥霧化是現代霧化與中藥熏蒸的結合，其優勢在于：（1）改傳統熏蒸為霧化,把中藥藥液轉換成霧狀氣溶膠微粒，藥霧溫度、濃度穩定，直接滲透至角結膜。引藥入絡、直達病所，藥物利用率高、起效迅速且藥效較久，避免了滴眼液在結膜囊留存時間短易被淚液稀釋的缺點[14]。無明顯刺激、不含防腐劑，減少眼表毒性反應，柔和舒適、經濟方便。（2）藥霧涼散，涼霧降低局部溫度，組織氧耗降低，細胞活動減緩，炎性介質釋放減少；感受器的交感反應引起血管收縮，血管通透性改變，淋巴液和組織液分泌變少，充血滲出減輕；神經傳導減慢，敏感性下降，瘙癢不適得緩。這與中醫治則“熱者寒之”不謀而合。（3）中和AC 發病時偏堿的淚液pH值[15]。

結果表明聯合組與霧化組對濕熱夾風證AC 患者的癥狀、體征、淚液IgE 抗體改善效果和長期療效均優于對照組；且聯合組在短期臨床療效方面也優于作用相當的霧化組和對照組；聯合組在改善淚液IgE 抗體和長期療效方面較霧化組更具優勢。止敏方口服聯合霧化，整體和局部治療相結合、內外同治、標本共治，既減少西藥滴眼液的副作用，又迅速改善眼部癥狀體征，更是審因論治，降低機體對過敏原的敏感性。使未過敏者不易過敏、已過敏者不易加重、病愈者不易復發，較單一療法優勢顯著。中藥霧化改變了哪些成分（如黏蛋白等）而改善眼表pH 值，中藥治療AC 的具體機制等問題尚待進一步研究。