加減益腎蠲痹湯治療早期活動性強直性脊柱炎腎虛督寒證的臨床療效觀察

張利鵬，楊薇，張玉濤，王起云，孫曉偉，2，李洪濤，2?

（1. 黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040； 2. 黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040）

強直性脊柱炎（AS）是脊柱關節炎（SpA）中的一種，骶髂關節炎是AS 的早期特征性癥狀之一，附著點炎為其特征性病理改變，在AS 的病理、生理學中起著核心作用［1-2］。我國AS患病率為0.3%左右，男女比例為2 ～ 4∶1，女性發病較緩慢且病情較輕［3］。AS 的主要臨床表現為炎癥性下腰痛、脊柱功能受限甚至畸形等，導致患者生活質量下降，增加患者和社會的負擔［4］。本病尚無根治辦法，以對癥治療為主，目前治療AS 的藥物主要包括非甾體抗炎藥、傳統抗風濕藥、糖皮質激素及生物制劑等，但這些藥物存在消化道反應、肝腎毒性、心血管反應及感染等諸多風險［5］。中醫藥療法相對于西藥治療具有副作用小、經濟便捷、針對性強、標本并重的優勢。益腎蠲痹湯是國醫大師朱良春治療AS 的常用方，諸多研究證實了益腎蠲痹湯治療AS 的有效性［6-7］。超聲在AS 的早期診斷、評估及臨床療效監測方面，效能與核磁共振成像相當，在觀測早期AS相關附著點病變時更具優勢［8-10］。因此，本研究針對于研究地區人群的體質及氣候等條件將原方進行加減化裁擬為加減益腎蠲痹湯，觀測其在超聲學角度對于早期活動性AS腎虛督寒證的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2022 年1 月—2023 年1 月就診于黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院門診的52 例符合腎虛督寒證AS 診斷標準的患者，遵循隨機、雙盲、陽性治療的平行對照原則，根據性別使用區組隨機分組法將患者隨機分為對照組及觀察組，每組各26 例。患者自身及評估醫師對分組均不知情。兩組患者年齡、體質量指數（BMI）、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。見表1。本研究所有流程嚴格按照更新后的《赫爾辛基宣言》相關規定進行。本研究已通過黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院倫理委員會審核。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

組別對照組觀察組例數26 26性別（男/女）20/6 20/6年齡/歲27.88 ± 4.03 28.35 ± 3.88 BMI/（kg/m2）23.20 ± 0.99 23.24 ± 1.03病程/月8.15 ± 4.24 7.58 ± 3.96

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

符合《強直性脊柱炎診療規范》［3］中的AS 診斷標準。①下腰背痛持續至少3 個月，疼痛隨活動改善，但休息不減輕；②腰椎在前后和側屈方向活動受限；③胸廓擴展范圍小于同年齡和性別的正常參考值；④雙側骶髂關節炎Ⅱ～Ⅳ級，或單側骶髂關節炎Ⅲ～Ⅳ級。患者符合第④條，并符合第① ～ ③條中的任意1 條可診斷AS。

1.2.2 中醫辨證標準

符合《強直性脊柱炎長期管理專家共識（2021年）》［11］中強直性脊柱炎腎虛督寒證的診斷標準。腰骶、脊背、臀疼痛，僵硬不舒，牽及膝腿痛或酸軟無力，畏寒喜暖，得熱則舒，俯仰受限，活動不利，甚則腰脊僵直或后凸變形，行走坐臥不能，或見男子陰囊寒冷，女子白帶寒滑，舌暗紅，苔薄白或白厚，脈多沉弦或沉弦細。

1.3 納入標準

①符合中、西醫診斷標準；②年齡15～40 歲；③經超聲微血流成像檢查證實骶髂關節存在炎性血流信號者；④1 個月內未曾接受治療者；⑤意識清晰，語言流暢，能積極配合治療并簽署患者知情同意書。

1.4 排除標準

①其他因素所致的骶髂關節炎患者；②孕期及哺乳期婦女；③有嚴重的心腦血管等急性疾病、肝腎功能異常者；④BMI ＞ 25 kg/m2；⑤強直性脊柱炎已經出現脊柱完全僵直、屈曲變形者及骶髂關節已融合者；⑥對研究用藥不耐受者。

1.5 脫落及剔除標準

①納入后中斷治療或記錄不全者；②受試者自行退出或途中失訪者；③未按照規定方法進行治療者；④出現嚴重中藥過敏產生不良反應者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組

口服雙氯芬酸鈉緩釋片（中美史克制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10980297）75 mg/次，1次/d，晚餐同餐服。柳氮磺吡啶腸溶片（上海信誼天平藥業有限公司，批準文號：國藥準字H31020557）75 mg/次，3 次/d，餐后1 h 口服。在口服西藥的基礎上配合口服安慰劑湯藥治療。安慰劑組成如下：5%試驗藥及淀粉、苦味劑、食用色素等。制備方法：取加減益腎蠲痹湯15 mL，再加入適量淀粉、苦味劑、食用色素、焦糖，充分混合后加入清水使用自動煎藥機煎制成300 mL藥液并裝包成袋，每日1 劑，300 mL，早晚分服，4 周為1個療程。

1.6.2 觀察組

在對照組治療方案基礎上配合口服加減益腎蠲痹湯治療。組方：狗脊20 g，熟地黃15 g，淫羊藿15 g，防風10 g，羌活10 g，獨活10 g，炙全蝎10 g，炙蜈蚣10 g，蜂房15 g，炙土鱉蟲20 g，炙僵蠶15 g，甘草10 g。中藥飲片均由黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院中藥飲片藥房提供，使用自動煎藥機煎制成300 mL 藥液并裝包成袋，每日1劑，300 mL，早晚分服，4周為1個療程。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫證候積分

參照2002 年《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［12］中的評價標準。主癥積分：腰脊背疼痛、脊背疼痛、腰脊活動受限、關節腫脹及晨僵按照輕、中、重度分別計5、10、15 分；次癥積分：關節作冷、乏力、腰膝酸軟及畏寒喜暖按照輕、中、重度分別計3、6、9分；中醫證候積分為主癥積分和次癥積分之和。

1.7.2 MASEI評分

使用SIEMENS S2000 型超聲診斷儀，線陣探頭9L4型，超聲頻率采用4～13 MHz。檢查部位包括雙側三頭肌、股四頭肌、近端髕腱、遠端髕腱、跟腱以及足底腱膜近端的附著處，具體評分標準參考2009 年DE MIGUEL［13］提出的評分標準。

1.7.3 骶髂關節血流分級及RI指數

采用Aplio400 彩色多普勒超聲診斷儀（日本東芝公司），配備有SMI 模式，探頭頻率5～14 MHz。采用肌肉骨骼條件常規掃查，確定骶髂關節位置，定位完成后調整至SMI 模式，調節彩色增益至小血管剛好被檢出，評估血流情況。血流信號分級，0級：無信號；1級：單支血管信號；2 級：點狀血管信號；3 級：匯合血管信號。出現動脈血流信號時測量其RI 指數，重復3 次取平均值。

1.7.4 BASDAI評分

調查表共包括6個問題，要求患者根據過去1周的狀態回答，主要包括疲勞的總體程度、頸背及髖部痛的程度、其他關節腫脹或疼痛的程度、壓痛或觸痛、晨僵程度及晨僵時間。前5題共10分，第6題4分。

1.7.5 監測不良反應

包括主要生命體征、肝腎功能、消化系統及其他不良反應，發生不良反應后及時進行干預，必要時終止治療并記錄在案。

1.8 臨床療效判定標準

參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［12］中的判定標準。臨床痊愈：中醫證候積分降低 ≥ 95%；顯效：95% ＞ 中醫證候積分降低 ≥ 70%；有效：70% ＞ 中醫證候積分降低 ≥ 30%；無效：中醫證候積分降低 ＜ 30%。

1.9 統計學方法

采用SPSS 26.0 統計軟件進行數據分析。其中符合定量數據且為正態分布者采用±s表示。符合正態分布的定量數據組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗。不符合正態分布的定量數據組內及組間比較均采用秩和檢驗，等級資料組間比較采用χ2檢驗，組內采用秩和檢驗。P＜ 0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率為96.2%，對照組總有效率為73.1%，兩組比較差異具有統計學意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

2.2 兩組患者治療前后MASEI評分比較

治療前，兩組MASEI 評分比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；治療后，兩組患者MASEI評分較治療前明顯降低（P＜ 0.05），且觀察組的MASEI 評分較對照組明顯改善（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后MASEI評分比較（±s，分）

表3 兩組患者治療前后MASEI評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，aP ＜ 0.05；與對照組治療后比較，bP ＜ 0.05。

治療后26.50 ± 2.57a 23.96 ± 2.20ab組別對照組觀察組例數26 26治療前31.58 ± 2.98 31.42 ± 2.42

2.3 兩組患者治療前后骶髂關節血流分級及RI指數比較

治療前，兩組骶髂關節血流分級及RI 指數比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；治療后，兩組患者骶髂關節血流分級及RI 指數均明顯改善（P＜ 0.05），且觀察組較對照組改善更明顯（P＜ 0.05）。見表4和表5。

表5 兩組患者治療前后RI指數比較（±s）

表5 兩組患者治療前后RI指數比較（±s）

注：與治療前比較，aP ＜ 0.05；與對照組治療后比較，bP ＜ 0.05。

治療后0.63 ± 0.09a 0.69 ± 0.06ab組別對照組觀察組例數26 26治療前0.53 ± 0.09 0.53 ± 0.08

2.4 兩組患者治療前后BASDAI評分比較

治療前，兩組患者BASDAI 評分比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；治療后，兩組患者BASDAI 均較治療前改善（P＜ 0.05），且觀察組較對照組改善更明顯（P＜ 0.05）。見表6。

表6 兩組患者治療前后BASDAI評分比較（±s，分）

表6 兩組患者治療前后BASDAI評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，aP ＜ 0.05；與對照組治療后比較，bP ＜ 0.05。

治療后4.72 ± 0.73a 4.27 ± 0.61ab組別對照組觀察組例數26 26治療前5.75 ± 0.95 5.78 ± 0.88

2.5 兩組患者治療前后中醫證候積分比較

治療前，兩組患者主癥、次癥及中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；治療后，兩組患者主癥、次癥及中醫證候積分均降低，差異具有統計學意義（P＜ 0.05），且觀察組改善程度優于對照組（P＜0.05）。見表7。

表7 兩組患者治療前后中醫證候積分比較（±s，分）

表7 兩組患者治療前后中醫證候積分比較（±s，分）

注：與治療前比較，aP ＜ 0.05；與對照組治療后比較，bP ＜ 0.05。

組別對照組例數26觀察組中醫證候積分23.77 ± 2.78 15.50 ± 3.10a 24.08 ± 3.21 10.38 ± 3.19ab 26時間治療前治療后治療前治療后主癥積分16.85 ± 2.41 11.15 ± 2.28a 17.54 ± 2.67 7.92 ± 2.30ab次癥積分6.92 ± 1.26 4.35 ± 1.60a 6.54 ± 1.17 2.46 ± 1.56ab

2.6 兩組患者不良反應發生情況比較

52 例患者均完成治療，觀察組中惡心嘔吐3 例、轉氨酶升高1 例、消化不良1 例、皮疹1 例；對照組中發生惡心嘔吐3 例、消化不良1 例，予對癥治療后癥狀均好轉。兩組不良反應發生率比較，無統計學意義（P＞ 0.05）。見表8。

表8 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%）］

3 討論

研究發現，附著點炎是造成AS患者疾病負擔的重要因素，同時附著點炎可能預示著結構性損傷［14］。骶髂關節炎作為AS的首發癥狀，是早期引起炎性下腰痛的主要原因，其主要病理改變為骨髓水腫、關節囊炎、附著點或滑膜炎等［2，15］。因此，早期發現、測量及治療AS 患者的附著點炎及骶髂關節炎對于病情控制有著重要作用。

AS屬于中醫學“骨痹”“大僂”等范疇［6］。國醫大師朱良春［16］認為，本病先有陽氣虧虛的因素，病邪遂乘虛襲踞經隧，氣血為邪所阻，雍滯經脈，留滯于內，深入骨，膠著不去，痰瘀交阻，凝澀不通，邪正混淆，久則深入骨骱脊髓，骨髓空虛，最終形成本病。在治療上朱老認為頑痹病變在骨，骨又為腎所主，而督脈能督司一身之脈，故“益腎壯督”是治本之道［17］。本研究結合北方地區多寒、多風的特點，對益腎蠲痹湯進行加減化裁，擬為加減益腎蠲痹湯。方中狗脊補腎填精，堅骨脊，強督脈，壯腰膝為君藥。熟地黃補腎填精，能滋腎水，封填骨髓；淫羊藿補腎壯陽、祛風除濕，主筋骨攣急、腰膝無力、風濕痹痛為臣藥。獨活辛散通達，勝濕活絡，去腎間風邪，搜肝風，瀉肝氣，治項強腰脊痛；防風入膀胱經，祛風勝濕、脊強而厥，善治脊背痛，頸項強；炙全蝎、炙蜈蚣、炙地蟲、炙僵蠶、蜂房鉆透剔邪為佐藥。羌活散風除濕為太陽經藥，主治督脈為病為使藥。甘草調和諸藥，共奏益腎壯督、蠲痹通絡之效。

AS是一種慢性炎癥性風濕性疾病，由先天性免疫系統和獲得性免疫系統對環境因素的反應失衡引起，目前認為固有淋巴樣細胞在AS 的發病機制中起重要作用。AS 主要相關炎性因子包括腫瘤壞死因子 -α（TNF - α）、白細胞介素 - 17（IL - 17）、白細胞介素 -23（IL - 23）、白細胞介素 - 6（IL - 6）等。TNF - α被認為是AS早期病變的主要細胞因子，在疾病初期TNF - α大量存在于AS患者的骶髂關節，在疾病過程中參與炎癥反應、免疫調節、骨細胞破骨及成纖維細胞增生等過程［18］。IL - 17 在AS 病程中對骨代謝有復雜的影響且可以誘導M1 型巨噬細胞分泌TNF - α、IL - 6 等炎癥因子［19］。STAVRE 等［1］研究發現，IL - 23 可能在AS 炎癥初期附著點組織修復過程失調時促進炎癥的傳播，其還可通過IL - 23/IL - 17 軸進而對IL - 17 產生影響。研究表明，炎癥和機械性的反復刺激使附著點釋放炎性因子和神經肽等物質，此類物質將刺激和敏化末端結構中的初級傳入神經元，還會導致神經血管向附著點部位生長，傷害性假單極神經元通過從外周末梢釋放神經遞質，從而誘導新生血管和外周疼痛敏化［20］。

加減益腎蠲痹湯中的狗脊、熟地黃、淫羊藿、防風及獨活等均對炎癥因子TNF - α 有一定抑制作用。許多學者研究發現，狗脊可降低血液中的炎癥因子TNF - α、IL - 6 以及炎癥介質一氧化氮等［21］。張明煥等［22］研究表明，熟地黃多糖可以抑制TNF - α 的表達，其機制可能與調控miR - 140及炎性因子的表達有關。嚴斐霞等［23］研究表明，熟地黃可通過抑制IFN - γ的磷酸化、阻斷ERK1/2 信號通路及抑制NF - κB 通路減少炎癥因子產生。大量研究表明，淫羊藿骨髓間充質干細胞共育液能降低關節炎中TNF - α的表達，還可降低橋本甲狀腺炎模型小鼠血清中的IL - 17、IL - 23 的表達水平［24-25］。劉淇等［26］研究表明，防風中的原酮及色原苷和揮發油等脂溶性成分可通過抑制NF - κB 信號通路減少TNF - α 的表達。羅淑芳等［27］對深靜脈血栓模型大鼠給予土鱉蟲后，血清IL - 1β 和TNF - α 水平均顯著降低。方中全蝎、蜈蚣及羌活均有良好的鎮痛作用。蝎毒的鎮痛效果強于嗎啡，對于各種疼痛都能夠減輕，且全蝎中的蝎毒鎮痛活性肽可減輕中樞性疼痛［28］；蜈蚣水提物在熱板、醋酸導致的疼痛實驗中表現出最強的鎮痛作用［29］。馬麗梅等［30］研究表明，羌活的提取物紫花前胡苷具有一定的鎮痛作用。綜上，加減益腎蠲痹湯治療AS 的機理可能是通過降低患者炎性因子水平、抑制疼痛產生，從而緩解骶髂關節及附著點炎癥，減輕患者疼痛從而治療早期活動性AS。

本研究結果顯示，觀察組治療后MASEI 評分、骶髂關節血流分級、骶髂關節血流RI指數、BASDAI評分較對照組均有明顯改善，且中醫證候積分改善情況及總體有效率明顯優于對照組，兩組不良反應發生率無明顯差別。可見，加減益腎蠲痹湯可改善AS患者的附著點炎，可有效減少患者早期骶髂關節新生血流，改善骶髂關節血流動力學，緩解骶髂關節炎癥，提高患者脊柱活動度，降低疾病活動度。加減益腎蠲痹湯對于早期活動性AS 有良好的治療效果，且具有一定的安全性，值得臨床進一步研究推廣。