早產兒先天性結核1例

權 泉，馮淑文，汪 霞，何秉燕，趙東赤

武漢大學中南醫院兒科（武漢 430071）

先天性結核病是指母親妊娠期結核分枝桿菌感染胎盤，或經臍帶血行性播散，或感染灶破入羊水由胎兒吸入或吞入，少部分伴有生殖器結核的孕母在分娩過程中胎兒可在通過產道時吸入或吞入結核桿菌，從而引起的新生兒疾病[1]。經血行性感染的新生兒結核分枝桿菌經臍靜脈到達肝臟，引起肝原發綜合征。部分在宮內或分娩時經產道吸入或吞入含有結核分枝桿菌的羊水或分泌物，引起肺原發綜合征或腸原發綜合征，隨之可播散全身。在既往報道的先天性結核病例中，絕大多數新生兒有肺部結核，部分發現肝脾病灶或伴有結核性腦膜炎，少數播散至泌尿生殖系[2]。先天性結核病患兒的臨床癥狀缺乏特異性，本文報道了1例早產兒先天性結核的診斷及治療過程，為早期診斷先天性結核病、及時有效地進行抗結核治療提供參考。本病例報告已獲得患兒家屬知情同意。

1 臨床資料

患兒，男，第1 胎雙胎第2 產，胎齡29+1周順產娩出，系試管雙胎之小。出生體重1.1 kg，出生時無臍帶繞頸、羊水清亮、胎盤不完整并發黃。新生兒Apgar 評分1 分鐘評5 分，予以清理呼吸道、復蘇囊加壓給氧后，5 分鐘評7 分，10 分鐘評8 分，復蘇10 分鐘后于2019 年11 月19 日收治于武漢大學中南醫院新生兒科，未予接種卡介苗。

患兒母親自孕15～16 周出現發熱、咳嗽、頭痛等癥狀，未予診治。孕23～24 周發熱、盜汗、咳嗽明顯加重，于傳染病醫院住院，診斷為“妊娠（雙胎）合并結核病：亞急性血行播散型肺結核、結核性腦膜炎”。行抗結核（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）、激素抗炎（地塞米松）等治療27 天，期間仍有間斷咳嗽，無發熱。因反復陰道出血，于11 月15 日轉入我院產科行保胎治療。11 月19 日經陰道分娩大子為一死胎男嬰、無羊水，小子系本例患兒。母親產后因結核病轉回傳染病醫院繼續治療。

患兒入院體格檢查：體溫35 ℃，心率150 次 / 分，呼吸60 次/分，出生體重1.1 kg，鼻導管給氧（1～2 L/min）下血氧飽和度（SpO2）90%。早產兒外貌、精神反應欠佳，全身皮膚欠紅潤，四肢末梢青紫，足跟毛細血管再充盈時間2 s。全身無皮疹、出血點及其他皮損，耳、鼻無膿性分泌物，前囟平軟，頸軟、無抵抗。呼吸淺促、不規則，明顯吸氣三凹征，伴吐沫，無明顯呻吟。雙肺呼吸音低，可聞及少許濕性啰音，心律齊，心音有力，未聞及雜音；腹部平軟，肝脾肋下未及，腸鳴音正常。臍殘端無滲血，四肢肌張力低，原始反射減弱。

輔助檢查：血常規顯示白細胞計數10.3×109/L，血紅蛋白157 g·L-1，血小板計數154×109/L，中性粒細胞百分比59.1%，淋巴細胞百分比24.8%。肝功能：丙氨酸氨基轉移酶6 U·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶68 U·L-1，總膽紅素34.8 μmol·L-1，白蛋白25.2 g·L-1，球蛋白12.4 g·L-1。炎癥指標：C- 反應蛋白＜5 mg·L-1,降鈣素原0.67 ng·mL-1。

患兒入院后立即留取痰液及胃液標本，生后第1 天胃液結核及耐藥基因快速診斷檢出結核分枝桿菌，未檢出利福平耐藥基因；痰液結核分枝桿菌DNA 檢出量為1.54×102copies。結核蛋白芯片檢測示結核38 kDa 抗體及結核LAM 抗體陽性。第3 天回報第2 天血液標本結核T-SPOT 試驗陽性（T-N/P-N 0.369，參考范圍0～0.16）。痰液、胃液涂片行抗酸染色均未檢出抗酸桿菌，結核菌素（pure protein derivatives, PPD）試驗陰性，血沉正常。HIV 抗體陰性。

入院床邊胸部X 線檢查（經氣管內注入肺表面活性物質及有創呼吸機呼吸支持10 小時后）示雙肺透亮度減低，可見片狀高密度影，報告肺透明膜病（圖1）。床邊肝膽胰及腎臟超聲掃查未見異常。

圖1 患兒入院10小時后胸部正位片Figure 1. Chest X-radiograph of the infant ten hours after admission

胎盤組織病理檢查：死胎胎盤組織全層見較多中性粒細胞浸潤，符合“重度絨毛膜羊膜炎”診斷標準，本例患兒胎盤組織內可見少量中性粒細胞浸潤，符合“輕度絨毛膜羊膜炎”診斷標準，均未見結節（圖2）。

圖2 胎盤組織病理檢查結果（HE×200）Figure 2. Pathological examination results of placenta tissue (HE×200)

生后第3 天、第20 天胸部X 線檢查均提示雙肺透亮度減低，可見顆粒狀影；報告肺透明膜病（圖3）。

圖3 患兒胸部正位片Figure 3. Chest X-radiograph of the infant

入院后立即將患兒置負壓隔離病房單獨隔離（壓力-5～10 kPa），心電血氧監護，氣管內注入肺表面活性物質（固爾蘇240 mg），后轉置溫箱，接呼吸機A/C 模式進行呼吸支持。入院第1天胃液檢測結核分枝桿菌基因陽性，第2 天痰液中結核分枝桿菌DNA 陽性。即開始予以抗結核治療（方案：異煙肼10 mg·kg-1·d-1，利福平10 mg·kg-1·d-1，吡嗪酰胺15 mg·kg-1·d-1）。病程中（患兒生后1～3 周）患兒出現發紺、氣促、呼吸暫停、腹脹、黃疸、水腫等表現，未觀察到發熱、咳嗽、嘔吐、抽搐等癥狀。無創雙水平氣道正壓通氣（bilevel positive airway pressure ventilater，BiPAP）過渡至鼻導管給氧，奶量逐漸增長，期間予以枸櫞酸咖啡因興奮呼吸、補充維生素AD、輸注紅細胞、補充白蛋白、利尿減輕水腫和光療等治療。入院第7、14、22 天復查痰結核分枝桿菌DNA 均陰性，第25 天復查T-SPOT試驗轉陰（T-N/P-N 0.013，參考范圍0～0.16），解除隔離。第52 天（糾正胎齡36+4周）停氧氣吸入，呼吸平穩，吃奶可，予以出院。院外繼續口服抗結核藥物，吡嗪酰胺共口服2 月后停用，繼續口服異煙肼、利福平10 mg·kg-1·d-1。生后1 年內持續隨訪中，吃奶反應可，體重逐漸增長，無特殊不適。患兒1 歲6 月時于我院兒科門診隨訪，身高82.8 cm，體重9.0 kg，體質量指數（body mass index，BMI） 13.13 kg·m-2，體形消瘦，家長訴患兒食欲較差，囑以注意添加輔食，無特殊不適；患兒3 歲2 月時于我院兒科門診隨訪，身高101.0 cm，體重13.0 kg，BMI 12.74 kg·m-2，家長訴患兒食欲可，無特殊不適。

2 討論

先天性結核盡管少見，但死亡率高，且新生兒臨床表現缺乏特異性，結核特異性檢查大部分敏感性低，容易造成漏診、誤診。文獻報道1976—2018 年我國共確診先天性結核92 例，其中40 例死亡[3]。大多在生后3 周內起病，但起病在1 周內確診的患兒僅占21%。新生兒先天性結核的臨床表現多樣、缺乏特異性，主要有發熱、呼吸窘迫、發紺、咳嗽、黃疸、腹脹、肝脾腫大、肺部濕啰音等，少數可合并神經系統癥狀。上述癥狀往往與細菌性肺炎、新生兒敗血癥、化膿性腦膜炎等難以鑒別，從而造成早期診斷困難、延誤治療[4-5]。

Beitzke 于1935 年最先提出先天性結核病應該具備以下條件：①新生兒母親患有結核病；②從新生兒體內分離出結核分枝桿菌；③肝內有原發綜合征；④缺乏肝原發綜合征表現者，生后數天內有感染結核的證據并排除與結核患者接觸；Cantwell 于1994 年對Beitzke 的診斷標準進行了部分修訂：①出生后第一周內有病變；②肝內有原發綜合征或干酪樣肉芽腫；③胎盤或母性生殖道結核性感染；④排除生后經接觸結核病患者感染的可能性[2,6]。

本例患兒母親自孕15～16 周表現出結核癥狀，存在血行播散型結核，分娩時胎盤不完整，病檢提示中性粒細胞浸潤，患兒生后的痰液、胃液標本中均可檢測出結核桿菌基因/DNA。盡管肝臟超聲檢查未見異常、胸片未提示結核特異性改變，但患兒T-SPOT 試驗檢測和結核抗體陽性，已排除生后結核接觸史，可診斷為先天性結核。盡管產時、產后感染與宮內暴露感染難以鑒別，患兒生后第2 天血標本T-SPOT 試驗陽性，提示患兒體內存在結核相關效應淋巴細胞激活，考慮為宮內暴露所致感染。先天性肺結核大多預后不良，多因其起病慢及表現隱匿等導致診斷及治療延誤，結核分枝桿菌已在體內播散，從而影響預后[4]。本例患兒生后3 天內已有結核感染證據，生后2 天開始抗結核治療，后并未出現結核感染的嚴重癥狀，可能與早發現、早治療、及時控制感染有關。

針對結核分枝桿菌感染的檢測，經胃液、痰液涂片抗酸染色查找病菌是最快速又簡便的方法。PPD 試驗往往在感染3～5 周后才呈陽性，早期診斷意義不大。近年來，結核分枝桿菌及利福平耐藥快速檢測采用全自動化的實時定量聚合酶鏈反應方法檢測結核桿菌DNA，敏感性和特異性均高于傳統檢測手段，可在2 小時內同時檢測結核分枝桿菌和利福平耐藥情況，幫助早期快速診斷。本例患兒生后第1 天痰液標本即檢測出結核DNA，證實患兒生后存在帶菌狀態[7]。T-SPOT 試驗通過酶聯免疫斑點技術檢測患者體內是否存在結核效應T淋巴細胞，雖然既往文獻報道，T-SPOT試驗在小于1 歲的患兒中敏感性僅為3%[8]，但本例患兒生后第2 天標本檢測即為陽性，提示患兒宮內即存在感染且效應淋巴細胞激活。有研究肯定了T-SPOT 試驗在兒童結核診斷中的應用，特異性高達90%以上，可作為早期診斷結核感染的可靠指標[9]。此外，患兒血液標本結核LAM 抗體、38 kDa 抗體檢測陽性，不能排除抗體的母源性來源，具有一定參考意義。

根據2018 年美國推薦的新生兒先天性結核的治療方案[1]：三聯療法2 個月，即異煙肼10～15 mg·kg-1·d-1、利福平10～20 mg·kg-1·d-1、吡嗪酰胺15～30 mg·kg-1·d-1，然后服用異煙肼和利福平4 個月，具體取決于疾病的嚴重程度，若證實存在血行播散性肺結核，可加用氨基糖苷類抗生素。針對本例患兒，首先將其置于負壓病房單獨隔離，做好防護及消毒工作，避免出生后感染[10]。在證實了結核感染狀態后，生后第2 天開始三聯療法。考慮患兒胎齡小、體重低，器官功能發育尚不成熟，抗結核藥物在新生兒尤其是極低出生體重早產兒中的應用經驗極少，且患兒胸片及肝臟超聲均未提示結核病灶，選擇使用最小劑量（方案：異煙肼10 mg·kg-1·d-1，利福平10 mg·kg-1·d-1，吡嗪酰胺15 mg·kg-1·d-1）[11]。值得注意的是，患兒母親在產前曾接受過地塞米松抗炎治療結核性腦膜炎，患兒無創呼吸機輔助通氣的時間及肺部恢復情況相較其他同胎齡、體重患兒的時間短、恢復快。患兒病情逐漸好轉，生后第4 周時復查兩次痰液結核桿菌DNA 檢測、T-SPOT 檢測均為陰性，考慮抗結核治療有效。但本例因患兒胎齡小、體重低，病程早期尚需呼吸支持，未能完善胸腹部CT 檢查，且未行腦脊液檢查查找結核桿菌，未能查找到患兒體內明確的結核病灶，還需加強對患兒的隨訪。

綜上所述，若產婦明確有活動性結核病史，特別為血行播散性肺結核者，新生兒娩出后應盡快行保護性隔離，避免出生后感染，并盡早排查是否有先天性結核。針對臨床中出現發熱、呼吸窘迫、發紺、咳嗽、黃疸、腹脹、肝脾腫大、肺部濕啰音等癥狀和體征的新生兒，先天性結核病也需納入診斷和鑒別診斷的范圍，應詳細追問母親孕期病史，及時留取痰液及胃液標本，早期診斷并進行規范化治療，從而改善預后。