DCAG方案治療難治復發淋系腫瘤6例療效分析

寇丹婷，馮延麗，何雨晨，葛繁梅

延安大學附屬醫院血液科（陜西延安 716000）

淋巴細胞淋系腫瘤包括B、T、自然殺傷急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和淋巴瘤（lymphoblalstic lymphoma，LBL）。地西他濱+阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒細胞集落刺激因子（DCAG）方案在臨床中已廣泛應用于難治復發急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）的治療且療效明顯[1]，但DCAG 方案在難治復發淋系腫瘤中的療效暫不明確。本研究回顧性分析延安大學附屬醫院血液科6 例難治復發淋系腫瘤患者的臨床治療，探討DCAG 方案治療難治復發淋系腫瘤的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取延安大學附屬醫院血液科2020 年1 月至2021 年12 月收治的6 例淋系腫瘤患者為研究對象，全部患者經形態學及組織化學檢查、染色體核型分析、熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）監測、流式細胞術免疫分型、二代基因突變測序分析等檢查確診為淋系腫瘤，其中B-ALL4例、BCR-ABL（+）1例、BCR-ABL（-）3 例、彌漫大B 細胞淋巴瘤1 例、CD20（+）、CD3T 細胞（+）、外周T 細胞淋巴瘤1 例，未見TCR 基因重排克隆性。根據中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療專家共識，復發ALL 的定義為已獲得完全緩解（complete remission，CR）患者外周血或骨髓又出現原始細胞（比例＞5%），或出現髓外疾病[2]。難治性ALL 的定義為誘導治療（一般指4 周方案或Hyper-CVAD 方案A 方案：環磷酰胺、長春新堿、吡柔比星、地塞米松/B 方案：甲氨蝶呤、阿糖胞苷化療）結束未能獲得完全緩解；復發LBL 為初次化療完全緩解之后復發的淋巴瘤；難治LBL 為標準化療4 周期后腫瘤縮小小于50%或病情進展，經標準化療完全緩解后半年內復發，完全緩解后2 次及以上或造血干細胞移植后復發[3]。以上6 例患者均符合難治復發淋系腫瘤診斷標準，納入標準：①根據專家共識確診為難治復發淋系腫瘤； ②年齡大于18 歲、小于60 歲，無嚴重的基礎疾病；③應用ALL 及LBL 常規方案誘導化療未完全緩解或形態學完全緩解而血細胞計數未完全恢復（CRi）。本研究已取得患者及家屬知情同意。

1.2 治療方法

全部患者常規方案誘導化療失敗后采用DCAG 方案再誘導化療，具體方案如下：地西他濱20 mg/m3·d-1，靜滴，d1-4 天；阿柔比星14 mg/m3·d-1，靜滴，d1-4 天；阿糖胞苷10 mg/m3/q12 h，皮下注射，d1-14 天；粒細胞集落刺激因子200 ug/m3·d-1，皮下注射，d1-14 天。外周血白細胞大于20×109/L 停藥。

患者化療期間輔以止嘔、護胃、護心、護肝、水化、碳酸氫鈉堿化等對癥支持治療，注意休息，避免著涼，避免肺部感染，加強漱口，避免口腔真菌感染，同時預防病毒感染導致的帶狀皰疹。血紅蛋白＜70 g/L 時輸注紅細胞，血小板＜20×109/L時輸注血小板，出現發熱或感染癥狀時首先應用廣譜抗生素控制感染，其次根據癥狀及輔助檢查明確感染部位調整抗菌藥物，并送檢血培養或分泌物培養，同時監測半乳甘露聚糖、1-3-β-D-葡萄糖等真菌感染指標以預防真菌感染。根據血象定期復查血常規，決定是否需要輸注紅細胞、血小板及人重組粒細胞集落刺激因子，根據藥物不良反應定期監測肝腎功能及電解質，記錄化療不良反應、合并癥。化療方案結束后復查骨髓象、淋巴結活檢以評價療效。

1.3 觀察指標

淋巴瘤的臨床評估需要結合臨床癥狀、體征及輔助檢查、綜合病史，如年齡、性別，有無發熱超過38.3℃、寒戰、盜汗、6 個月內體重無故減輕超過10%、惡性腫瘤史等，這些因素可能預示著疾病復發，同時還可測量淋巴結大小，但體格檢查的敏感性因人而異，因此CT及PET-CT 已用于評估淋巴瘤的療效[4]。ALL 治療反應的定義：（1）CR：①外周血無原始細胞，無髓外白血病；②骨髓三系造血恢復，原始細胞＜5%；③中性粒細胞絕對計數（absolute neutrophil count，ANC）＞1.0×109/L；④血小板計數（platelet count，PLT）＞100×109/L；⑤4 周內無復發。（2）CRi：PLT ≤100×109/L 和（或）ANC ≤1.0×109/L，其他應滿足CR 的標準。總反應率（overall response rate，ORR）= CR+CRi[3]。

1.4 統計分析

采用SPSS 22.0 軟件進行數據分析，正態分布的計量資料以均數和標準差（±s）描述、采用t檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評估

6 例患者中，男性4 例、女性2 例，平均年齡（46.17±11.74）歲。全部患者中緩解6 例，其中CR4 例、CRi2 例，總反應率為100%。取得緩解的6 例患者中，4 例患者繼續采用DCAG 方案維持化療：2 例2 療程、1 例4 療程、1 例5 療程。取得緩解的6 例患者維持緩解的中位時間為10.5 個月，其中2 例未再復發，繼續維持，鞏固治療；3 例復發后仍誘導化療，其中1 例給予氟達拉濱+環磷酰胺方案后行CAR-T 細胞免疫治療后骨髓緩解，1 例給予苯達莫司汀+替雷利珠單抗+西達苯胺+吉西他濱方案免疫治療，并發顱內出血，1 例繼續給予DCAG 方案誘導化療，并發肺部感染、菌血癥；1 例復發后未化療，給予對癥支持治療，發生肺部感染死亡，見表1。

表1 DCAG方案治療難治復發淋系腫瘤的療效Table 1. The efficacy of DCAG in the treatment of refractory recurrent lymphoid neoplasm

2.2 非血液學不良反應

所有患者均完成1 療程化療，未因嚴重不良反應而終止化療方案，均出現消化道不良反應，給予甲氧氯普胺等對癥治療后緩解。2 例患者出現急性心力衰竭、1 例出現肝損害、1 例出現帶狀皰疹，通過強心、利尿、保肝、抗病毒等對癥治療后均得到糾正，未出現嚴重的急、慢性胰腺、肝、腎功能衰竭。

2.3 血液學不良反應

所有病例均出現不同程度的三系細胞減少，減少程度、臨床表現、對應時間及輸注血小板、紅細胞等情況見表2。其中白細胞在化療后平均11 天時可達到的中位最低值為0.30×109/L，中性粒細胞缺乏持續的中位時間為6 天，在此期間，臨床癥狀及胸部CT 等影像學顯示，4 例患者出現肺部感染，其中2例合并真菌感染，經過拉氧頭孢、比阿培南、卡泊芬凈等藥物抗感染治療后好轉；6例患者均需輸注血小板，其中1例出現皮膚瘀點、瘀斑，1 例出現糞便隱血試驗陽性、血尿及球結膜出血，輔以補充冷沉淀、纖維蛋白原等糾正凝血后好轉；所有患者在化療前后均感乏力及不同程度的頭暈，其中5 例需要輸注懸浮紅細胞給予支持。患者出現的三系細胞減少通過支持、對癥治療得以糾正，未出現頭顱出血及膿毒血癥等嚴重不良反應。6 例患者化療后紅細胞、白細胞、血紅蛋白、血小板計數均較化療前下降，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表2 各項血細胞值、出現或持續時間及需要輸注的血小板及紅細胞數目Table 2. The values of each blood cell, the time of occurrence or duration, and the amount of platelets and red blood cells to be transfused

表3 化療前后紅細胞、白細胞、血紅蛋白、血小板計數變化（±s）Table 3. Changes of red blood cell, white blood cell, hemoglobin and platelet count before and after chemotherapy (±s)

表3 化療前后紅細胞、白細胞、血紅蛋白、血小板計數變化（±s）Table 3. Changes of red blood cell, white blood cell, hemoglobin and platelet count before and after chemotherapy (±s)

時間紅細胞計數（×1012/L）白細胞計數（×109/L）血紅蛋白計數（g/L） 血小板計數（×109/L）化療前3.04±1.132.24±0.9497.67±36.3572.67±63.84化療后2.62±0.671.63±1.7783.17±19.1128.00±13.27 t值1.7130.8211.7382.077 P值0.1470.4490.1430.092

3 討論

淋系腫瘤包括ALL 及LBL。ALL 是成人最常見的白血病之一，其復發率高，臨床死亡率高，且易中樞浸潤；LBL 是一種常見的惡性造血腫瘤，由于其異質性，具有不同的臨床和病理特征，雖然目前的免疫化療方案改善了臨床療效，但仍有不少患者預后較差，復發頻繁，因此難治復發淋系腫瘤急需尋找新的靶點及化療藥物[5]。DCAG方案已廣泛應用于AML 的化療，地西他濱具有抑制DNA 甲基化酶的作用，目前低甲基化藥物已被批準用于AML 和骨髓增生異常綜合征的治療[6]。有研究表明，白血病及LBL 也存在甲基化過程，CpG 島的DNA 超甲基化通常導致腫瘤抑制基因轉錄沉默，DNA 的甲基化存在于正常造血和細胞發育的過程中，但DNA 甲基化也會導致白血病及LBL 的表觀遺傳學畸變，調節發病機制中涉及的基因表達，從而導致腫瘤的發生[7-8]。阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒細胞集落刺激因子（CAG）預激方案在難治復發ALL 的化療中已取得療效，且有研究證明急性淋巴細胞表面有G-CSF 受體，G-CSF 與阿糖胞苷具有協同作用，使細胞毒作用充分發揮，因此淋系腫瘤的甲基化過程為DCAG 方案治療淋系腫瘤提供了分子依據及理論基礎[9-11]。DCAG 方案應用于難治復發淋系腫瘤，為患者提供了新的治療思路，為造血干細胞移植及CAR-T 細胞免疫療法爭取了時間，延長了患者的生存期，可用于一線化療方案無效的淋系腫瘤患者的試驗性治療。

本研究對DCAG 方案應用于6 例難治復發淋系腫瘤進行了分析，結果顯示療效尚可，且不良反應均可控制，但由于臨床中個體差異較大，化療方案的安全性和有效性尚不明確，未來應擴大病例數進一步探索。