微RNA在乳腺癌糖酵解代謝中的研究進展

朱曉丹 徐曉慶 耿雨晴 金春暉

[摘要]?目的?乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其嚴重損害女性身心健康。乳腺癌細胞依賴糖酵解途徑產生三磷酸腺苷供能，是乳腺癌進展的重要特征。微RNA（microRNA，miRNA）是由若干核苷酸組成的內源性單鏈非編碼RNA，在乳腺癌細胞中異常表達，可通過調控細胞代謝途徑影響乳腺癌的病理生理過程。研究表明，miRNA參與乳腺癌糖代謝過程，是乳腺癌能量代謝研究的熱點之一。本文概述miRNA在乳腺癌糖酵解代謝中的研究進展，旨在深入了解乳腺癌的發病特征和糖酵解的作用機制，尋找新的治療靶點，從而為乳腺癌治療策略的制訂提供理論依據。

[關鍵詞]?微RNA；乳腺癌；糖酵解；代謝

[中圖分類號]?R737.9????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.028

能量代謝異常是惡性腫瘤的重要特征之一。乳腺癌也存在能量代謝異常現象，瓦爾堡效應是其能量代謝異常的主要特征。糖代謝異常在乳腺癌的發生、發展、侵襲和轉移過程中起重要作用，是乳腺癌治療的研究方向之一。微RNA（microRNA，miRNA）是一類基因表達轉錄后調節家族，參與調控一系列重要的生物學過程，對細胞的生長、增殖、分化、凋亡、信號傳導及代謝等都有一定的調節作用。miRNA與多種惡性腫瘤有關，通過調節腫瘤細胞的增殖、侵襲等相關基因的表達，影響細胞的生長、轉移和血管生成等。miRNA在乳腺癌中表達異常，參與調控乳腺癌的增殖、侵襲和轉移等過程，在乳腺癌的診治中發揮重要作用。miRNA參與調控乳腺癌的有氧糖酵解代謝途徑，是促進乳腺癌細胞快速增殖和轉移的原因之一。本文概述miRNA在乳腺癌糖酵解代謝中的研究進展，旨在深入了解乳腺癌的發病特征和糖酵解的作用機制，尋找新的治療靶點，從而為乳腺癌治療策略的制訂提供理論依據。

1??miRNA通過調控糖酵解代謝影響乳腺癌細胞增殖

眾多研究從關鍵酶、代謝通路及上游分子等不同角度探究miRNA對糖酵解代謝的調控作用。

miRNA對糖酵解代謝關鍵酶的調控多為負性調節。miR-143、miR-148a、miR-9均可通過下調己糖激酶2（hexokinase?2，HK2）的表達，減少葡萄糖攝取和乳酸生成，從而抑制乳腺癌細胞的糖酵解[1-3]。miR-30a-5p、miR-34a通過抑制乳酸脫氫酶A（lactate?dehydrogenase?A，LDHA）的表達，減少乳腺癌細胞對葡萄糖的攝取，減少乳酸和三磷酸腺苷（adenosine?triphosphate，ATP）的生成，從而干擾糖酵解代謝[4-5]。miR-145、miR-22、miR-140-5p通過靶向葡萄糖轉運蛋白1，抑制糖酵解代謝，進而影響乳腺癌細胞增殖[6-8]。miR-103a-3p通過抑制丙酮酸脫氫酶激酶4降低糖酵解效應，抑制乳腺癌細胞增殖[9]。miR-338-3p、miR-122則以丙酮酸激酶M2（pyruvate?kinase?M2，PKM2）為靶點，通過抑制糖酵解代謝抑制乳腺癌細胞的生長、轉移和侵襲[10-11]。另有部分miRNA可發揮腫瘤促進因子作用。miR-1224-3p通過靶向葡萄糖磷酸變位酶樣蛋白5促進有氧糖酵解、乳酸和ATP水平升高，促進乳腺癌細胞的增殖和遷移[12]。miR-27b則通過作用于丙酮酸脫氫酶復合物組分X，改變丙酮酸、乳酸和檸檬酸水平，增強糖酵解代謝，從而促進乳腺癌細胞增殖[13]。

在以抑制乳腺癌細胞增殖為主要目的的研究中，學者通過對miRNA與乳腺癌糖酵解的相關性進行深入研究，發現多個miRNA常靶向中間因子或信號通路，間接作用于糖酵解代謝。miR-598通過負性調節成纖維細胞因子受體2影響葡萄糖攝取量和乳酸生產量，實現對乳腺癌細胞增殖、凋亡及糖酵解代謝的調控[14]。miR-200c則靶向色氨酸-2，3-雙加氧酶2促使乳腺癌細胞代謝類型由糖酵解向有氧氧化轉化，信號轉導及轉錄活化因子3和核因子κB信號通路失活，環腺苷酸信號通路被激活，從而影響其惡性生物學行為[15]。miR-21-5p可抑制T淋巴瘤侵襲轉移誘導因子1，降低葡萄糖攝取、乳酸生成及ATP水平，調控乳腺癌進展[16]。miR-548a-3p通過抑制轉錄因子SIX1抑制糖酵解基因PGK1、LDHA的表達，從而抑制糖酵解和腫瘤細胞生長[17]。miR-155可通過兩種方式促進糖酵解：通過靶向信號轉導及轉錄活化因子3直接促進HK2的轉錄；或通過靶向CCAAT增強子結合蛋白β抑制miR-143的表達，促進HK2的轉錄，進而影響乳腺癌細胞的增殖[1]。miR-210-3p通過調節低氧誘導因子-1α和p53的下游基因，促進葡萄糖攝取及乳酸生成，促進三陰性乳腺癌的有氧糖酵解，提高細胞集落形成能力，降低細胞凋亡，其可能成為新的抗腫瘤藥物的作用靶點[18]。miR-378通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助活化因子1β（peroxisome?proliferator-activated?receptor?gamma?oactivator-1β，PGC-1β）/雌激素相關受體（estrogen-related?receptor?γ，ERRγ）途徑引起乳腺癌細胞的代謝重排；抑制miR-378表達可使其由有氧糖酵解轉化為氧化磷酸，起到抗乳腺癌作用[19]。miR-4731-5p通過調節PAICS依賴性黏著斑激酶磷酸化影響乳腺癌細胞的糖酵解，抑制細胞遷移和侵襲[20]。miR-181a-5p通過N-myc下游調節基因2誘導磷酸酶及張力蛋白同源物/蛋白激酶B信號通路的激活，增強糖酵解，促進腫瘤進展，提示miR-181a-5p可能為乳腺癌治療提供新的思路[21]。

2??miRNA通過調控糖酵解代謝逆轉腫瘤耐藥、增加治療敏感性

越來越多的證據表明，miRNA是逆轉腫瘤耐藥、增加治療敏感性的關鍵調節因子。miR-152通過抑制β-連環素和PKM2，影響糖酵解代謝，提高乳腺癌細胞對紫杉醇的治療敏感度，將miR-152與紫杉醇聯用為克服乳腺癌對紫杉醇耐藥提供一種新的治療策略[22]。miR-124通過信號轉導及轉錄活化因子3/低氧誘導因子-1信號通路作用于糖酵解代謝，影響乳腺癌對表柔比星的抗性[23]。miR-186-3p通過靶向表皮調節素調節他莫昔芬耐藥乳腺癌細胞的葡萄糖消耗、乳酸及ATP生成，影響有氧糖酵解逆轉耐藥，有望作為乳腺癌內分泌耐藥治療的一種新干預策略[24]。miR-23b-3p通過靶向BTB結構域蛋白1在他莫昔芬耐藥細胞中調節有氧糖酵解，逆轉他莫昔芬耐藥[25]。miRNA在放療過程中也有一定的作用，干擾或過表達上述miRNA可逆轉腫瘤細胞對放療的耐受性，增加放療敏感度。miR-125b可靶向抑制HK2表達，通過調控糖酵解，改善乳腺癌細胞的放療敏感度，發揮放療增敏作用[26]。

3??miRNA在乳腺癌糖酵解代謝治療中的應用

環狀RNA含有miRNA結合位點，具有miRNA海綿作用，可間接調控miRNA下游靶基因的表達。環狀RNA?circPDCD11通過海綿化miR-432-5p促進LDHA表達，加速三陰性乳腺癌細胞葡萄糖攝取、乳酸和ATP生成，提高細胞外酸化率，沉默circPDCD11可抑制乳腺癌細胞的生長[27]。研究證實，環狀RNA?circRIF20/miR-487a/低氧誘導因子-1α/HK2軸在乳腺癌進展和瓦爾堡效應中起重要作用[28]。此外，腫瘤微環境通過調控miRNA影響乳腺癌糖酵解，對乳腺癌惡性進展亦有重要意義。微環境中的腫瘤相關成纖維細胞可直接釋放帶有長鏈非編碼RNA?SNHG3等因子的外泌體作用于乳腺癌細胞，下調miR-330-5p表達，促使糖酵解關鍵酶丙酮酸激酶增加，導致乳腺癌細胞增殖[29]。而腫瘤相關成纖維細胞的小細胞外囊泡則可通過miR-7641/低氧誘導因子-1α促進乳腺癌糖酵解[30]。在腫瘤微環境中，白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、γ干擾素及腫瘤壞死因子-α等促炎細胞因子通過miR-155翻譯后發揮調控作用，上調乳腺癌細胞糖酵解活性，影響乳腺癌細胞的生長和增殖[23]。改造腫瘤微環境，進一步探索腫瘤微環境與miRNA的相互作用，對乳腺癌糖酵解機制及乳腺癌診療有潛在價值。

miRNA作為糖酵解代謝的關鍵調節因子逐漸被認可，不少研究開始嘗試尋找外源性物質，將miRNA作為研究靶點，干擾乳腺癌糖酵解，從而抑制乳腺癌進展。其中，有不少是從天然植物中提取的有效抗腫瘤藥物。龐文靜等[31]將奇果菌素作為研究對象，發現其可顯著提高乳腺癌細胞中miR-4429的表達水平，降低乳腺癌細胞葡萄糖消耗量與乳酸生成量，降低PKM2、HK2蛋白水平，抑制乳腺癌細胞糖酵解、細胞增殖及克隆形成；反之，抑制miR-4429表達可消除奇果菌素對乳腺癌細胞糖酵解、細胞增殖的影響，提示奇果菌素可通過調控miR-4429表達而發揮抗乳腺癌作用。吳沙沙等[32]則指出，氧化苦參堿可提高乳腺癌細胞中miR-122的表達，顯著提高細胞G0/G1期比例，同時降低細胞活力，顯著抑制其侵襲能力和克隆形成能力，葡萄糖的消耗及乳酸生成減少，PKM等蛋白表達水平顯著降低，提示氧化苦參堿通過提高miRNA-122改善乳腺癌細胞代謝重編程，抑制乳腺癌細胞增殖。在168例Ⅰ～ⅢC期三陰性乳腺癌術后患者中觀察到，中藥復方圣和散通過上調miR-34a表達，抑制LDHA表達和糖酵解，重塑三陰性乳腺癌能量代謝，降低術后復發轉移，提高患者的遠期生存率[33]。黃芪甲苷通過抑制hsa_circ_0001982-miR-206/miR-613軸抑制乳腺癌細胞糖酵解，逆轉乳腺癌細胞多藥耐藥[34]。

4??小結與展望

乳腺癌較高的發病率及病死率嚴重威脅女性健康。盡管治療手段多樣，但抗腫瘤藥物的不良反應和耐藥性等問題嚴重影響治療效果。能量代謝異常作為乳腺癌發生、發展的基礎，受到學者越來越多的關注，有望成為乳腺癌治療的新突破點。然而，代謝的復雜性使得靶向糖酵解途徑的治療策略任重道遠。miRNA在乳腺癌糖酵解代謝過程中發揮重要作用，其調控機制精細高效，圍繞miRNA進行基因層面的研究，并與能量代謝網絡相結合，在抗乳腺癌治療中很有前景，值得進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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